Lehký řetězec neurofilamentů séra není užitečným biomarkerem postižení centrálního nervového systému u žen s Fabryho chorobou Ⅱ

3. Výsledky a diskuse

Koncentrace NfL v séru se mezi skupinami významně nelišila ({{0}},053 ± 0,1 vs. 0,048 ± 0,09 ng/ml; p {{8} }.9). Podobně to měly i ženy s FDkrevní hemoglobin,sérový fosfát, aPTH. Koncentrace vápníku v séru byla vyšší ve skupině FD než u zdravých žen (2,38 ± 0.08 vs. 2,28 ± 0,11 mmol/l, v tomto pořadí; p=0,03). Skóre MMSE, MoCA a SF{10}} byla také podobná v každé skupině.

U žen s FD byla signifikantní pozitivní korelace mezi věkem a séremkoncentrace PTH(R=0.62, p=0.03). Stejná korelace nebyla pozorována v kontrolní skupině. Ve skupině FD byla také signifikantně pozitivní korelace mezi koncentrací NfL a lyso-Gb3 (R=0,69, p=0,01).

V kontrolní skupině významnýnegativní korelacebyl nalezen mezi sérovým NfL a hemoglobinem (R=-0,8, p=0,001) skóre MoCA (R=-0,6, p=0,04) a pozitivní korelace mezi NfL a koncentrací PTH v séru (R=0,8, p=0,0009). Tyto korelace nebyly u žen s FD přítomny.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

V kontrolní skupině byla silná negativní korelace mezi věkem a skóre MoCA (R {{0}},83, p=0.00{{22 }}9) a pozitivní korelaci mezi věkem a skóre SF-36 (R=0.6, p=0.04). Ve skupině FD byla pozorována pouze významná korelace mezi věkem a skóre MoCA (R=-0,85, p=0,0004). ROC analýza ukázala, že nejlepším prediktorem MCI v obou skupinách byl eGFR. Plocha pod křivkou (AUC) u žen s FD byla 0,938 (95% CI: 0.792 - 1,083) a v kontrolní skupině 0,857 (95% CI: 0.628 - 1,086) . Podrobné informace o výsledcích analýzy ROC jsou uvedeny na obrázku 2.

Naše průřezová jednocentrická studie byla navržena tak, aby prokázala koncept, že hladiny NfL v séru mohou odrážetzávažnost kognitivní poruchya nepřímo míra postižení CNS u žen v časnějších stádiích FD bezpředchozí klinické příznaky nervového systémuúčast. Hypotézou studie bylo, že poškození neuronů u pacientů s FD povede ke zvýšení koncentrace NfL v mozkomíšním moku a jeho průniku do periferního oběhu, což lze posoudit měřením jejich sérových hladin. Loeffler T, a kol. na myším modelu ukázal, že koncentrace NfL může být cenným biomarkerem nejen u typických neurodegenerativních onemocnění, ale také u jiných onemocnění, která mají další neuronální složku, jako jsou lysozomální střádavá onemocnění, např. Gaucherova choroba (15). Erante D a kol. potvrdili, že NfL je dobrým biomarkerem neurodegenerace u Niemann-Pickovy choroby (16). Ru Y, a kol. popsal NfL jako biomarker neurodegenerace u neuronální ceroidní lipofuscinózy typu 2 (onemocnění CLN2), dalšílysozomální střádací onemocnění. Tito autoři prokázali na psím modelu významnou korelaci mezi koncentrací NfL v séru a progresí onemocnění. Na rozdíl od toho v lidské části své studie nebyli schopni prokázat korelace mezi koncentrací NfL a závažností CLN2 nebo věkem pacientů. Ukázali však, že koncentrace NfL se po zahájení enzymatické substituční terapie snížila o 50 % (17).

Výše citované studie hodnotily užitečnost NfL jako biomarkeru pro zapojení nervového systému u některých lysozomálních střádavých onemocnění. Pokud je nám známo, žádné podobné studie u pacientů s FD neproběhly. U FD mají ženy obvykle mírnější průběh onemocnění než muži, což je způsobeno náhodnou inaktivací X chromozomu. Závažné postižení takových cílových orgánů, jako je srdce nebo ledviny, je však zcela běžné (18). Navzdory reziduální enzymatické aktivitě se u žen s FD s věkem rozvíjejí charakteristické symptomy, včetně symptomů centrálního nervového systému. Klinická manifestace je však pestřejší a příznaky se objevují zhruba o 10 let později ve srovnání s muži. Medián intervalu mezi nástupem časných příznaků FD a správnou diagnózou je u žen ještě opožděnější, v průměru o 19 let [19]. Identifikace markeru časného postižení nervového systému u žen s FD by mohla být zvláště klinicky relevantní, protože u žen s tímto onemocněním se symptomy rozvinou mnohem později než u mužů, ale nejčastěji je postižen nervový systém. Příznaky FD významně zasahují do každodenního fungování pacientů, což přispívá k výrazně zkrácené délce života. Studie ukazují, že délka života mužů s Fabryho chorobou je o 15 až 20 let kratší a žen o 6 až 10 let kratší ve srovnání s průměrnou délkou života v populaci (20). V naší studii jsme nebyli schopni potvrdit, že koncentrace NfL je klinicky užitečným biomarkerem pro hodnocení stupně postižení nervového systému u žen s FD. Důvodem může být nízký věk pacientů zařazených do studie a skutečnost, že většina z nich neměla žádné nebo středně závažné typické příznaky onemocnění z jiných orgánů než z nervového systému. U většiny našich sledovaných subjektů byly provedeny genetické testy z důvodu diagnózy FD u jejich příbuzných.

Aktivity -Gal a koncentrace lyso-Gb3 jsou sérové ​​markery běžně používané při diagnostice a monitorování FD. Měření aktivity -Gal v plazmě nebo leukocytech, které je referenční metodou pro laboratorní potvrzení diagnózy u mužů, je často neprůkazné u pacientek, jejichž enzymatická aktivita se může pohybovat od nízkých po normální hodnoty. V naší studii mělo 25 % žen s FD normální aktivitu -Gal a koncentrace lyso-Gb3 byla ve všech případech nadnormální. Základ variability fenotypu u žen je stále nedostatečně objasněn, ale úloha inaktivace chromozomu X se zdá být nejdůležitější (21). U FD jsou také hladiny Gb3 vždy zvýšené u mužů, ale pouze mezi 40 a 60 % u žen. Hladiny lyso-Gb3 se u žen zvyšují s věkem a v dětství jsou v normálním rozmezí. Při podezření na symptomatickou FD u dospělých žen však jak měření -Gal A, tak i plazmatické aktivity Gb3 zlepšují diagnostickou hodnotu (18).

V naší studii koncentrace lyso-Gb3 nekorelovala s výsledky testů validovaných pro diagnostiku kognitivní dysfunkce a s výsledky SF-36. Přes žádný rozdíl v koncentraci NfL mezi studovanou a kontrolní skupinou byla pozorována pozitivní významná korelace mezi koncentrací lyso-Gb3 a NfL v populacích žen s FD. Akumulace depozit lyso-Gb3 v důsledku nedostatku -Gal A způsobuje poškození nervových buněk s následnou prozánětlivou aktivitou (22,23). Je možné, že vzhledem k časné diagnóze onemocnění a absenci předchozích neurologických příznaků v naší studijní skupině bylo riziko neurodegenerace nízké, a proto nebyl pozorován žádný rozdíl v koncentraci NfL v séru mezi těmito dvěma skupinami.

Dosud provedené studie prokázaly, že pacienti s FD mají významné kognitivní deficity (24). Většina studií přisuzovala změny v kognitivních funkcích v průběhu FD akumulaci glykosfingolipidů v cerebrální cirkulaci (25). V naší studii však nebyl nalezen žádný vztah mezi koncentrací také Gb3 a kognitivní poruchou. Pro screening kognitivní poruchy v klinické praxi bylo vyvinuto mnoho psychologických testů. Liší se svou citlivostí a specificitou. Nejčastěji používaným screeningovým testem v diagnostice kognitivní poruchy je MMSE. Körver S, a kol. ukázal, že MMSE neumožnil screening na MCI u pacientů s FD a může ztratit svou prediktivní hodnotu, když je kognitivní porucha mírnější, méně rozšířená a vyskytuje se převážně v exekutivní doméně, jak se zdá být v případě FD (14). Naše výsledky jsou v souladu se zjištěním, že MMSE nedokáže přesně odlišit pacienty s jemným kognitivním postižením od pacientů bez klinicky detekovatelné kognitivní poruchy. Proto by měla být MoCA upřednostňována před MMSE v populacích s rizikem MCI nebo s demencí v časném stadiu. Ve studii provedené Körver S, et al. Dotazník MoCA klasifikoval 21 % pacientů s FD jako s MCI ve srovnání s 11 % v referenční skupině [14]. Tyto údaje jsou v souladu s našimi výsledky. V naší studii bylo pomocí testu MoCA ve srovnání s MMSE identifikováno více pacientů s MCI.

V naší studii bylo průměrné skóre v testu MMSE a MoCA podobné u žen s FD a kontrolních subjektů. Löhle M, a kol. také nenalezli žádný významný rozdíl v testech zpřístupňujících kognitivní funkce mezi pacienty s FD a zdravými subjekty. Jejich studijní skupina byla větší a zahrnovala ženy i muže v různých stadiích FD a s klasickým i pozdním typem (11). Naproti tomu naše studie zahrnovala pouze ženy bez známek postižení centrálního nervového systému. Výsledky naší studie naznačují, že ani deprese, ani závažnost onemocnění, doba od příznaků FD a aktivita enzymů nepředpovídaly kognitivní dysfunkci. Analýza nezjistila žádnou souvislost mezi kognitivní poruchou a výsledky testů.

Onemocnění ledvin je jednou z hlavních komplikací FD a je spojeno s kontinuální akumulací glykosfingolipidů v celém nefronu. To vede k progresivní ztrátě GFR a nakonec k selhání ledvin. Ledviny a mozek sdílejí podobné hemodynamické schopnosti, jako je vazoregulace mikrocirkulace. Studie ukázaly, že nižší eGFR byl spojen se zvyšující se závažností chronické hyperintenzity bílé hmoty (CWMH) a pacienti se stabilnější eGFR měli méně cévních mozkových příhod než pacienti s rychle progredujícím onemocněním ledvin (26). Naše studie také naznačuje důležitost hladin eGFR jako prediktoru MCI u této skupiny pacientů. Proto je nutný další výzkum vztahu mezi hladinami eGFR a MCI u pacientů s FD (9).

V naší studii jsme neprokázali souvislost mezi zvýšenými hladinami sérového vápníku u žen s FD a sérovým PTH. V jedné předchozí studii se autoři pokusili objasnit patomechanismus kalcium-fosfátových poruch u pacientů s FD pomocí myšího modelu GlatmTg (CAG-A4GALT). Výsledky studie ukázaly vztah mezi hyperkalcémií, hyperkalciurií a sekundární hypertyreózou (27). To může naznačovat, že pacienti s FD mají zvýšené riziko zrychlené kostní resorpce a osteomalacie (28).

Naše studie má omezení, protože jsme hodnotili koncentraci NfL pouze v jednom oběhu. Předchozí studie však ukázaly, že koncentrace NfL v krvi silně koreluje s jeho koncentrací v mozkomíšním moku (29,30). Dalším omezením je malý studijní soubor, který je důsledkem ultra nízkého výskytu onemocnění v populaci a selekce pouze pacientek bez předchozích známek postižení centrálního nervového systému typických pro FD.

4. závěr

Výsledky naší studie nepotvrdily vztah mezi mírou postižení nervového systému u žen s FD a hladinou NfL v séru. Proto nelze sérový NfL považovat za užitečný marker kognitivní poruchy u tohoto onemocnění. Naše studie také ukázala, že MoCA je preferovaným testem pro detekci mírné kognitivní poruchy u FD. Financování: Studie byla podpořena grantem Lékařské univerzity v Lodži č. 503/1-151-02/503-01. Střet zájmů: Autoři nemají žádné střety zájmů, které by mohli zveřejnit.

Reference

1. Sodré LSS, Huaira RMNH, Bastos MG, Colugnati FAB, Coutinho MP, Fernandes NMDS. Screening Fabryho choroby u onemocnění ledvin: průřezová studie u mužů a žen. Kidney Blood Press Res. 2017; 42:1258- 1265.

2. Weydt P, Oeckl P, Huss A, Muller K, Volk AE, Kuhle J, Knehr A, Andersen PM, Prudlo J, Steinacker P, Weishaupt JH, Ludolph AC, Otto M. Hladiny neurofilamentů jako biomarkery u asymptomatických a symptomatických familiárních Amyotrofní laterální skleróza. Ann Neurol. 2016; 79:152- 158.

3. Khalil M, Teunissen CE, Otto M, Piehl F, Sormani MP, Gattringer T, Barro C, Kappos L, Comabella M, Fazekas F, Petzold A, Blennow K, Zetterberg H, Kuhle J. Neurofilamenta jako biomarkery u neurologických poruch . Nat Rev Neurol. 2018; 14:577-589.

4. Thebault S, D RT, Lee H, Bowman M, Bar-Or A, Arnold DL, H LA, Tabard-Cossa V, Freedman MS. Vysoký sérový lehký řetězec neurofilament se normalizuje po transplantaci hematopoetických kmenových buněk pro RS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019; 6:e598.

5. Khalil M, Pirpamer L, Hofer E, Voortman MM, Barro C, Leppert D, Benkert P, Ropele S, Enzinger C, Fazekas F, Schmidt R, Kuhle J. Hladiny lehkého řetězce neurofilamentu v séru při normálním stárnutí a jejich souvislost s morfologické změny mozku. Nat Commun. 2020; 11:812.

6. Wadley VG, McClure LA, Warnock DG, Lassen-Greene CL, Hopkin RJ, Laney DA, Clarke VM, Kurella Tamura M, Howard G, Sims K. Kognitivní funkce u dospělých stárnoucích s Fabryho chorobou: případová kontrolní studie proveditelnosti pomocí telefonického hodnocení. JIMD rep. 2015; 18:41-50.

7. Cole AL, Lee PJ, Hughes DA, Deegan PB, Waldek S, Lachmann RH. Deprese u dospělých s Fabryho chorobou: běžný a nedostatečně diagnostikovaný problém. J Zdědit Metab Dis. 2007; 30:943-951.

8. Rock PL, Roiser JP, Riedel WJ, Blackwell AD. Kognitivní porucha u deprese: systematický přehled a metaanalýza. Psychol Med. 2014; 44:2029-2040.

9. Tapia D, Kimonis V. Cévní mozková příhoda a chronické onemocnění ledvin u Fabryho choroby. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2021; 30:105423.

10. Loeb J, Feldt-Rasmussen U, Madsen CV, Vogel A. Kognitivní poruchy a subjektivní kognitivní potíže u Fabryho choroby: celostátní studie a přehled literatury. JIMD rep. 2018; 41:73-80.

11. Lohle M, Hughes D, Milligan A, Richfield L, Reichmann H, Mehta A, Schapira AH. Klinické prodromy neurodegenerace u Anderson-Fabryho choroby. Neurologie. 2015; 84:1454-1464.