Sirtuiny pro zdraví a nemoci ledvinⅤ

Chronické onemocnění ledvin a fibróza

Bez ohledu na počáteční příčinu je výsledkem téměř všech progresivních chronických onemocnění ledvin (CKD) rozšířená fibróza jako primární patologický jev. V modelu CKD potkanů ​​byla biosyntéza NAD+ významně snížena, což naznačuje, že aktivita SIRT je také narušena, včetně těch, které souvisí s jejich antifibrotickými mechanismy.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

Bylo hlášeno, že exprese SIRT1 je snížena ve vzorcích renální biopsie od pacientů s fokální segmentální glomerulosklerózou. Umlčení SIRT1 může zhoršit fibrózu u myší s unilaterální ureterální obstrukcí (UUO), zatímco stimulace SIRT1 pomocí lékové intervence nebo genetické manipulace může vykazovat protizánětlivé účinky a snižovat akumulaci matricového proteinu v experimentálních modelech progresivní fibrotické nefropatie. Antifibrotická aktivita SIRT1 souvisí s jeho schopností inhibovat signální dráhu TGF prostřednictvím regulace proteinů Smad. SIRT1 deacetyluje Smad3 a Smad4, čímž narušuje transkripci profibrotických genů, včetně kolagenu typu IV, fibronektinu a matricové metaloproteinázy 7 (MMP7). Další antifibrotické účinky SIRT1 jsou připisovány jeho schopnosti modulovat funkci endoteliálních buněk. U myší vede cílená delece SIRT1 v endotelu ke zhoršené vazodilataci v důsledku downregulace matrix metaloproteinázy 14 (MMP14), stimulace osy HIF2 –Notch1 a uvolnění proteolytických fragmentů endoteliálního glykokalyxu. a podporovat fibrózu.

Bylo také prokázáno, že SIRT6 má ochranný účinek na renální intersticiální fibrózu. U myší je SIRT6 upregulován po fibrotickém poškození a interaguje s -cateninem. Výsledný komplex se váže na promotor fibrogenního cílového genu -catenin a zabraňuje jeho transkripci prostřednictvím SIRT6-závislé histonové deacetylace. Nadměrná exprese SIRT6 navíc zabraňuje renální intersticiální fibróze u myší krmených dietou s vysokým obsahem adeninu snížením regulace proteinkinázy 2 interagující s homeodoménou (HIPK2), která působí na různé profibrotické dráhy. proti proudu. V renálních tubulárních buňkách glykogensyntáza kináza 3 (GSK3) fosforyluje SIRT6, aby se zabránilo jeho proteasomální degradaci, čímž se vytvoří antifibrotický účinek.

Mitochondrie jsou klíčovými přispěvateli k fibróze v orgánech včetně ledvin. Bylo prokázáno, že SIRT3 má antifibrotické účinky na srdce, ale o jeho úloze při renální fibróze je známo jen málo. U Sirt3-deficientních myší je zvýšená renální fibróza závislá na věku, pravděpodobně v důsledku zvýšené signalizace TGF a hyperacetylace GSK3, což nakonec vede k aktivaci Smad3. Sirt3-deficientní myši mají snížené hladiny Opa1 a Mfn1 a zvýšené hladiny Drp1, což vede k mitochondriálnímu štěpení, které je spojeno s renální dysfunkcí a fibrózou. Další studie zjistila, že snížená exprese SIRT3 byla doprovázena zvýšenou mitochondriální acetylací v renálních tubulárních buňkách během raných stádií renální fibrózy. Acetylomová analýza modelových renálních tubulárních buněk UUO ukazuje, že SIRT3-zprostředkovaná deacetylace pyruvátdehydrogenázy E1 (PDHE1) na lysinu 385 hraje klíčovou roli v metabolickém přeprogramování spojeném s účinkem renální fibrózy. Honokiol aktivuje SIRT3 k prevenci renální fibrózy vyvolané UUO regulací mitochondriální dynamiky a signální dráhy NF-κB–TGF- 1–Smad. Bylo také prokázáno, že SIRT3 deacetyluje KLF15, negativní regulátor syntézy proteinů extracelulární matrix, v podocytech. Nadměrná exprese SIRT3 v endoteliálních buňkách chrání před renální fibrózou spojenou s diabetem u myší s fibrotickým fenotypem. Naopak nedostatek Sirt3 v endoteliálních buňkách indukuje metabolické přeprogramování, které stimuluje mezenchymální přechod závislý na TGF – Smad{24}} v buňkách tubulárního epitelu.

Inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) jsou účinnou léčbou, která snižuje progresi CKD u lidí. Bylo popsáno, že inhibitor SGLT2 kanagliflozin obnovuje expresi SIRT3 a zlepšuje přechod z epitelu na mezenchym u potkanů ​​s hypertenzním poškozením ledvin. Inhibitory SGLT2 vyvolávají charakteristický vzor příznivých účinků, včetně snížení oxidačního stresu, obnovení mitochondriálního zdraví, posílení mitochondriální biogeneze, snížení prozánětlivých a profibrotických drah a udržení buněčné a orgánové integrity a aktivity. Renoprotektivní účinky inhibitorů SGLT2 lze zrušit specifickou inhibicí autofagie a AMPK, což naznačuje, že SIRT3 může hrát roli v těchto ochranných mechanismech.

Cévní kalcifikace

Cévní kalcifikace se vyskytuje v intimě a mediu vaskulatury a je charakterizována ztluštěním a ztrátou elasticity svalových arteriálních stěn. Vysoká prevalence vaskulární kalcifikace přispívá ke kardiovaskulární morbiditě a mortalitě u pacientů s CKD. Mechanismus vaskulární kalcifikace u CKD není plně objasněn a vývoj cílených terapií není uspokojivý. Nové údaje naznačují, že SIRT mohou hrát hlavní roli v patogenezi vaskulární kalcifikace.

Bylo hlášeno, že SIRT1 je downregulován v aortách starých myší, což vede k expresi podskupiny faktorů SASP, včetně molekuly podporující kostní morfogenetický protein 2 (BMP2) a podporující buňky hladkého svalstva cév (VSMC) stárnutí. V modelu CKD potkanů ​​přirozený polyamin spermidin upreguluje SIRT1 a zeslabuje vaskulární kalcifikaci.

SIRT6 je významně downregulován v tkáni radiální tepny u pacientů s CKD a vaskulární kalcifikací. Kromě toho delece SIRT6 ve VSMC zhoršila vaskulární kalcifikaci u CKD myší. SIRT6 se váže a deacetyluje transkripční faktor 2 související s runt (Runx2), který hraje roli v diferenciaci osteoblastů a kostní morfogenezi, urychluje jeho degradaci a omezuje osteogenní transdiferenciaci VSMC.

V modelu CKD potkanů ​​mohou zvýšené hladiny proteinu SIRT3 zlepšit mitochondriální funkci, inhibovat mitochondriální oxidační stres a omezit kalcifikaci VSMC. Tyto ochranné účinky mohou souviset se schopností SIRT3 regulovat AMPK signalizaci 187.

polycystické onemocnění ledvin

Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD) je genetické onemocnění způsobené polycystinem-1 (PKD1) nebo polycystinem-2 (PKD2) způsobené mutací, přibližně 1 ze 400–1,{{8} } postižených lidí. ADPKD je charakterizována mnohočetnými bilaterálními ledvinovými cystami, které nahrazují normální renální tkáň, což vede k selhání ledvin.

Potenciální patogenní role SIRT v ADPKD je v rané fázi. Ukázalo se však, že umlčení nebo farmakologická inhibice SIRT1 snižuje tvorbu cyst u myší. Škodlivé účinky SIRT1 v ADPKD jsou připisovány jeho funkci při inhibici retinoblastomového tumor supresorového proteinu (Rb) a p53, čímž se podporuje pokračující růst epiteliálních buněk a tvorba cyst. Na základě těchto zjištění byla u pacientů s ADPKD testována účinnost perorálního nikotinamidu, vysokodávkovaného inhibitoru SIRT. Studie ukázala, že nikotinamidové doplňky stravy byly bezpečné a snesitelné, ale neměly žádné příznivé účinky; po 12 měsících léčby nebyl žádný rozdíl ve změně celkového objemu ledvin korigované na výšku mezi skupinami s nikotinamidem a placebem.

autoimunitní onemocnění

Potenciální role SIRT u autoimunitních onemocnění je nově vznikající oblastí, v současné době je k dispozici jen málo údajů. Předklinické a klinické studie však naznačují, že SIRT1 hraje roli v patogenezi různých autoimunitních onemocnění. Hladiny SIRT1 mRNA a proteinu v moči pacientů s aktivní lupusovou nefritidou byly významně vyšší než u pacientů v remisi a zdravých lidí. Kromě toho exprese SIRT1 úzce souvisí s protilátkami proti dvouvláknové DNA (dsDNA) u pacientů se systémovým lupus erythematodes s nefritidou a bez ní. Jedna studie analyzovala vzorky periferní krve od 367 pacientů se SLE a 290 zdravých jedinců a zjistila, že varianta promotoru SIRT1 rs3758391 změnila výskyt onemocnění a že alela rs3758391 T byla rizikovým faktorem lupusové nefritidy. U myší MRL/lpr náchylných k lupusové nefritidě podávání krátké interferující RNA (siRNA) SIRT1 snížilo patologické poškození, hladiny anti-dsDNA protilátek a ukládání IgG v ledvinách. SIRT1 je vysoce exprimován v naivních B buňkách a může epigeneticky regulovat protilátkové reakce deacetylací histonů a nehistonů.

Stárnutí ledvin

Ledviny jsou vysoce citlivé na proces stárnutí a s přibývajícím věkem jsou náchylnější k akutnímu a chronickému poškození. Preklinické studie zjistily, že renální aktivita SIRT1 klesá s věkem, doprovázená ztrátou intracelulárních NAD+ poolů, což vede ke zvýšenému otoku mitochondrií a destrukci krist. Kalorická restrikce zlepšila mitochondriální abnormality u Sirt{2}}kompetentních, ale nikoli Sirt{3}}deficientních starých myší a cílená delece Sirt1 v podocytech urychlila poškození ledvin a buněčnou senescenci u starých myší. Podobně knockout genu Sirt1 může vést k předčasnému stárnutí endoteliálních buněk, zatímco podávání aktivátoru Sirt1 nebo prekurzoru NAD+ nikotinamidového mononukleotidu může zvýšit renální elasticitu u myší během stárnutí. Kalorická restrikce může také zvýšit expresi SIRT6, oslabit signalizaci NF-KB a zlepšit funkci ledvin u starých myší. Pokud jde o SIRT3, dlouhověkost podporující fenotyp myší bez receptoru angiotenzinu typu IA (AT1AR) je paralelní s expresí Nampt a Sirt3 v renálních tubulárních buňkách se zvýšenou mitochondriální hustotou a sníženým oxidačním stresem.

Cílení na sirtuiny

Vzhledem k hlubokým zdravotním přínosům poskytovaným SIRT je objev sloučenin aktivujících sirtuin (STAC) hlavním cílem v této oblasti (tabulka 3). První identifikovaný STAC byl resveratrol, o kterém se předpokládá, že aktivuje SIRT1 tím, že působí jako alosterický modulátor a snižuje KM NAD+ a acetylovaných peptidů, ačkoli tento mechanismus účinku je kontroverzní. Téměř 200 klinických studií resveratrolu je v různých fázích dokončení. U většiny onemocnění, na které byl resveratrol testován, má léčba neutrální účinky. Hlavním důvodem tohoto nedostatku ochrany je omezená biologická dostupnost resveratrolu, která je hlavní překážkou terapeutické aplikace této sloučeniny. K překonání tohoto omezení byly vyvinuty syntetické malé molekuly, které stimulují SIRT s vyšší afinitou než resveratrol. Tento přístup je však náročný, protože enzymové inhibitory se často vyvíjejí snadněji než aktivátory. Enzymové inhibitory typicky působí přímou interferencí s katalytickým místem, zatímco aktivátory vyžadují alosterické vazebné místo odlišné od substrátu, aby správně fungovaly. K dnešnímu dni bylo prokázáno, že čtyři syntetické STAC, SRT1720, SRT2104, SRT2183 a SRT3025, zvyšují aktivitu SIRT1 a omezují poškození ledvin v různých experimentálních modelech a SRT2104 a SRT3025 vstoupily do klinických studií. Většina těchto studií zatím přinesla neutrální výsledky. Některé studie SRT2104 však uváděly příznivé účinky na lipidové profily u pacientů s diabetem 2. typu, histologii kůže u pacientů s psoriázou a lipopolysacharidy indukovaný zánět a koagulaci u zdravých jedinců. U syntetických STAC se objevilo několik bezpečnostních problémů, například bylo hlášeno, že SRT3025 vyvolává potenciálně fatální proarytmie.

Dalším způsobem, jak zvýšit enzymatickou aktivitu SIRT, je doplnění malých molekul, které zvyšují hladiny NAD+, jako je exogenní NAD+ nebo jeho prekurzory. Biologická dostupnost NAD+ může být také zvýšena blokováním degradace NAD+, například inhibicí NADázy CD38. Inhibitor CD38 TNB-738 současně váže dva různé epitopy CD38 a může účinně inhibovat aktivitu enzymu CD38 in vitro, což vede ke zvýšení intracelulárních hladin NAD+ a aktivity SIRT. Dostupné údaje z klinických studií naznačují, že léčby zaměřené na NAD jsou bezpečné. Tento přístup však postrádá selektivitu izoformy SIRT, což může bránit jeho vhodnosti jako terapeutické sloučeniny.

Závěr a výhled do budoucna

Od prvního objevu SIRT se chápání této rodiny proteinů stalo stále komplexnějším. Zatímco počáteční studie se zaměřovaly na identifikaci klíčových substrátů pro enzymatickou aktivitu SIRT, následné studie podpořily myšlenku, že SIRT reguluje funkční shluky cílových proteinů, aby organizovaly koordinované fyziologické reakce v různých buněčných procesech, včetně metabolismu, oxidačního stresu a stimulace, přežití buněk. a stabilitu genomu. Stávající údaje naznačují, že SIRT jsou kritické pro vyvážení spousty stresorů v metabolicky aktivních orgánech, včetně ledvin, ovlivňujících fyziologii a patofyziologii. Lepší pochopení komplexní regulace metabolických a nemetabolických drah pomocí SIRT v různých typech renálních buněk může poskytnout jedinečnou příležitost k identifikaci nových cílů pro léčbu široké škály renálních onemocnění. Intervence zaměřené na SIRT mají velký potenciál v léčbě onemocnění ledvin a v boji proti onemocnění ledvin souvisejícím s věkem, jak dokazují silné účinky STAC v experimentálních modelech. Bohužel intenzivní úsilí v preklinickém výzkumu přineslo v klinických studiích pouze několik malých molekul. Překlad modulátorů SIRT z lavice na kliniku je ztížen nedostatkem selektivních kandidátních sloučenin zacílených na jednotlivé podtypy SIRT a střední účinností, omezenou biologickou dostupností a špatnými farmakokinetickými a farmakodynamickými profily stávajících kandidátů. být bráněno. Časné klinické údaje o SRT2104 u metabolických poruch, psoriázy a zánětu poskytují silnou podporu pro pokračující výzkum nových aktivátorů SIRT. V budoucnu by tato terapie cílená na SIRT mohla být potenciálně použita ke zvýšení průměrné délky lidského zdraví.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinachoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, je stav, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.