Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michail proti Blagosklonnému

biologie buněčného stresu; Roswell Park Cancer Institute; Buffalo, NY, USA

Klíčová slova: rakovina, stárnutí, gerokonverze, gerosuprese, rapamycin, rapalogs, mTOR

Nedávné převratné objevy odhalily, že iGF- 1, Ras, MeK, AMPK, TSC1/2, FOXO, Pi3K, mTOR, S6K a NFκB se podílejí na procesu stárnutí. To je pozoruhodné, protože stejné signální molekuly, onkoproteiny a nádorové supresory, jsou dobře známými cíli pro léčbu rakoviny. Kromě toho již byla vyvinuta protirakovinná léčiva zaměřená na některé z těchto cílů. Tento arzenál by mohl být potenciálně využitproti stárnutíintervence (vzhledem k tomu, že podobné signální molekuly se podílejí na rakovině i stárnutí). u rakoviny vnitřní a získaná rezistence, heterogenita nádoru, adaptace a genetická nestabilita rakovinných buněk brání terapii zaměřené na rakovinu. Ale proproti stárnutíaplikace jsou tyto překážky irelevantní. Například odproti stárnutíintervence by měly být zaměřeny na normální postmitotické buňky, nepředpokládá se selekce na rezistenci. V nízkých dávkách mohou některé látky zpomalit stárnutí a nemoci související s věkem. důležité je, že zpomalení stárnutí může zase oddálit rakovinu, což je onemocnění související s věkem.

Cistanche má účinek proti stárnutí

Úvod

V posledních třech desetiletích byly identifikovány stovky potenciálních cílů souvisejících s rakovinou (oncotargets) a vyvinuta terapeutika. Některé z těchto onko-cílených činidel byly schváleny pro terapii rakoviny. Prvním a stále jedním z nejpozoruhodnějších příkladů je imatinib (Gleevec), cílený na Bcr-Abl, PDGFR a c-kit (Ref).1-5 Klinické použití imatinibu odhalilo omezení cílené léčby, jako je selekce pro rezistenci,1,2,6, což je ve skutečnosti teoreticky předvídatelné.7 Kromě toho je rezistence na onko-cílená léčiva často spojena s vysoce maligním a agresivním rakovinným chováním.8,9 To je doprovázeno progresí rakoviny. Existuje několik strategií, jak některé z těchto překážek překonat4,10,11 a dokonce je využít.12,13 Zde pojednávám o tom, že na potlačení procesu stárnutí (nulová suprese) lze zkoumat onko-cílené léky. Například selektivní protirakovinná činidla prodlužují životnost u Drosophila.14 Na první pohled se to může zdát paradoxní vzhledem k tomu, že (a) klasická protirakovinná léčiva způsobují poškození DNA a proteinů a (b) má se za to, že stárnutí je způsobeno hromadění škod. Onko-cílená činidla však nezpůsobují poškození DNA nebo proteinu, ale místo toho inhibují přenos signálu. Za druhé, objevují se důkazy, že stárnutí není řízeno poškozením, ale místo toho je řízeno snímacími a signálními cestami, které řídí buněčný metabolismus a růst.{19}} A tyto signální dráhy jsou totožné s onkogenními cestami, které řídí rakovinu.18 Onkocíle se účastní buněčná sérokonverze, dlouhověkost organismu a nemoci související s věkem.

Buněčná gerokonverze

Živiny, růstové faktory, zánětlivé cytokiny, inzulín a další hormony aktivují dráhu mTOR (savčí cíl rapamycinu).{0}} Když je buněčný cyklus zastaven, nadměrné aktivované dráhy MAPK a mTOR způsobí buněčný růst, což vede k senescentní fenotyp.24 Senescentní fenotyp je charakterizován morfologií velkých plochých buněk (hypertrofie), buněčnými hyperfunkcemi, jako je hypersekrece a prozánět, a zvýšenou lysozomální aktivitou a akumulací lipidů.24-33 Senescentní buňky mají zvýšené hladiny cyklin D1. Navzdory hypermitogennímu pohonu je replikační (regenerační) potenciál nízký.24,34 Přeměna z klidu nebo reverzibilní zástavy buněčného cyklu do stárnutí se nazývá gerogenní konverze (gerokonverze).18,35 Inhibitory PI-3K/mTOR gerokonverzi.{10}} Nadměrná stimulace klidových buněk tedy řídí gerokonverzi. V organismu je gerokonverze spojena se změnami homeostázy, které urychlují onemocnění související s věkem, což vede k smrti organismu.

Kdysi cíle a dlouhověkost

Četné geny ovlivňují stárnutí u kvasinek, červů, much a savců. Deaktivace Ras, PI-3K, TOR a S6K prodlužuje životnost. Dráhy pro stárnutí jsou antagonizovány gerosupresory, jako jsou PTEN, AMPK, TSC1/2, sirtuiny a p53, které jsou také známé jako nádorové supresory.47-63 Dráha IGF-1/PI3K/mTOR/S6K podílí se na onemocněních souvisejících s věkem, jako je ateroskleróza, orgánová hypertrofie, diabetické komplikace a neurodegenerace.{11}}

Společné cíle v oblasti rakoviny a stárnutí

K léčbě rakoviny byla testována řada látek zacílených na mTOR, PI-3K, receptory růstových faktorů a související tyrosinkinázy, Ras, Raf a B-Raf, S6K, MEK1/2.73-86 mTOR je u rakoviny téměř povinně aktivována.18 Když je buněčný cyklus zablokován, pak mTOR řídí gerokonverzi. Když je buněčný cyklus aktivován, mTOR řídí růst a je zapojen do maligního fenotypu. Proto by u rakoviny měla být kontrola buněčného cyklu zakázána, například kvůli ztrátě p53, p16, p27 nebo Rb. Je pozoruhodné, že p53 inhibuje jak progresi buněčného cyklu, tak dráhu mTOR.18,36,87-90 Rapalogy (rapamycin a jeho analogy), které nejen inhibují mTOR, ale také zpomalují buněčný cyklus, částečně nahrazují p53.18

Rapalogové

Rapamycin (sirolimus) a jejich analogy (everolimus, temsirolimus a deforolimus) vážou FKBP12 a tím inhibují komplex mTOR 1 (mTORC1).91-93 Rapalogy jsou protirakovinné léky.20,22,94-103 Rapamycin (sirolimus) a everolimus snižují výskyt rakoviny u pacientů po transplantaci ledvin.{9}}

Temsirolimus a everolimus jsou schváleny pro léčbu renálního karcinomu, rakoviny prsu, progresivních neuroendokrinních nádorů pankreatického původu a subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu a jsou vyšetřovány pro řadu dalších malignit.94-111 Kromě toho ATP-kompetitivní inhibitory pankreatu TOR kináza prochází klinickými testy. Na rozdíl od rapalogů inhibují jak mTOR komplex 1, tak mTOR komplex 2 a také funkce mTORC1.79 nezávislé na rapamycinu,112-121

Inhibitory Akt a PI3K

Knockout PI3K prodlužuje životnost C. elegans téměř 10-násobně.122 A PI3K je jedním z nejslibnějších onkocílů123-131 Mutace v PI3K usnadňují invazi a metastázy. Inhibitory PI3K s malou molekulou zabránily tvorbě metastáz u myší, ale ne xenoimplantáty nebo primární nitrobřišní nádory.132 Perifosin, inhibitor Akt, lze bezpečně podávat, ale u pacientů s rakovinou postrádá dostatečnou protirakovinnou účinnost.133-135

MEK a Raf inhibitory

Trametinib, inhibitor MEK, byl schválen pro léčbu melanomu.136 Trametinib ve srovnání s chemoterapií zlepšil míru přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s metastatickým melanomem s mutací BRAF (V600E nebo V600K).137 MEK inhibitory také procházejí četnými klinickými zkouškami samostatně i v kombinacích. Mezi další inhibitory MEK v klinickém vývoji patří selumetinib, pimasertib, trametinib, PD-0325901, TAK733, MEK162, RO5126766, WX-554, RO4987655, GDC-0973 a inhibitory AZD8330.136,9138, také MEK lze kombinovat s agenty cílenými na onco.140,141 Rezistence a křížová rezistence jsou běžné142-144

Přestože inhibitory BRAF a MEK prokázaly klinické přínosy u melanomu, u většiny pacientů se vyvine rezistence. Rezistence na terapii inhibitory BRAF kinázy je spojena s reaktivací dráhy MAPK. Kombinovaná léčba dabrafenibem, inhibitorem BRAF, a trametinibem, inhibitorem MEK, může zlepšit přežití bez progrese. Aktivace kinázy MAPK a S6. Kombinace dabrafenibu, trametinibu a inhibitoru PI3K/mTOR GSK2126458 může inhibovat růst nádoru.143 Je důležité poznamenat, že monoterapie inhibitory RAF vemurafenibem a sorafenibem může způsobit proliferaci kožního epitelu (keratosis pilaris, seboroická keratóza, keratióza, averruka , keratoakantom a spinocelulární karcinom).148 Zatímco inhibitory RAF jsou účinné proti melanomům s mutacemi BRAF V600E, mohou vyvolat keratoakantomy a kožní spinocelulární karcinomy selekcí buněk aktivovaných RAS. Inhibice MEK spolu s RAF zabraňuje tvorbě těchto nádorů.149 Vzhledem k potenciální selekci buněk Ras-mutantů je tedy nepravděpodobné, že by inhibitory Raf mohly být použity proproti stárnutíaplikací.

Cistanche máproti stárnutíúčinek

Prevence rakoviny

Návrh, že cílená činidla lze použít pro prevenci rakoviny, není nový. Přesto se předpokládalo, že tyto léky specifické pro rakovinu by se měly zaměřit konkrétně na premaligní a maligní buňky. Zde hovořím o velmi odlišném přístupu. Teoreticky mohou určitá onko-cílená činidla zabránit rakovině, pokud zpomalí proces stárnutí a potlačí gerokonverzi. Důležité je, že takový přístup nevyžaduje přímé zacílení na maligní buňky. Chemoprevence v důsledku gerosuprese nezávisí na mutačním profilu rakovinných buněk nebo na jakýchkoli vlastnostech rakovinných buněk. Pokud například rapamycin potlačuje stárnutí, zabrání jakékoli rakovině včetně těch s mutacemi p53 a Rb nebo aktivací ErbB. Ve skutečnosti rapamycin zabraňuje rakovině u p53-deficientních a Rb-deficientních myší150-153 a také běžné rakovině u normálních myší.{8}} Metformin, který ovlivňuje dráhu mTOR a zpomaluje stárnutí , také předchází různým druhům rakoviny.161-165 Buněčné stárnutí predisponuje k rakovině18,166-169 a CR může snížit stárnutí buněk.

Omezení kalorií (CR) zpomaluje stárnutí. CR oddaluje rakovinu u lidí a jiných savců. Cokoli, co zpomaluje stárnutí (například omezení kalorií a genetické manipulace), také oddaluje rakovinu.{0}} To předpovídá, že léky, které zpomalují proces stárnutí, oddálí nebo zabrání rakovině.176