Sirtuiny pro zdraví a nemoci ledvinⅣ

akutní poškození ledvin

Bez ohledu na počáteční poranění hraje dysfunkce a ztráta tubulárních epiteliálních buněk klíčovou roli ve vývoji akutního poškození ledvin (AKI). V této souvislosti byla mitochondriální dysfunkce identifikována jako nejčasnější patologický příznak předcházející ztrátě tubulárních buněk. V souladu s tímto pozorováním, hromadící se důkazy naznačují, že SIRT1 má ochrannou roli v AKI. Nadměrná exprese SIRT1 specifická pro renální tubulární buňky je dostatečná k ochraně proti AKI indukované cisplatinou u myší. V modelu ischemicko-reperfuzního poškození (IRI) AKI je k podpoře mitochondriální biogeneze a oxidativní respirace vyžadována deacetylace PGC1 závislá na SIRT1-. Udržujte zásobu energie pro opravu kanálků po zranění. V souladu s tímto výsledkem umlčení SIRT1 významně zhoršilo renální IRI. Schopnost SIRT1 chránit ledvinu před poškozením je také připisována jeho roli při potlačování zánětlivé reakce renálních tubulárních epiteliálních buněk cílením na dráhy NF-KB a Nrf2. Tato zjištění poskytují teoretický základ pro použití aktivátorů SIRT1 k prevenci AKI, včetně flavonoidů, agonisty AMPK 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotidu (AICAR) a resveratrolu.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

Ukázalo se, že nadměrná exprese SIRT6 zmírňuje poškození ledvin vyvolané cisplatinou. SIRT6 inhibuje expresi ERK1 a ERK2 deacetylací histonu H3K9, čímž inhibuje zánět a apoptózu. Potenciálně klinicky významný je, že SIRT6 je exprimován v poškozených ledvinách samic, ale nikoli samců myší, což naznačuje, že SIRT6 může být molekulárním determinantem ochrany samic v AKI.

Vzhledem k tomu, že v AKI převažuje změněná mitochondriální homeostáza, je role mitochondriálních SIRT, zejména SIRT3, velmi zajímavým tématem. V myším modelu AKI indukovaném cisplatinou byla snížená exprese renálního proteinu SIRT3 spojena s akumulací markerů oxidačního stresu a zvýšeným mitochondriálním štěpením v důsledku hyperacetylace a downregulace Opa1. Ukázalo se, že SIRT3 reguluje expresi Opa1 prostřednictvím deacetylace a inaktivace ATP-dependentní metaloproteázy zinku YME1L1, urychluje štěpení Opa1 a vede k fragmentaci mitochondriální sítě. Podobně SIRT3 zachovává ubikvitinaci a degradaci Mfn2 při IRI ledvin. Tato data naznačují, že nerovnováha v mitochondriální dynamice směrem k fragmentaci způsobená deficitem SIRT3 je jednotícím rysem v různých experimentálních modelech AKI, což vede k mitochondriální permeabilitě, depleci ATP, nadprodukci ROS a uvolňování apoptotického faktoru. Neredundantní role SIRT3 v AKI byla potvrzena, protože SIRT3-deficientní myši vykazovaly závažnější onemocnění a předčasnou smrt po podání cisplatiny ve srovnání s myšmi divokého typu. Výsledkem těchto studií je, že SIRT3 je potenciálním cílem pro farmakologickou intervenci ke zmírnění AKI. AICAR může obnovit expresi a aktivitu SIRT3 u myší divokého typu, zlepšit renální funkci a snížit renální tubulární poškození, ale nemá žádný takový účinek u SIRT3 knockout myší. Další potenciální aktivátory SIRT3, jako je kurkumin, flavonoidy, resveratrol, silibinin a stannokalcin, mají také ochranné účinky proti experimentální AKI.

Alternativní strategií pro obnovení a aktivaci SIRT3 je suplementace NAD+. U myších modelů má suplementace NAD+ prekurzory nikotinamid mononukleotid (NAMN) a nikotinamid ribosid (NR) ochranný účinek na AKI. Biologická dostupnost NAD+ je významně snížena, když cisplatina indukuje AKI v renálních tubulárních epiteliálních buňkách, a tím negativně ovlivňuje aktivitu SIRT3. Společná inkubace mezenchymálních kmenových buněk pocházejících z lidské pupečníkové šňůry (UC-MSC) s renálními tubulárními buňkami poškozenými cisplatinou indukuje upregulaci několika klíčových enzymů v biosyntetické dráze NAD+, včetně těch, které hrají roli v záchranné dráze Nikotinamid fosforibosyltransferáza ( NAMPT) a kynurenináza fungují v dráze de novo (obrázek 2c). Upregulace těchto enzymů byla doprovázena obnovením hladin NAD+ a aktivity SIRT3 v ledvinové tkáni myší léčených cisplatinou. Vědci také zjistili, že UC-MSC zvýšily aktivitu SIRT3, což umožnilo zdravým mitochondriím podstoupit mezibuněčný přenos mezi tubulárními epiteliálními buňkami prostřednictvím projekcí bohatých na tubulin, což usnadnilo bioenergetické přeslechy mezi poškozenými tubulárními buňkami. Tyto účinky se promítají do ochranných účinků UC-MSC na renální funkci a mitochondriální homeostázu u AKI myší prostřednictvím NAMPT a PGC1 upregulace SIRT3. Na rozdíl od ochranných účinků jiných SIRT dvě studie na myších ukázaly, že SIRT7 má zhoubnou roli v procesu AKI, ale patologický mechanismus ještě není jasný.

Naproti tomu SIRT1 podporuje produkci autoprotilátek a tvorbu cyst při autoimunitním onemocnění ledvin a polycystickém onemocnění ledvin, zatímco SIRT7 indukuje zánětlivé reakce při akutním poškození ledvin.

O úloze SIRT u pacientů s AKI je známo jen málo. Bylo však hlášeno, že biosyntéza NAD je narušena u hospitalizovaných pacientů s vysokým rizikem AKI. Toto zjištění naznačuje, že použití léčby, která zvyšuje hladiny NAD+, podobně jako ty studované v experimentálních modelech, může být cennou strategií ochrany ledvin pro pacienty s AKI.

diabetická nefropatie

Diabetické onemocnění ledvin (DKD) je celosvětově hlavní příčinou selhání ledvin a je také rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. SIRT byly rozsáhle studovány v DKD kvůli jejich významné úloze při regulaci buněčného metabolismu.

Agonisté SIRT1 mohou zlepšit metabolické parametry, jako je glukózová tolerance a inzulínová rezistence, a prodloužit dobu přežití diabetických zvířat. Kromě těchto pozitivních metabolických účinků SIRT1 přímo omezuje poškození podocytů. U DKD myší podmíněná delece SIRT1 v podocytech zvyšuje proteinurii a zhoršuje poškození ledvin. Ochranný účinek SIRT1 je spojen se zvýšenou acetylací podjednotek STAT3 a NF-κB p65 v podocytech. Kromě toho může snížená exprese SIRT1 vést k glomerulární hyperacetylaci FOXO4 a indukci proapoptotických faktorů u myší DKD. Krátkodobá aplikace prekurzoru NAD+ NAMN dosáhla renální ochrany prostřednictvím upregulace záchranných drah SIRT1 a NAD+ u časných myších modelů DKD. V souladu s tímto důkazem je SIRT1 downregulován v glomerulech pacientů s diabetem a dietní intervence zaměřená na zvýšení SIRT1 snížila hladiny konečných produktů pokročilé glykace a obnovila antioxidační obranu u pacientů s DKD.

Diabetické myši mají sníženou expresi SIRT6 a hladiny defosforylace AMPK, doprovázené abnormální mitochondriální morfologií a progresivním poškozením ledvin. V krysích mezangiálních buňkách vystavených vysoké glukóze, in vitro modelu DKD, je SIRT6 downregulován miR-33a-5p-dependentní cestou. U diabetických myší vyvolaných streptozotocinem (STZ) zlepšuje circRNA E3 ubikvitin-protein ligáza (circRNA circ ITCH) zánět ledvin a fibrózu inhibicí miR-33a-5p, a tím zvyšuje expresi SIRT6. SIRT6 reguluje fibrózu přímou vazbou a deacetylací Smad3, čímž brání jeho jaderné akumulaci a transkripční aktivitě genů souvisejících s přechodem z epitelu na mezenchym a renální fibrózou. U diabetických myší indukovaných STZ zvýšila delece SIRT6 specifická pro tubulární buňky fibrotický fenotyp zvýšením exprese matricové metaloproteinázy Timpl a ukládání extracelulární matrice. Nadměrná exprese SIRT6 také chránila poškození podocytů vyvolané STZ u potkanů ​​DKD polarizací makrofágů na ochranný fenotyp M2 a omezením produkce interleukinu a cytokinů. Předpokládá se, že SIRT6 hraje roli při regulaci imunitní odpovědi a ochraně ledvin před zánětlivým poškozením u DKD. Exprese SIRT6 je také inhibována v podocytech pacientů s DKD.

SIRT3 má také ochrannou roli v DKD. Nadměrná exprese SIRT3 v renálních tubulárních buňkách inhibuje akumulaci ROS upregulací signální dráhy Akt–FoxO, čímž odolává apoptóze renálních buněk zprostředkované hyperglykémií. Exprese SIRT3 je snížena v ledvinách myší a pacientů s DKD. Honokiol může selektivně aktivovat SIRT3, snížit proteinurii a zlepšit glomerulární poškození u modelů diabetických myší (BTBR ob/ob myši). Tento renoprotektivní účinek se opírá o aktivaci SIRT3 indukovanou honokiolem, která chrání mitochondriální funkci a ultrastrukturu aktivací SOD2 a obnovením exprese PGC1 glomerulárních buněk.

Na druhé straně nedostatek Sirt3 zvyšuje závažnost onemocnění ledvin vyvolaného vysokým obsahem tuků u myší, což je stav podobný metabolickému syndromu u lidí. V tomto případě vede nedostatek Sirt3 k akumulaci lipidů a poškození mitochondrií v renálních tubulárních buňkách. Ektopická akumulace lipidů v renálních tubulech je významným patologickým rysem pacientů s DKD, ke kterému dochází v důsledku snížených hladin hormonu meteorit-like protein (Metrnl) produkovaného kosterním svalstvem a tukovou tkání. Metrnl může aktivovat signální osu SIRT3-AMPK, udržovat mitochondriální homeostázu, podporovat termogenezi, a tím snižovat akumulaci lipidů. Aplikace rekombinantního Metrnl může snížit akumulaci lipidů a zlepšit poškození ledvin u diabetických myší, což naznačuje, že SIRT3 může zpomalit progresi DKD prostřednictvím nového mechanismu.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinchoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, je stav, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhají neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.