Malé, ale mocné – Exosomy, noví mezibuněční poslové v neurodegeneraci, část 4

Co usnadňuje začlenění -synukleinu do exozomů? Bylo zjištěno, že alfa-synuklein je spojen s lysozomy [210] a endozomy extrahovanými z myších mozků [207], což naznačuje, že -synuklein může být rekrutován do časných nebo pozdních endozomů.

V posledních letech vědci provedli hloubkový výzkum vztahu mezi neuronálním synukleinem v mozku a pamětí. Experimentální výsledky ukazují, že neuronální synuklein hraje velmi důležitou roli v mozku, který přímo ovlivňuje schopnost lidí učit se a pamatovat. Porovnáním mozkových tkání laboratorních myší a normálních myší vědci zjistili, že obsah neuronového synukleinu v mozkových tkáních laboratorních myší je vyšší než u normálních myší. Paměť laboratorních myší je také lepší než u normálních myší. Tento výsledek ukazuje, že neuronální synuklein úzce souvisí se schopností učení a paměti zvířat. S rozvojem vědy a techniky stále více lidí začíná věnovat pozornost zdraví mozku a zkoumat tajemství paměti. Lidé začínají hledat způsoby, jak zlepšit paměť z různých aspektů, jako je strava, spánek, cvičení a kulturní aktivity. Podle odborné analýzy může pouze mírné cvičení, příjem zdravé stravy, přiměřená doba odpočinku a posilování kulturních aktivit hrát pozitivní roli ve zvýšení obsahu neuronálního synukleinu, a tím zlepšit paměť mozku a schopnost učení. Stručně řečeno, vztah mezi neuronálním synukleinem a pamětí je velmi úzký. Pouze tím, že budeme věnovat větší pozornost zdraví mozku a vynaložíme větší úsilí, můžeme zlepšit paměť a lépe se vyrovnat s různými zkouškami v životě a práci. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinek Cistanche pochází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Pozdní endozomy mohou fúzovat s lysozomy za účelem degradace -synukleinu nebo vést k vytvoření multivesikulárních tělísek za uvolnění -synukleinu asociovaného s exozomy.

Důkazy naznačující, že endozomální dráha může podporovat začlenění -synukleinu do exozomů, pocházejí ze studií ubikvitinace. Davies a kolegové zjistili, že -synuklein je ubikvitinován E3 ligázou Nedd4 a ubikvitinovaný -synuklein je zaměřen na endozomy [211]. Tento proces je negativně regulován USP8 [212].

SUMOylace se zdá být dalším mechanismem pro třídění -synukleinu na exosomy. Modifikace proteinu SUMO je mechanismus ESCRT nezávislý na aubikvitinu, který zřejmě reguluje uvolňování synukleinu prostřednictvím exozomů [213].

Neutrální sfingomyelináza-2 hydrolyzuje sfingomyeliny na ceramid a fosfocholin. Inhibice neutrální sfingomyelinázy-2 kanabinolem (DDL-112) po dobu pěti týdnů snížila agregáty -synukleinu a exosomovou biogenezi a zlepšila motorickou funkci v modelu PD myší [214].

Základní otázkou pro pochopení patogeneze Parkinsonovy choroby je, jak exosomy přenášejí toxické účinky -synukleinu. Exosomy mohou napomáhat patogenezi Parkinsonovy choroby tím, že podporují agregaci -synukleinu v důsledku jejich lipidového a/nebo proteinového složení, čímž usnadňují vychytávání -synukleinu buňkami.

Několik studií poukázalo na to, že exosomy obsahují -synuklein jako oligomery. Několik buněčných procesů a obohacení určitých molekul v buňkách způsobuje oligomerizaci synukleinu a často v kombinaci s jinými proteiny. Exosomální gangliosidové lipidy GM1 nebo GM3 urychlují agregaci synuklein [215].

Kombinace ceramidů a proteinů spojených s neurodegenerací včetně -synukleinu a tau v exozomech je schopna vyvolat agregaci -synukleinu divokého typu [216]. Oxidace dvou sousedních aminokyselin, methioninu [Met(38)] a tyrosinu [Tyr(39)], má za následek agregaci -synukleinu a agregaci semen -synukleinu.

Neuronální exozomy obsahující -synuklein po internalizaci mohou způsobit agregaci intracelulárních proteinů v astrocytech, což vede k synukleinopatiím [217]. Hladiny Golgikomplexu lokalizovaného v uchu obsahujícím gama adaptin, ARF-vazebný protein 3 (GGA3) byly downregulovány u postmortem substantia nigra pacientů s PD ve srovnání s kontrolami.

GGA3 indukuje oligomerizaci -synukleinu v endozomech, což vede k sekreci oligomerů -synukleinu [218]. V jiné studii vědci oznámili interakci mezi -synukleinem a autofagickým proteinem LC3B, která vedla k tvorbě oligomerních agregátů nerozpustných v detergentu.

Alfa-synukleinové oligomery jsou uloženy na povrchu pozdních endozomů a jsou nakonec vylučovány z lidských pluripotentních kmenových buněk prostřednictvím exosomů [219]. Další zajímavou otázkou je, jak se toxický synuklein přenáší mezi buňkami. Několik studií se zabývalo přenosem patologického synukleinu z neuron k neuronu a neuron k mikroglii a naopak.

První důkazy o přenosu -synukleininu v patogenezi Parkinsonovy choroby pocházejí od dvou nezávislých výzkumných skupin. V jedné studii byly neurony ze substantia nigra transplantovány do striata jedince s Parkinsonovou chorobou.

Při vyšetření o čtrnáct let později byly transplantované neurony pozitivní na agregáty -synukleinu podobné hostitelským dopaminovým neuronům v substantia nigra subjektu [220]. Li a kolegové současně hlásili podobná zjištění u dvou lidských subjektů s Parkinsonovou nemocí [221]. Tyto výsledky ukazují, že přenos z buňky do buňky je nepřetržitý, zákeřný proces.

Jakmile byly exosomy ustaveny jako důležitá entita v mezibuněčné komunikaci, byly identifikovány exozomy sbalené s -synukleinem. K přenosu neuronu k neuronu dochází v patologii Parkinsonovy choroby internalizací exozomů obsahujících -synuklein [208].

Normální embryonální dopaminergní neurony transplantované do striata mozku krysy nadměrně exprimující lidský -synuklein rychle endocytovaly -synuklein a byly nalezeny v časných endozomech. Výsledky této studie silně podpořily data získaná v roce 2008, která prokázala přenos onemocnění in vivo [220–222]. Peroxidace lipidů je spojena s pozdním nástupem Parkinsonovy choroby.

Peroxidace lipidů má za následek tvorbu 4-hydroxynonenalu. Expozice primárních neuronů tomuto produktu zvyšuje agregaci endogenního -synukleinu. Extracelulární vezikuly uvolněné primárními neurony obsahovaly cytotoxický oligomerní synuklein. Endocytóza těchto extracelulárních vezikul způsobila degeneraci zdravých neuronů in vitro.

Injekce neuronálních extracelulárních váčků obsahujících cytotoxický oligomerní -synuklein do striata normálních zdravých myší vedla k přenosu patologie -synukleinu nejen ve striatu, ale také v okolních oblastech mozku [223].

Implantace exosomů z mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně zachránila patogenní rysy Parkinsonovy choroby změnou zánětlivého mikroprostředí v substantia nigra a opravou poškození dopaminergních neuronových nervů Tyto exozomy byly obohaceny o Wnt5a [224]. Dlouhodobé úsilí o záchranu exosomů není ze studie jasné.

Mikroglie jsou dvousečný meč v CNS, protože mohou být buď neuroprotektivní, nebo neurotoxické. Inkubace mikrogliální buněčné linie BV2 s -synukleinem uvolnila zvýšený počet exozomů obohacených molekulami MHC II. třídy a membránovým TNF. Internalizace těchto exozomů neurony byla neurotoxická, což naznačuje roli mikroglie v neurodegeneraci indukované synukleinem [225].

Otázkou je, jak je -synuklein internalizován mikroglií. Mikrogliální buňky selektivně exprimují Toll-like receptor 2 (TLR2), který působí jako ligand -synukleinu. Vazba -synukleinu na TLR2 aktivuje mikroglie. Protože -synuklein je přítomen na povrchu exozomů, jsou internalizovány mikrogliemi. Nadměrné vychytávání exosomu mikroglií způsobuje zánětlivou odpověď [226], inhibici autofagie a sníženou aktivitu lapače.

Snížená fagocytóza exozomů obsahujících -synuklein byla pozorována v myších mikrogliích a lidských monocytech od dárců věku. Toto pozorování naznačuje na věku závislou predispozici k výskytu chybně složených proteinů u Parkinsonovy nemoci [227], která je v souladu s nástupem Parkinsonovy choroby vyskytující se převážně po 60. roce věku.

Překvapivě pouze omezené studie se zabývaly úlohou astrocytů v patogenezi Parkinsonovy choroby, i když je známo, že tyto buňky hrají důležitou roli v CNS. Jak již bylo zmíněno dříve v této části, astrocyty internalizují neuronální exozomy obsahující -synuklein.

V tomto případě -synuklein indukoval agregaci intracelulárních proteinů astrocytů [217], čímž interferoval s funkcí astrocytů. Podíl astrocytesinu na Parkinsonově nemoci pochází z jiné studie zahrnující mutace v proteinu leucin-richrepeat kinase 2 (LRRK2). Protein LRRK2 hraje roli v transportu vezikul, pravděpodobně prostřednictvím fosforylace substrátů Rab GTPázy [228].

Mutace v genu LRRK2 jsou spojeny s pozdním nástupem Parkinsonovy choroby. Konkrétně mutace G2019S vedla ke zvýšení kinázové aktivity LRRK2 autofosforylací Ser zbytku na 1292 [229]. Ser(P)-1292 LRRK2 protein byl detekován v exozomech z moči pacientů s Parkinsonovou chorobou [229,230].

Astrocyty generované z pluripotentních kmenových buněk (iPSC) odvozených od pacienta LRRK2 G2019S uvolňovaly exozomy. Tyto exozomy měly abnormální tvar a byly obohaceny o LRRK2 a fosfo-S129 -synuklein. Dopaminergní neurony internalizované astrocytární exozomy LRRK2 G2019S. Je zajímavé, že internalizované exozomy se ve větší míře hromadily v neuritech ve srovnání se soma, což naznačuje, že astrocytární exozomy lokalizované v neuritech buď interferovaly s neuronální funkcí, nebo byly zpracovány pro recyklaci prostřednictvím neuritů [231].

Neurotoxické účinky -synukleinu jsou způsobeny zvýšením Ca2+i prostřednictvím aktivace napěťově ovládaných Ca2+ kanálů a významným zvýšením mitochondriální sekvestrace Ca2+ [232]. mikroRNA sbalené v exozomech z mozkomíšního moku a plazmy pacientů s Parkinsonovou chorobou, kultivovaných buněk a potkaních modelů Parkinsonovy choroby [233–236].

Několik mikroRNA bylo odlišně asociováno s exosomy z nemocných vzorků ve srovnání s kontrolami. Dráhové analýzy odlišně přítomných mikroRNA v exozomech naznačily jejich zapojení do následujících drah: ubikvitinem zprostředkovaná proteolýza, dlouhodobá potenciace, vedení axonů, cholinergní synapse, mezerové spojení, dopaminergní synapse a glutamátergní synapse.

Jedna mikroRNA, miR23b-3p, byla výrazně snížena v exozomech Parkinsonovy choroby. MicroRNA-23b-3p se váže na 30-nepřeloženou oblast -synukleinu. Redukce miR-23b-3p v exozomech vede k upregulaci -synukleinové mRNA [235], čímž se zvyšuje exprese -synukleinproteinu u Parkinsonovy choroby.

Základní příčinou Parkinsonovy choroby není pouze zvýšení -synukleinu, ale kombinace několika dysregulovaných drah, které vedou k etiologii onemocnění. Trvalá dysregulace těchto drah je možná důležitá pro progresi onemocnění. Můžeme resetovat dysregulaci postižených drah?

Alespoň jedna studie tuto možnost zkoumala. Exozomy z adipózních kmenových buněk (ADSC) jsou obohaceny miR-188-3p. Tato mikroRNA se zaměřuje na Nacht leucin-bohatý repeat protein 3 (NLRP3) a kinázu buněčného dělení 5 (CDK5) a oba cíle jsou zapojeny do autofagie. Internalizace ADSC exozomů redukovala autofagii v MN9D buňkách [237].

Stručně řečeno, existuje značný zájem o výzkum exosomů v kontextu Parkinsonovy choroby. Z předchozí diskuse je zřejmé, že exozomy jsou důležitými mediátory přenosu -synukleinu mezi mozkovými buňkami. Kromě toho k patogenezi přispívá schopnost exozomů přenášet proteiny a miRNA.

Amyotrofická laterální skleróza: Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je pozdní nástup, fatální neurodegenerativní onemocnění s mediánem přežití pouze 2–5 let – postihuje horní motorické neurony, které vyčnívají z kůry do mozkového kmene a míchy, stejně jako dolní motorické neurony, které vyčnívají z míchy do svalů.

U pacientů se rozvine progresivní svalová paralýza a smrt obvykle nastává v důsledku respiračního selhání. Většina případů je sporadická, ale některé jsou rodinné případy. ALS je charakterizována chybným skládáním Cu/Zn dismutázy (SOD-1) [238] a TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) [239].

SOD 1 je cytosolicmitochondriální enzym podílející se na odstraňování molekul superoxidu, zatímco TDP-43 je vysoce konzervovaný protein vázající jadernou RNA/DNA zapojený do zpracování RNA. Posttranslační modifikace, jako je štěpení, hyperfosforylace a ubikvitinace TDP-43, mohou vést k cytoplazmatické akumulaci a agregaci TDP-43. SOD-1i TDP-43 jsou zabaleny v exosomech [240 241].

Nadměrnou expresí jak divokého typu, tak mutovaného SOD-1 v NSC-34 motorických neuronech podobných buňkách Grad a kolegové pozorovali, že chybně složený protein SOD{4}} byl z buňky do buňky kromě exozomů přenášen přímé vychytávání proteinových agregátů SOD-1 mikropinocytózou [241]. Studie naznačují, že astrocyty mohou hrát roli v patogenezi ALS.

Exosomy uvolněné primárními astrocytárními kulturami exprimujícími mutantní SOD-1 účinně přenesly mutantní SOD-1 protein do míšních neuronů, což způsobilo selektivní smrt motorických neuronů [242].

Studie využívající model transgenní myši SOD{0}} prokázala, že mutantní SOD-1 byl obohacen o exozomy odvozené z neuronů i astrocytů, což naznačuje, že tyto dva typy buněk mohou přispívat k šíření patologie u ALS [153]. TDP-43, další protein zapojený do patogeneze ALS, byl detekován v exozomech purifikovaných z mozkomíšního moku pacientů s ALS [243], což podporuje myšlenku, že exozomy přispívají k šíření onemocnění. Mozkomíšní mok obohacený o exozomy obsahující TDP-43- byl skutečně schopen podporovat akumulaci toxického TDP-43 v buňkách lidského gliomu U251 [244]. Kromě toho byly TDP-43 oligomery přítomné v inexosomech přenášeny intercelulárně [245]. Je zajímavé, že hladiny exosomálního TDP-43 (celý protein a C-terminální fragmenty) jsou v mozcích pacientů s ALS upregulovány.

Když byly buňky Neuro2a vystaveny exozomům z mozků ALS, TDP-43 byl redistribuován v cytoplazmě buněk Neuro2a [246]. Ve srovnání s jinými neurodegenerativními onemocněními je výzkum patogeneze tohoto devastujícího smrtelného onemocnění mnohem omezenější.

Velká část výzkumu byla provedena in vitro. Doufáme, že díky zdokonalení technik izolace exosomů z mozkové tkáně budeme mít jasnější představu o úloze, kterou hrají exozomy při šíření ALS. Z předchozí diskuse o neurodegenerativních onemocněních je jasné, že exosomy poskytují prostředek pro přenos chybně poskládaných proteinů (nebo toxických proteinů), které tak hrají roli v šíření onemocnění.

Přenos toxických proteinů přes exozomy samozřejmě není jediným způsobem přenosu. Nicméně důležitým aspektem, který je třeba vzít v úvahu, je, že exosomy mohou poskytovat vhodné prostředí pro proteiny, aby se shlukovaly a zůstaly v agregované formě.

V současné době nerozumíme tomu, zda exosomy leží v jádru patologie neurodegenerativních onemocnění, nebo zda jsou uvolňovány jako následek chorobného procesu. Lepší pochopení toho, jak jsou toxické proteiny baleny do exozomů a jak jsou přenášeny do naivních buněk, poskytne důležitý pohled na patogenezi devastujících chorob zahrnujících špatně složené proteiny.

Tyto informace poskytnou příležitosti pro vylepšené terapeutické strategie a doufejme, že personalizované léčby. Exozomy a hematoencefalická bariéra: Hematoencefalická bariéra je fyzická bariéra mezi mozkem a periferní cirkulací, která řídí přísný příliv a odtok molekul za účelem udržení homeostázy.

Hromadné důkazy naznačují, že exosomy mají pozoruhodnou schopnost procházet hematoencefalickou bariérou z obou směrů. Exosomy nesou náklad membránových a cytosolických proteinů a genetického materiálu, jako jsou mRNA, nekódující RNA včetně miRNA, které jinak obecně neprocházejí plazmatickou membránou.

Ukázalo se, že exosomy uvolněné z rakovinných buněk ničí hematoencefalickou bariéru působením mikroRNA-181c, což vede k nesprávné lokalizaci aktinu a pravděpodobně vede k narušení integrity hematoencefalické bariéry. Taková netěsnost hematoencefalické bariéry je také pozorována v případech neurodegenerace, často v důsledku neurozánětu.

Kromě toho byly v exozomech v periferní cirkulaci detekovány mRNA specifické pro glioblastom [247]. Experimentální důkazy naznačují, že exosomy mohou procházet hematoencefalickou bariérou z periferie a lokalizovat se v mozku. Analýzy fluorescenčních luciferázou značených exozomů prokázaly, že se mohou akumulovat v mozku z periferie [248,249].

Exozomy naložené siRNA byly schopny dodat svůj náklad do neuronů, mikroglií a oligodendrocytů v mozku, když byly podávány intravenózně [208]. Exosomy odvozené z hematopoetických buněk mohou být přeneseny do Purkyňových buněk v mozku a co je důležité, byly schopny modulovat genovou expresi v těchto buňkách. Toto pozorování naznačuje, že přenos exozomů přes hematoencefalickou bariéru může mít funkční důsledky.

Schopnost exosomů procházet hematoencefalickou bariérou představuje velký potenciál pro exozomy jako systém dodávání léčiv. Stejně důležité je, že příjem exosomálního nákladu buňkami příjemce může mít hluboký funkční dopad na CNS.

Pochopení toho, jak exosomy procházejí hematoencefalickou bariérou obousměrně, tedy může mít velký terapeutický potenciál a diagnostickou užitečnost. Závěrečné poznámky: Protože pole exosomů zažívá exponenciální růst, je možná podceněním říci, že existuje požadavek na větší uniformitu izolace a charakterizace inexosomů. metody. Zpřesnění izolace exosomů v in vivo nastavení umožní objev nových biologických funkcí exozomů.

Bylo provedeno mnoho exosomových studií s použitím buněk kultivovaných in vitro. Budoucí studie zahrnující výzkum na zvířatech a klinický výzkum budou klíčem k odemknutí potenciálu biologie exosomů. Zejména lepší pochopení úlohy, kterou hrají exosomy v patogenezi neurodegenerace, připraví cestu pro nové terapeutické cesty.

To je zvláště významné s tím, jak roste stárnutí populace a s tím i rostoucí výskyt neurodegenerativních onemocnění. Biologický obsah exosomů lze využít k objevu biomarkerů napomáhajících diagnostice a prognostickým následným studiím. To je zvláště důležité, protože exosomy jsou přítomny ve většině biologických tekutin a biologický náklad je stabilní a chráněný uvnitř hranic exosomových membrán.

Budoucí perspektiva exosomů v neurodegeneraci: Pomalé a progresivní zhoršování kvality života pacientů trpících neurodegenerativními onemocněními má devastující dopad nejen na pacienty, ale i na rodinné příslušníky a zdravotnické profesionály. Vědci po celém světě se zabývají snahami o identifikaci biomarkerů, které budou jednoznačně detekovat časné příznaky těchto ochromujících onemocnění. Čichová dysfunkce vedoucí ke ztrátě (anosmie) nebo snížení (hyposmie) čichu je považována za časnou známku neurodegenerativních onemocnění [250–252].

Naneštěstí není poškození čichu unikátní pouze toneurodegenerativní onemocnění, protože expozice návykovým drogám, jako je alkohol, virové infekce, jako je COVID{0}}, trauma nebo jednoduchá sinusitida nebo polyposis nasi, také narušuje čichové schopnosti [253–255].

Identifikace genově specifických mutací; posttranslačně modifikované a/nebo špatně složené hladiny proteinů v CSF; a PET zobrazování významně přispělo k našemu chápání progrese onemocnění. V poslední době se exozomy ukázaly jako velmi slibné v tom, že nám pomáhají porozumět patogenezi šíření onemocnění a při identifikaci jedinečných proteinů spojených s exozomy, nekódující RNA, lipidů nebo metabolitů jako biomarkerů. s) pro konkrétní neurodegenerativní onemocnění.

Objev biomarkerů pro neurodegenerativní onemocnění je obzvláště kritický, protože tato onemocnění progredují tiše někdy po celá desetiletí před zjevnými klinickými projevy. V pozdních stádiích onemocnění již při stanovení diagnózy došlo k podstatnému odumření neuronů. Současná léčba je tedy paliativní pouze tehdy, když je onemocnění diagnostikováno v pozdních stádiích onemocnění.

Identifikace změn, ke kterým dochází před objevením se viditelných známek onemocnění, je proto zásadní pro naši schopnost identifikovat biomarkery onemocnění. Identifikace biomarkerů v oblasti neurodegenerativních onemocnění je v současné době ztížena nedostatkem systematické analýzy exozomů od počátku onemocnění.

Vzhledem k tomu, že biologické tekutiny jsou obohaceny o exozomy, může být jednou z příležitostí k identifikaci biomarkerů analýza exozomů pravidelně od členů rodin se známými mutacemi pro neurodegenerativní onemocnění a modely onemocnění. Takové studie však vyžadují závazek ze strany financujících agentur, rodinných příslušníků a výzkumných pracovníků, protože se jedná o dlouhodobé studie a mají značnou cenu.

Příspěvky autora: Oba autoři se na sepsání tohoto přehledového článku podíleli stejnou měrou. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasili s ní.

Financování: Tento výzkum získal intramurální financování od Ústavu anatomie a fyziologie, College of Veterinary Medicine na Kansas State University.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Poděkování: Omlouváme se našim kolegům, jejichž práci jsme nemohli zahrnout do této recenze z důvodu omezeného prostoru. Autoři děkují Lekchnovovi, Konošenkovi a KrämerAlbersovi za to, že nám umožnili znovu použít figury z jejich příslušných rukopisů a poskytli nám originální obrázky figur ve vysoké kvalitě. Autoři jsou zavázáni John Wiley & Sons, Inc., Hindawi Publishers a Rockefeller University Press za to, že nám umožnili znovu použít obrázky z rukopisů původně publikovaných v jednom z jejich časopisů. Jsme také vděčni RockefellerUniversity Press za zřeknutí se poplatku za opětovné použití tří obrázků z rukopisu.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Kumari, M.; Duraiswami, S. Ultrastrukturální pozorování interakce Sertoliho buňka-zárodečná buňka. Cytologia 1987, 52, 111–116.[CrossRef]

2. Chieregatti, E.; Meldolesi, J. Regulovaná exocytóza: Nové organely pro nesekreční účely. Nat. Mol. Cell Biol. 2005, 6,181-187. [CrossRef] [PubMed]

3. Schmid, SL; Sorkin, A.; Zerial, M. Endocytóza: Minulost, přítomnost a budoucnost. Studený jarní Harb. Perspektiva. Biol. 2014, 6, a022509.[CrossRef] [PubMed]

4. Raposo, G.; Stoorvogel, W. Extracelulární vezikuly: Exosomy, mikrovezikuly a přátelé. J. Cell Biol. 2013, 200, 373–383. [CrossRef][PubMed]

5. Tramvaje, EG; Lauter, CJ; Salem, N., Jr.; Heine, U. Exfoliace membránových ektoenzymů ve formě mikrovezikul. Biochim.Biophys. Acta 1981, 645, 63–70. [CrossRef]

6. Gauč, Y.; Buzàs, EI; Di Vizio, D.; Gho, YS; Harrison, P.; Hill, AF; Lötvall, J.; Raposo, G.; Stahl, PD; Théry, C.; a kol. Stručná historie téměř EV-erythingu - Vzestup a vzestup extracelulárních vezikul. J. Extracell. Vezikuly 2021, 10, e12144. [CrossRef]

7. Harding, C.; Heuser, J.; Stahl, P. Receptorem zprostředkovaná endocytóza transferinu a recyklace transferinového receptoru v ratretikulocytech. J. Cell Biol. 1983, 97, 329-339. [CrossRef]

8. Pánev, BT; Blostein, R.; Johnstone, RM Ztráta transferinového receptoru během zrání ovčích retikulocytů in vitro. Animunologický přístup. Biochem. J. 1983, 210, 37-47. [CrossRef]

9. Pánev, BT; Teng, K.; Wu, C.; Adam, M.; Johnstone, RM Elektronový mikroskopický důkaz externalizace transferinreceptoru ve vezikulární formě v ovčích retikulocytech. J. Cell Biol. 1985, 101, 942–948. [CrossRef]

10. Johnstone, RM; Adam, M.; Hammond, JR; Orr, L.; Turbide, C. Tvorba vezikul během zrání retikulocytů. Asociace aktivit plazmatické membrány s uvolněnými vezikuly (exosomy). J. Biol. Chem. 1987, 262, 9412. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com