Sirtuiny pro zdraví a nemoci ledvinⅡ

Sirtuiny ve fyziologii savců

Počáteční studie SIRT se zaměřily na identifikaci specifických substrátů pro jejich enzymatickou aktivitu, aby se odhalily jejich jedinečné příspěvky k různým buněčným procesům. Jak se chápání SIRT stále vyvíjí, objevující se paradigmata naznačují, že SIRT regulují funkční shluky cílových proteinů, organizují jemně vyladěné fyziologické reakce napříč mnoha buněčnými procesy, včetně metabolické regulace, oxidačního stresu, přežití buněk a udržování stability genomu. sex. Jejich zapojení do mnohostranných biologických drah ustavuje SIRT jako klíčové regulátory buněčné homeostázy.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

metabolická regulace

SIRT zpočátku přitahoval pozornost pro své příznivé účinky při modulaci kalorické restrikce, což je jediný fyziologický zásah k prodloužení životnosti v různých experimentálních modelech. Hloubkové studie objasnily síť regulačních proteinů SIRT, které řídí energetickou homeostázu, a ukázaly, že všechny SIRT regulují buněčný metabolismus v různé míře.

Potenciální roli SIRT3 v buněčném metabolismu se dostalo široké pozornosti kvůli jeho prominentní mitochondriální lokalizaci. Konkrétně bylo zjištěno, že SIRT3 reguluje deacetylaci a transkripci více cílů v komplexu elektronového transportního řetězce (ETC) prostřednictvím deacetylace mitochondriálního ribozomálního proteinu 10 (MRPL10). SIRT3 koordinuje metabolickou homeostázu stimulací oxidace mastných kyselin a produkce ketolátek. Nukleární SIRT také hrají roli v metabolické regulaci. SIRT1 reguluje aktivitu transkripčních faktorů, včetně receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR), koaktivátoru receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem 1- (koaktivátor gama receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomů 1-, PGC{14} } ) a transkripční faktory forkhead box typu O (FOXO), které regulují více drah, včetně metabolismu lipidů, homeostázy glukózy a glukoneogeneze. SIRT6 inhibuje transkripční aktivitu hypoxií indukovatelného faktoru 1 (HIF-1) prostřednictvím deacetylace H3K9 v promotoru HIF-1, čímž inhibuje expresi genů pro glykolýzu a slouží tak jako hlavní regulátor glukózy homeostáze. regulační faktory. Tento mechanismus umožňuje SIRT6 udržovat účinný tok glukózy do cyklu TCA za normálních nutričních podmínek. Delece SIRT6 v myeloidních buňkách predisponuje myši k intoleranci glukózy a inzulínové rezistenci.

Mitochondriální dynamika a biogeneze

Mitochondrie jsou všudypřítomné organely, ale jejich morfologie a počet se mezi tkáněmi značně liší a rychle se mění s přísunem živin. Mitochondrie existují v dynamických sítích, jejichž morfologie je určena protichůdnými událostmi štěpení a fúze (obr. 3b), které jsou přísně řízeny tak, aby regulovaly energetický výdej.

Štěpení způsobuje, že se mitochondrie dělí, čímž vznikají menší mitochondrie, čímž se zvyšuje celková hmota organel a umožňuje rychlé zvýšení dodávky energie. Menší mitochondrie však mají zvýšenou náchylnost k depolarizaci membrány a oxidativnímu poškození. Molekulární mechanismus dělení zahrnuje nábor cytoplazmatického dynaminu-příbuzného proteinu 1 (Drp1) do vnější mitochondriální membrány. Drp1 se váže na mitochondriální štěpný faktor (Mff) a výsledný komplex vytváří kolem mitochondrií prstencovitou strukturu, která odděluje organelu.

Naproti tomu fúze indukuje propojenou mitochondriální síť, která ředí toxické účinky reaktivních forem kyslíku (ROS) generovaných během normálního metabolismu a podporuje trvalou produkci energie. K fúzi dochází samosestavením GTPáz, jmenovitě mitochondriálních fúzních proteinů (Mfn1 a Mfn2) a optické atrofie 1 (Opa1), na vnitřní a vnější mitochondriální membráně. SIRT1 a SIRT3 podporují mitochondriální fúzi přímou deacetylací Mfn2 a Opa1, zatímco SIRT6 podporuje mitochondriální fúzi tím, že brání fosforylaci Drp1 prostřednictvím Rho-asociované proteinkinázy 1 (ROCK1).

Počet mitochondrií v buňce také závisí na opačných procesech biogeneze a mitofagie. Mitochondriální biogeneze je znovuzrozením nových mitochondrií a je řízena hlavně PGC1. SIRT1 může regulovat mitochondriální biogenezi přímou deacetylací PGC1, zatímco SIRT6 může nepřímo indukovat deacetylaci PGC1. SIRT3 indukuje expresi PGC1 způsobem závislým na AMP-aktivované proteinkináze (AMPK), čímž podporuje mitochondriální biogenezi.

Mitofágie je proces kontroly kvality, který odděluje poškozené mitochondrie od zdravých sítí pro likvidaci. SIRT1 a SIRT3 mohou přímo indukovat serin/threonin kinázu PTEN-indukovanou domnělou kinázou 1 (PINK1)-Parkin-dependentní mitotickou fagocytózu, a nepřímo prostřednictvím mechanismů, jako je deacetylace FOXO1/3. SIRT1 také snižuje expresi savčího cíle rapamycinu (mTOR) a indukuje mitochondriální fagocytózu. SIRT3 nepřímo zvyšuje mitochondriální fagocytózu aktivací AMPK a zvýšením potenciálu mitochondriální membrány. Dosud nebyla úloha SIRT6 v mitofágii popsána.

oxidační stres

Enzymy a subcelulární kompartmenty související s metabolickou regulací jsou často největšími producenty ROS, které jsou nakonec odstraněny endogenním antioxidačním systémem. Oxidační poškození nastává, když produkce ROS překročí vychytávací kapacitu buněčných antioxidačních enzymů a hraje klíčovou roli při spouštění mnoha patogenních stavů v různých orgánech.

SIRT působí synergicky a rychle snímají a zvyšují intracelulární antioxidační obranu (obrázek 3c). SIRT1 a SIRT6 mohou aktivovat separaci transkripčního faktoru nukleárního faktoru-erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) od inhibičního proteinu Keap1, což indukuje expresi antioxidačních genů. Kromě toho SIRT1 a SIRT3 aktivují několik členů rodiny FOXO zapojených do regulace oxidačního stresu. FOXO1 může odstranit přebytek ROS regulací downstream cílových genů, jako je superoxiddismutáza 2 (SOD2) a kataláza. Kromě toho jsou SIRT1, SIRT3 a SIRT6 deacetylovány, čímž se inhibuje aktivace transkripčního faktoru NF-KB. Tento mechanismus omezuje upregulaci prooxidačních genů, které podporují produkci ROS.

Mitochondrie, místo oxidativní fosforylace, jsou hlavním buněčným zdrojem ROS a jsou zvláště náchylné k poškození vyvolanému ROS. Mitochondriální SIRT podporují aktivaci specifických enzymů zapojených do clearance ROS. Zejména SIRT3 deacetyláza SOD2 usnadňuje vychytávání superoxidu a isocitrátdehydrogenázy 2, která podporuje regeneraci antioxidantů a katalyzuje klíčové regulační body v cyklu trikarboxylových kyselin (TCA).

Poškození DNA a apoptóza

Když antioxidační detoxikační systém nedokáže udržet ROS na tolerovatelné úrovni, nadměrné intracelulární prooxidační prostředí může vyvolat rozsáhlé a nenapravitelné poškození DNA, včetně modifikací bází, příčných vazeb DNA a jedno- nebo dvouřetězcových zlomů. v konečném důsledku podporují buněčnou smrt. Nukleární SIRT má ochrannou roli při ochraně DNA před poškozením. Časoprostorová regulace opravy DNA pomocí SIRT1 a SIRT6. Deacetylace SIRT1 SIRT6 na K33 předchází polymeraci SIRT6 a rozpoznání zlomů dvouřetězcové DNA, což vede k lokalizované remodelaci chromatinu. Kromě toho SIRT1 antagonizuje zlomy řetězce DNA prostřednictvím deacetylace Ku70.

SIRT má také mnohostranné role v ochraně proti apoptóze. V mezangiálních buňkách SIRT1 inhibuje apoptózu aktivací p53 a Smad7. SIRT1 také snižuje apoptózu glomerulárních podocytů prostřednictvím FOXO4-závislé inhibice Bim, klíčového determinantu při iniciaci vnitřní apoptotické dráhy. SIRT3 vykazuje antiapoptotické účinky řízením akumulace ROS, zatímco SIRT6 chrání buňky před apoptózou regulací signalizace Notch a aktinového cytoskeletu.

Autofagie

Autofagie je přísně regulovaný proces, který umožňuje likvidaci abnormálně modifikovaných proteinů, agregátů a poškozených organel prostřednictvím lysozomální degradace, čímž chrání buňky před apoptózou. SIRT se podílejí na regulaci procesu autofagie přímou deacetylací esenciálních proteinů mechanismu autofagie i prostřednictvím nepřímých mechanismů.

Hladovění aktivuje SIRT1, který zase deacetyluje komponenty autofagie, včetně Atg5, Atg7 a LC3. SIRT1 také aktivuje autofagii prostřednictvím deacetylace Mfn2 v mitochondriích. Existující data naznačují, že SIRT3 a SIRT6 mohou regulovat autofagii aktivací více downstream signálních drah. SIRT3 zvyšuje expresi Beclin-1 a LC3II v renálních tubulárních buňkách snížením regulace Notch-1–Hes{12}} dráhy, čímž podporuje autofagii a signální dráhu ERK–CREB. Podobně nadměrná exprese SIRT6 indukuje autofagii zeslabením signální dráhy inzulínu podobného růstového faktoru (IGF)-Akt-mTOR; jeho molekulární mechanismus však vyžaduje další studium.

buněčné stárnutí

Buněčná senescence je stabilní forma zástavy buněčného cyklu, která je indukována zkracováním telomer během dočasného stárnutí a mnoha endogenními a exogenními stimuly. Senescence je dynamický, vícestupňový proces, při kterém buňky podléhají podstatným změnám v genové expresi, přestanou reagovat na signály podporující růst a vyvinou se komplexní sekreční fenotyp spojený se stárnutím (SASP). I když stále existuje kontroverze, stále více důkazů ukazuje, že SIRT zmírňuje buněčné stárnutí především prostřednictvím epigenetické regulace genové transkripce, podpory autofagie a zlepšení opravy poškození DNA.

SIRT1 může udržovat acetylaci H3K9 a H4K16, a tím inhibovat expresi SASP prozánětlivých složek IL-6 a IL-8. Kromě toho SIRT1 antagonizuje buněčnou senescenci jemným doladěním signální dráhy ERK a regulací deacetylace LKB1 a jeho downstream cílového proteinu AMPK. SIRT6 se váže na telomery a inhibice SIRT6 může vyvolat poškození telomer a stárnutí, což souvisí s telomerickou hyperacetylací H3K9 a vazbou na p53-vazebný protein 1 (53BP1). Kromě toho SIRT6 omezuje zastavení buněčného cyklu prostřednictvím proteazomální degradace p27Kip1, člena rodiny inhibitorů kinázy závislé na buněčném cyklu, čímž zpomaluje stárnutí. SIRT3 nakonec stabilizuje heterochromatin interakcí s proteiny jaderného obalu a proteiny souvisejícími s heterochromatinem, čímž odolává stárnutí, zmírňuje oxidační stres a podporuje autofagii.

Zánět a imunitní reakce

Nově se objevujícím konceptem v bioenergetice je kontinuum buněčného metabolismu s náborem a aktivací imunitních buněk a zánětem. Ačkoli je výzkum role SIRT při zánětu stále v raných stádiích, stále více důkazů naznačuje, že hladiny NAD+ a transkriptů SIRT a/nebo hladiny proteinů jsou ve specifických tkáních během chronického zánětu kontinuálně sníženy. Schopnost inhibovat aktivaci NF-KB dává SIRT1 silnou protizánětlivou aktivitu v několika typech buněk. SIRT1 také reguluje zánět prostřednictvím deacetylace vysoce pohyblivého skupinového boxu 1 (HMGB1). Jedná se o vysoce konzervovaný nehistonový strukturální protein, který se obvykle nachází v jádře a udržuje strukturu a funkci chromozomů. Ztráta SIRT1 zvyšuje acetylaci a uvolňování HMGB1 do extracelulárního prostoru, což vyvolává signální kaskády vedoucí k systémovému zánětu. Aktivace SIRT1 a SIRT3 má také protizánětlivé účinky, jako je snížení produkce tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) makrofágy a monocyty během akutního zánětu. Specifická delece SIRT1 pro myeloidní buňky zhoršuje orgánovou dysfunkci a mortalitu v experimentálních modelech systémového zánětu. SIRT3 snižuje zánět regulací zánětu NLRP3, čímž inhibuje oxidační stres a prozánětlivé cytokiny. Na myším modelu ledvinových kamenů vedl knockout genu SIRT3 ke snížení rezidentních B buněk v ledvině a zvýšení infiltrace makrofágy a granulocyty, což naznačuje, že exprese SIRT3 ovlivňuje krajinu imunitních buněk v tkáni.

Studie z roku 2023 identifikovala mechanismy, kterými jsou mitochondriální poruchy spojeny se zánětem během poškození ledvin. Výzkumníci zjistili, že cytoplazmatický únik mitochondriální RNA (mtRNA) a aktivace receptoru pro rozpoznání cytoplazmatického vzoru retinoic-inducible gen 1 protein (RIG1, také známý jako DDX58) vedou k náboru zánětlivé buněčné organizace. Receptory podobné RIG1-jsou klíčovými senzory virové nebo bakteriální infekce a aktivace drah snímání cytoplazmatické RNA závislých na RIG1- může vyvolat prozánětlivý stav. Schopnost mtRNA indukovat aktivaci této prozánětlivé signální dráhy může být výsledkem endosymbiotického původu mitochondrií, které se vyvinuly z bakterií a sdílejí konzervované strukturální motivy s prokaryoty. Doplnění prekurzorů NAD+ může obnovit hladiny NAD+, zlepšit mitochondriální funkci a zabránit poškození ledvin. Toto zjištění naznačuje, že SIRT, konkrétně SIRT3, mohou hrát ochrannou roli tím, že udržují mitochondriální integritu a zabraňují úniku mitochondriální RNA.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistancheje tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetněledvinachoroba. Získává se ze sušených stonkůCistanchedeserticola, rostlina pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsoufenylethanoidglykosidy, echinakosid, aakteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, se týká stavu, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.