Těžký akutní respirační syndrom Coronavirus 2 Únik mutantů a ochranná imunita před přirozenými infekcemi nebo imunizacemi
Mar 14, 2023
Od ledna 2020 vytvořil Elsevier informační centrum COVID-19 s bezplatnými informacemi v angličtině a mandarínštině o novém koronaviru COVID-19. Centrum zdrojů COVID-19 je hostováno na Elsevier Connect, veřejném zpravodajském a informačním webu společnosti.
Elsevier tímto uděluje povolení k okamžitému zpřístupnění všech svých výzkumů souvisejících s COVID-19-, které jsou k dispozici v centru zdrojů COVID-19 – včetně tohoto obsahu výzkumu – v PubMed Central a dalších veřejně financovaných repozitářích, jako je WHO Databáze COVID s právy na neomezené opakované použití výzkumu a analýzy v jakékoli formě nebo jakýmikoli prostředky s uvedením zdroje. Tato oprávnění uděluje společnost Elsevier zdarma, dokud bude centrum zdrojů COVID-19 aktivní.
Od objevení nové korunky lidé více dbají na zlepšení imunity, ať už cvičením nebo užíváním doplňků stravy. Mezi nimi jsme zjistili, že lidé kupovali mnoho doplňků stravy souvisejících s Cistanche, což je doplněk stravy chránící zdraví s významnými účinky na regulaci a posílení imunity. Obsahuje řadu důležitých biologicky aktivních složek, jako jsou polysacharidy, ženšen triterpenové saponiny, flavonoidy atd. Tyto složky dokážou regulovat imunitní systém, zlepšit imunitní odolnost a zvýšit odolnost organismu při napadení organismu patogeny pohlaví.
Imunitní systém je získaný imunitní systém lidského těla, složený převážně z imunitních buněk a imunitních molekul, včetně T buněk, B buněk, makrofágů, přirozených zabíječských buněk atd. Když cizí patogeny napadnou lidské tělo, imunitní buňky a imunitní molekuly spolupracovat prostřednictvím komplexních interakcí a spolupráce na odstranění patogenů a ochraně těla. Jedná se o složitý a delikátní proces, z nichž nejdůležitější je regulovat imunitní systém, aby byla zajištěna rovnováha a stabilita imunitního systému, a tím zlepšení imunity a udržení dobrého zdraví.
Polysacharid Cistanche deserticola je důležitý imunoregulační faktor, který může aktivovat makrofágy, T buňky a B buňky atd., zvýšit proliferaci a aktivitu imunitních buněk a zlepšit imunitu člověka. Flavonoidy obsažené v Cistanche deserticola mají navíc antioxidační, protizánětlivé, antivirové a další účinky, které dokážou eliminovat volné radikály a cizorodé látky v těle, a tím snížit zánětlivou reakci organismu a počet infekcí a zlepšit přirozenou imunitu těla a celkovou úroveň imunitního systému.
Souhrnně lze říci, že jako imunomodulátor má Cistanche významné protinádorové, antivirové, antioxidační, protizánětlivé a další biologicky aktivní složky, které mohou zvýšit odolnost imunitního systému, zlepšit přirozenou imunitu lidského těla a dlouhodobá imunita imunitního systému. sex, čímž se snižuje výskyt různých onemocnění. Ve vysokotlakém prostředí a životním tlaku moderní společnosti se Cistanche stal důležitým doplňkem stravy pro zlepšení kvality života a posílení obranyschopnosti organismu.
Úvod
Ačkoli koronaviry mají nižší míru mutací než jiné respirační RNA viry, rozsah pandemie přinesl důležitost virové evoluce pro koronaviry do centra pozornosti. Již dlouho je známo, že koronaviry se mohou vyvíjet získáváním mutací a rekombinací, ale znalosti v této oblasti jsou daleko za znalostmi některých jiných virů s globálním dosahem. Tato pandemie zaznamenala bezprecedentní množství genomového sekvenování, které začíná otevírat zcela nové pole výzkumu: sledování virů v reálném čase v globálním měřítku a pokusy předpovědět, jaké mutace a delece mohou být relevantní.
Během celosvětového šíření a dlouhých řetězců přenosu se koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) diverzifikoval s nahromaděním mutací. Mnohé z těchto mutací jsou neutrální v tom smyslu, že neovlivňují žádné vlastnosti viru, některé odrážejí geografické rozšíření viru (efekty zakladatele) a některé vyvolaly obavy, protože mohou viru umožnit uniknout imunitě. generované v reakci na předchozí infekci nebo zvyšují přenositelnost prostřednictvím mechanismů, které jsou dosud nedefinované [1]. Zvýšení imunity populace prostřednictvím přirozených infekcí a imunizací zvýší selekční tlak na virus a pravděpodobně zvýší evoluci nových únikových mutantů. Tento stručný přehled zkoumá varianty viru a jednotlivé mutace, které v současnosti vyvolávají obavy, včetně důkazů o jejich významu pro přenos a patogenitu.
Mutace
Odhaduje se, že SARS-CoV-2 se vyvíjí rychlostí ~1,1 103 substitucí na místo za rok, což odpovídá jedné substituci každých ~11 dní [2]. Změny v spike proteinu SARS-CoV-2 mohou změnit vazbu hostitelského receptoru i protilátky s možnými účinky na infekčnost, přenosový potenciál a únik protilátek/vakcíny. Ačkoli lze relevanci různých variant a jejich kombinací posoudit in silico, jejich skutečné účinky je třeba změřit a ověřit jak experimentálně, tak epidemiologickými šetřeními. V sekvenci SARS-CoV-2 již bylo detekováno více než 12 000 mutací ve srovnání s referenční sekvencí popsanou na začátku epidemie ve Wu-chanu (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Jejich účinky na virovou zdatnost, přenositelnost nebo klinický výsledek jsou stále z velké části neznámé. Sledování mutací zavedly různé databáze a bioinformatické platformy, například GISAID [3], EU COVID{16}} otevřená data [4], zdroj NCBI SARS-CoV-2 [5], Další kmen [6] a Čínské centrum pro bioinformace [7].
V současnosti také existují tři nomenklaturní systémy vyvinuté společnostmi Nextstrain [6], University of Edinburgh PANGO [8] a GISAID [3], všechny široce používané v oboru. Aktualizace detekcí spike genových mutací pro každý klad GISAID jsou denně zveřejňovány na webových stránkách CoVariants [3,9] spolu s geografickými mapami jejich proporcionálního rozložení [10] a vizualizovány ve spolupráci s NEXTSTRAIN. Aktuální verze softwaru pro vizualizaci dat NEXT TRAIN umožňuje přepínání mezi označeními linie GISAID a PANGO a WHO pracuje na sjednocujícím systému pro názvosloví.
Tři nedávno zjištěné linie SARS-CoV-2 (B.1.1.7, B.1.351 a P.1) byly prozkoumány, protože jsou neobvykle odlišné a každá má jedinečnou konstelaci mutací potenciálně biologického významu. z nichž jsou v genu kódujícím spike protein (tabulka 1) [11e15]. Kromě toho byly pozorovány některé virové genomy linie B.1.1.7, které získaly mutaci E484K, o níž se předpokládá, že je spojena s únikem imunity [15e17].
Buněčná vazba a funkční imunita
Očekává se, že mutace, které způsobují konformační změny ve vazebné doméně spike proteinového receptoru a které ovlivňují vazbu na klíčové receptory hostitelské tkáně, ovlivní infekčnost. Pro výše uvedené varianty existují určité důkazy, že vazebná afinita je zvýšená a že může existovat selektivní výhoda zvyšující prostupnost. Nedávná studie vynesla do grafu vazebnou afinitu k angiotenzin-konvertujícímu enzymu 2 všech mutací vazebné domény receptoru proti jejich incidenci v populaci a prokázala silnou korelaci mezi těmito dvěma [18]. Ukázalo se také, jak by další evoluce mohla zvýšit vazebnou afinitu [19]. Takové mutace jsou také považovány za ty, které mají nejdůležitější dopad na účinky neutralizačních protilátek. Jedna studie zjistila, že vazba polyklonálními sérovými protilátkami je ovlivněna mutacemi ve třech hlavních epitopech ve vazebné doméně receptoru [1].
Nejdůležitějším místem je E484, kde je neutralizace některými rekonvalescentními a vakcinačními séry snížena více než desetinásobně několika mutacemi, včetně jedné ve vznikajících virových liniích v Jižní Africe (B.1.351, také pojmenovaná 501.V2) a Brazílii (B .1.1.28.1, také pojmenovaný P.1) [1,20]. Studie využívající pseudovirus Varicella-Zoster (VSV) exprimující různé varianty vrcholového proteinu SARS-CoV{15}} zjistila, že pseudoviry VSV s vrcholem obsahujícím K417N-E484KeN501Y-D614G a plné mutace B.1.351 byly méně snadno neutralizovány 2. 7-násobně a 6{27}}násobně nižší titry neutralizačních protilátek ve srovnání s nevariantním pseudovirem VSV použitým v této studii [21].
Ačkoli některá z těchto pozorování jsou důvodem k obavám, obor je velmi mladý a je zapotřebí pečlivé vyhodnocení účinků, například dopadu vzniku variant na účinnost vakcíny. Kromě neutralizačních a vazebných protilátek vyvolává infekce SARSCoV{0}} také široký repertoár odpovědí T-buněk a dominantní epitopy mohou vázat více alelických variant lidského leukocytárního antigenu [22]. Další studie od stejných autorů zjistila, že „CD4þ a CD8þ T lymfocytární odpovědi u pacientů v rekonvalescenci COVID-19 [coronavirus disease 2019] nebo očkovaných mRNA COVID-19 nejsou podstatně ovlivněny mutacemi nalezenými v SARS- CoV-2 variant [23]. Hlavním omezením této studie je, že všichni dárci byli rekrutováni v Kalifornii a neměli žádnou známou expozici únikovým variantám, které byly poprvé nalezeny ve Spojeném království, Jižní Africe nebo Brazílii. Proto nevíme, zda reakce T-buněk vyvolané předchozí infekcí SARS-CoV-2 nebo imunizací současnými vakcínami první generace ochrání před infekcemi únikovými mutanty.
Jihoafrická varianta B.1.351
Linie B.1.351 je přítomna v 90 procentech nedávných infekcí, pro které byla sekvenční data generována v Jižní Africe, a byla spojována se zvýšenou přenositelností [24]. Tiskové zprávy naznačují, že může převládat také v Botswaně, Zimbabwe, Zambii, Namibii a Malawi [25]. Rostoucí počet případů byl detekován s variantou B.1.351 v různých částech Spojeného království, o které se předpokládá, že představuje případy druhé a třetí generace, protože infikovaní neměli žádné známé vazby na Jižní Afriku [26]; v době psaní tohoto článku byly varianty virů B.1.351 nalezeny ve více než 50 zemích. V druhé studii v Jižní Africe, kde převládá SARS-CoV-2 varianta B.1.351, byla vakcína Novavax COVID{13}} hlášena jako poněkud méně účinná v prevenci infekce. V jihoafrické studii s více než 4 400 lidmi byla vakcína 60 procent účinná u lidí, kteří byli negativní na virus lidské imunodeficience [27], ve srovnání s 89,3 procenty účinnosti v prevenci COVID-19 u účastníků klinické studie fáze 3 ve Spojeném království [28]. U jihoafrických jedinců infikovaných variantou B.1.351 byla ochranná účinnost dále snížena na 49,4 procenta [25]. Ve studii fáze 3 zahrnující 44 000 lidí vykazovala jediná dávka vakcíny Johnson and Johnson, JNJ, celkovou ochrannou účinnost 66 procent.
Nicméně kontrastní účinnost 72 procent v americké větvi studie oproti 57 procentům v Jižní Africe podporuje koncept imunitního úniku/rezistence varianty B.1.351, jak je vidět po vakcíně Novavax [29]. Nedávná studie z Jižní Afriky zjistila, že účinná neutralizace imunitním sérem po infekcích B.1.351 inhibovala virus první vlny (non B.1.351), což poskytlo předběžný důkaz, že vakcíny založené na variantních sekvencích by mohly fungovat proti dalším cirkulujícím SARSCoV-2 linie [30]. Zbývá však zjistit, do jaké míry výskyt nových variant ovlivňuje účinnost vakcíny, protože výsledky ze samostatných studií je obtížné srovnávat.
Brazilská varianta P.1
Linie P.1 byla poprvé objevena v Manaus v Brazílii, kde představovala 42 procent genomů odebraných v prosinci 2020, přičemž ve vzorcích odebraných mezi březnem a listopadem 2020 chyběla [14]. Studie z Brazílie zjistila, že 76 procent populace se do října 2020 nakazilo SARS-CoV-2 [31]. Prudký nárůst počtu hospitalizací COVID{10}} zaznamenaný v Manausu v lednu 2021 (3 431 za 19. ledna 2021 ve srovnání s 552 za 19. prosince 2020) naznačuje, že imunita získaná během infekce od poloviny do konce roku 2020 nebyla plně ochranný [32]. O přenositelnosti linie P.1 je známo jen málo, ale sdílí několik nezávisle získaných mutací s liniemi B.1.1.7 (N501Y) a B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y), které byly poprvé zjištěny ve Velké Británii. a Jižní Afrika, u kterých se zdá, že mají zvýšenou přenositelnost [13]. Varianta byla zjištěna ve 25 zemích.
Modernizace vakcín a budoucnost imunizace proti SARS-CoV-2
Moderna zkoumá, jak by jejich vakcína mohla být aktualizována tak, aby obsahovala sekvence kódující nové varianty spike proteinu [33]. Novavax pracuje na posilovací a kombinované bivalentní vakcíně v reakci na variantu B.1.351 v Jižní Africe [34]. BioNTech se snaží schválit novou verzi vakcíny PfizerBioNTech, která by byla schopna lépe odrazit variantu v Jižní Africe [25]. I nadále jsou nezbytné studie odhadující schopnost vakcín snížit přenos různých virových linií [35]. Problémem bude, kdy se rozhodnout změnit složení vakcíny, protože rozptyl není globálně jednotný. Regulátoři také studují regulační proces potřebný pro aktualizace vakcín.
Závěr
Globální rozšíření SARS-CoV-2 a pokračující cirkulace v částečně imunních populacích vedly ke vzniku variant s některými adaptivními změnami vedoucími ke zvýšené přenositelnosti a/nebo snížené citlivosti na neutralizační protilátky. Rostoucí počet lidí s imunitou vůči SARS-CoV-2 po přirozené infekci nebo imunizaci a nerovný přístup k intervencím a vakcínám a/nebo jejich aplikace pravděpodobně vytvoří další imunitní tlak na virus. V důsledku toho je strategie výrobců vakcín předvídat potřebu vakcín druhé generace pokrývající nové mutanty uklidňující. Z hlediska veřejného zdraví budeme pravděpodobně potřebovat opakovaná imunizační kola, jako jsou ta, která již byla zavedena pro chřipku, s každoročními vakcínami přizpůsobenými novým variantám. Výzvou SARS-CoV2 je celosvětový rozsah potřeby imunizace.
Proto bude pravděpodobně nutné udržovat imunizační infrastrukturu vyvinutou pro tento program. Abychom měli globální pohled na vývoj SARS-CoV-2, je nezbytné zvýšit globální kapacitu virového dozoru pro sledování nevyhnutelného výskytu a šíření nových mutací v různých částech světa. To zahrnuje harmonizaci v současné době matoucí nomenklatury.
Prohlášení o transparentnosti
Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů. Studie nezískala žádné finanční prostředky.
Příspěvky autorů
Všichni autoři se na rukopisu podíleli rovným dílem.
Reference
[1] Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN a kol. Kompletní mapování mutací na spike receptor-vazebnou doménu SARS-CoV-2, která uniká rozpoznání protilátky. Cell Host Microbe 2021;29:44e57.e9.
[2] Martin MA, VanInsberghe D, Koelle K. Insights from SARS-CoV-2 sequences. Science 2021;371:466e7.
[3] GSAID. Řídicí panel pro sledování mutace glykoproteinových mutací špiček hCoV-19.[Přístup 13. března 2021].
[4] Evropská datová platforma COVID-19. [Přístup 13. března 2021].
[5] Zdroj NCBI SARS-CoV-2. [Přístup 13. března 2021].
[6] Další kmen.[Přístup 13. března 2021].
[7] Čínské centrum pro bioinformace.[Přístup 13. března 2021].
[8] Rambaut A, Holmes EC, O'Toole A, et al. Návrh dynamické nomenklatury pro linie SARS-CoV-2 na pomoc genomické epidemiologii. Nat Microbiol 2020;5: 1403e7.
[9] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, et al. Opakující se delece v protilátce pro řízení glykoproteinu spike SARSCoV-2 unikají. Science 2021;371:1139e42.
[10] Hodcroft E. CoVarianty. Dostupné na: https://covariants.org/. [Přístup 2. února 2021].
[11] Guarnaccia T, Carolan LA, Maurer-Stroh S, et al. Antigenní drift pandemického chřipkového viru 2009 A(H1N1) v modelu fretky. PLoS Pathog 2013;9:e1003354.
[12] Rambaut A, Loman N, Pybus OG a kol. Předběžná genomická charakterizace vznikající linie SARS-CoV-2 ve Spojeném království definovaná novou sadou hrotových mutací. Virologické 2020.
[13] Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, et al. Vznik a rychlé šíření nové linie koronaviru 2 souvisejícího s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2) s mnoha mutacemi hrotů v Jižní Africe. MedRxiv 2020.
[14] Faria NR, Claro IM, Candido D, et al. Genomická charakterizace vznikající linie SARS-CoV-2 v Manaus: předběžné nálezy. Virologická 2021 [Přístup 29. ledna 2021].
[15] Naveca F, Nascimento V, Souza V, et al. Fylogenetický vztah sekvencí SARSCoV-2 z Amazonas s nově vznikajícími brazilskými variantami obsahujícími mutace E484K a N501Y v proteinu Spike. Virological.org 2021. [Přístup 30. ledna 2021].
[16] Davies NG, Abbott S, Barnard RC a kol. Odhadovaná přenosnost a dopad SARS-CoV-2 linie B.1.1.7 v Anglii. Věda 2021: eabg3055.
[17] Public Health England. Vyšetřování nové obávané varianty SARS-CoV-2. Technická instruktáž 5; 2020. Tento brífink poskytuje aktuální informace o brífinku ze 14. ledna 2021.[Přístup 2. února 2021].
[18] Ramanathan M, Ferguson ID, Miao W, Khavari PA. Varianty Spike SARS-CoV-2 B.1.1.7 a B.1.351 vážou lidský ACE2 se zvýšenou afinitou. bioRxiv 2021.
[19] Zahradník J, Marciano S, Shemesh M, et al. SARS-CoV-2 RBD in vitro evoluce následuje šíření nakažlivých mutací, přesto vytváří schopný inhibitor infekce. bioRxiv Preprint 2021.
[20] Wang P, Nair MS, Liu L a kol. Protilátková rezistence SARS-CoV-2 variant B.1.351 a B.1.1.7. Příroda 2021.
[21] Wu K, Werner AP, Molina JI a kol. mRNA-1273 vakcína indukuje neutralizační protilátky proti spike mutantům z globálních SARS-CoV-2 variant. bioRxiv 2021.
[22] Tarke A, Sidney J, Kidd CK a kol. Komplexní analýza imunodominance T buněk a imunitní prevalence epitopů SARS-CoV-2 v případech COVID-19. Cell Rep Med 2021.
[23] Take A, Sidney J, Methot N, et al. Zanedbatelný vliv variant SARS-CoV{2}} na reaktivitu T buněk CD4þ a CD8þ u dárců a očkovaných osob vystavených COVID{5}}.
[24] Sky News. COVID-19: v jihoafrické laboratoři sledující koronavirus, který mění tvary.
[25] Lucey DR. Výsledky vakcíny proti COVID v Jihoafrické republice vedly k tomu, že Novavax začal okamžitě pracovat na „posilovací a/nebo kombinované bivalentní vakcíně“. Science Speaks Global ID News – projekt organizace IDSA (Infectious Disease Society of America) Global Health; 2021.
[26] Guardian The. Jihoafrická varianta COVID nalezená v osmi oblastech Anglie.
[27] Bloomberg News. Novavax stoupá po pozitivních výsledcích studie vakcíny Covid (2).
[28] British Broadcasting Corporation, BBC. Covid-19: Vakcína Novavax vykazuje ve studiích ve Spojeném království 89procentní účinnost.
[29] Stat News. Jednodávková vakcína Covid od J&J je 66 procent účinná, jde o zbraň, ale ne o knockoutovací úder.
[30] Cele S, Gazy I, Jackson L, a kol. Únik SARS-CoV-2 501Y.V2 z neutralizace rekonvalescentní plazmou. medRxiv 2021.
[31] Buss LF, Prete CA, Ibrahim CMM a kol. Míra napadení SARSCoV-2 ze tří čtvrtin v brazilské Amazonii během převážně nezmírněné epidemie. Science 2020;371:288e92.
[32] Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS a kol. Obnovení COVID-19 v Manaus v Brazílii, a to i přes vysokou séroprevalenci. Lancet 2021;397:452e5.
[33] Stat News. Vakcína Moderna je méně účinná proti jedné variantě koronaviru, ale stále chrání, říká společnost.
[34] Novavax. Novavax potvrzuje vysokou úroveň účinnosti proti původním a variantním kmenům COVID-19 ve studiích ve Spojeném království a Jižní Africe.
[35] Lipsitch M, Kahn R. Interpretace výsledků studie účinnosti vakcíny pro infekci a přenos. medRxiv 2021.
For more information:1950477648nn@gmail.com
