Bezpečnost a imunogenicita AS03-adjuvované SARS-CoV-2 rekombinantní proteinové vakcíny (CoV2 PreS DTM) u zdravých dospělých: prozatímní nálezy z fáze 2, randomizovaná, vyhledávající dávka, multicentrická studie
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
souhrn
Pozadí
Vyhodnotili jsme našeSARS-CoV-2prefusion spike rekombinantní proteinová vakcína (CoV2 preS dTM) s různými adjuvans, bez adjuvans a v dávkovacím schématu s jednou a dvěma injekcemi v předchozí studii fáze 1–2. Na základě průběžných výsledků z této studie jsme pro další klinický vývoj vybrali schéma dvou injekcí a adjuvans AS03. Po druhé vakcinaci však byly pozorovány nižší než očekávané protilátkové odpovědi, zejména u starších dospělých, a vyšší než očekávaná reaktogenita. V současné studii jsme hodnotili bezpečnost a imunogenicitu optimalizované formulace CoV2 preS dTM s adjuvans AS03, abychom informovali o postupu do fáze 3 klinické studie.
Metody
Tato randomizovaná studie fáze 2, s paralelními skupinami, s rozsahem dávek byla provedena u dospělých (starších nebo rovných 18 let), včetně těch s již existujícím zdravotním stavem, těch, kteří byli imunokompromitovaní (kromě těch, kteří nedávno transplantovali orgán nebo chemoterapie) a u pacientů s potenciálně zvýšeným rizikem závažnýchCOVID-19, ve 20 centrech klinického výzkumu v USA a Hondurasu. Ženy, které byly těhotné nebo kojící, nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívaly účinnou metodu antikoncepce nebo abstinovaly, a ty, které dostaly vakcínu COVID-19, byly vyloučeny. Účastníci byli náhodně rozděleni (1:1:1) pomocí interaktivního systému technologie odezvy se stratifikací podle věku (18–59 let a více než nebo rovných 60 let), výsledkem rychlého sérodiagnostického testu (pozitivní nebo negativní) a vysokou rizikové zdravotní stavy (ano nebo ne), dostat dvě injekce (den 1 a den 22) 5 µg (nízká dávka), 10 µg (střední dávka) nebo 15 µg (vysoká dávka) antigenu CoV2 preS dTM s pevným obsahem AS03 . Všichni účastníci a hodnotitelé výsledků byli maskováni pro skupinové přiřazení; nezamaskovaný personál studie zapojený do přípravy vakcíny nebyl zapojen do hodnocení výsledků bezpečnosti. Všichni zaměstnanci laboratoře provádějící testy byli před ošetřením maskováni. Primárním cílem bezpečnosti bylo popsat bezpečnostní profil u všech účastníků pro každou kandidátskou formulaci vakcíny. Bezpečnostní koncové body byly hodnoceny pro všechny randomizované účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku studované vakcíny (soubor pro analýzu bezpečnosti), a jsou zde uvedeny pro období prozatímní studie (do 43. dne). Primárním cílem imunogenicity bylo popsat titry neutralizačních protilátek proti variantě D614G 14 dní po druhé vakcinaci (den 36) u účastníků, kteří byliSARS-CoV-2naivní, kteří dostali obě injekce, poskytli vzorky 1. a 36. den, neměli odchylky od protokolu a nedostali schválenou vakcínu proti COVID-19 před 36. dnem. Neutralizační protilátky byly měřeny pomocí pseudovirového neutralizačního testu a jsou uvedeny zde až 14 dní po druhé dávce. Jako sekundární cíl imunogenicity jsme hodnotili neutralizační protilátky u nenativních účastníků. Tato studie je registrována na ClinicalTrials.gov (NCT04762680) a je uzavřena pro nové účastníky pro zde uvedenou kohortu.
Zjištění
Ze 722 účastníků zapsaných a náhodně přiřazených mezi 24. únorem 2021 a 8. březnem 2021 dostalo 721 alespoň jednu injekci (nízká dávka=240, střední dávka=239 a vysoká dávka=242 ). Podíl účastníků hlásících alespoň jednu vyžádanou nežádoucí reakci (v místě vpichu nebo systémovou) během prvních 7 dnů po jakémkoli očkování byl mezi léčebnými skupinami podobný (217 [91 procent] z 238 ve skupině s nízkou dávkou, 213 [90 procent]). 237 ve skupině se střední dávkou a 218 [91 procent] z 239 ve skupině s vysokou dávkou); tyto nežádoucí účinky byly přechodné, většinou mírné až střední intenzity a vyskytovaly se s vyšší frekvencí a intenzitou po druhé vakcinaci. Čtyři účastníci hlásili okamžité nevyžádané nežádoucí příhody; dva (po jednom ve skupině s nízkou dávkou a po jednom ve skupině se střední dávkou) výzkumníci považovali za související s vakcínou a dva (po jednom ve skupině s nízkou a vysokou dávkou) byly považovány za nesouvisející. Pět účastníků uvedlo sedm nežádoucích účinků souvisejících s vakcínou (dva ve skupině s nízkou dávkou, jeden ve skupině se střední dávkou a čtyři ve skupině s vysokou dávkou). Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí příhody související s vakcínou a žádné nežádoucí příhody zvláštního zájmu. Mezi účastníky naivní kSARS-CoV-2v den 36 mělo 158 (98 procent) ze 162 ve skupině s nízkou dávkou, 166 (99 procent) ze 168 ve skupině se střední dávkou a 163 (98 procent) ze 166 ve skupině s vysokou dávkou dvojnásobné zvýšení titrů neutralizačních protilátek k variantě D614G oproti výchozí hodnotě. Geometrické průměrné titry neutralizačních protilátek (GMT) v den 36 pro účastníky, kteří nebyli naivní, byl 2189 (95procentní CI 1744–2746) pro skupinu s nízkou dávkou, 2269 (1792–2873) pro skupinu se střední dávkou a 2895 (2294 –3654) pro skupinu s vysokou dávkou. Poměry GMT (36. den: 1. den) byly 107 (95procentní CI 85–135) ve skupině s nízkou dávkou, 110 (87–140) ve skupině se střední dávkou a 141 (111–179) ve skupině s vysokou dávková skupina. Titry neutralizačních protilátek u nepřirozených dospělých 21 dní po jedné injekci měly tendenci být vyšší než titry po dvou injekcích u dospělých, kteří byli naivní, přičemž GMT 21 dní po jedné injekci u účastníků, kteří nebyli původní, byly 3143 (95% CI 836– 11 815) ve skupině s nízkou dávkou, 2338 (593–9226) ve skupině se střední dávkou a 7069 (1361–36 725) ve skupině s vysokou dávkou.
Saranya Sridhar, Arnel Joaquin, Matthew I Bonaparte, Agustin Bueso, Anne-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, David Diemert, Brandon J Essink, Bo Fu, Nicole A Grunenberg, Helene Janosczyk, Michael C Keefer, Doris M Rivera M , Ya Meng, Nelson L Michael, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severance, Enrique Rivas, Natalya Romanyak, Nadine G Rouphael, Lode Schuerman, Lawrence D Sher, Stephen R Walsh, Judith White, Dalia von Barbier, Guy de Bruyn, Richard Canter, Marie-Helene Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerite Koutsoukos, Denise Lopez, Roger Masotti, Sandra Mendoza, Catherine Moreau, Maria Angeles Ceregido, Shelly Ramirez, Ansoyta Said, Fernanda Tavares-Da-Silva, Shi, Tina Tong, John Treanor, Carlos A Diazgranados*, Stephen Savarino*
Sanofi Pasteur, Reading, Spojené království (S Sridhar DPhil); Charles R Drew University of Medicine and Science, Los Angeles, CA, USA (A Joaquin MD); Sanofi Pasteur, Swiftwater, PA, USA (MI Bonaparte Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Honduras (MD A Bueso); Sanofi Pasteur, Lyon, Francie (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Cambridge, MA, USA (RM Chicz Ph.D.); The George Washington School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA (D Diemert MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, USA (MD BJ Essink); Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); University of Rochester, School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Honduras (DM Rivera M MD); Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, MD, USA (NL Michael MD); Yale University School of Medicine, New Haven, CT, USA (MD O Ogbuagu); New York University Grossman School of Medicine, New York, NY, USA (MD VN Raabe); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, USA (R Severance MD); Sanofi Pasteur, Ciudad de México, Mexiko (MD E Rivas); Lékařská fakulta Emory University, Atlanta, GA, USA (prof. NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgie (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, USA (LD Sher MD); Harvard Medical School, Boston, MA, USA (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, USA (J White MD); National Institute of Health (NIH), Rockville, MD, USA (MD Keshtkar-Jahromi) Sanofi Pasteur, Bogota, Kolumbie (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Francie (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, král Pruska, PA, USA (J Shi MS); Vaccine Translational Research Branch, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH, Rockville, MD, USA (T Tong DrPH); Biomedical Advanced Research and Development Authority, Washington, DC, USA (J Treanor MD) Korespondence s: Dr Saranya Sridhar, Sanofi Pasteur, Reading RG61PT, UK
cistanche kulturistikanaimunita
Výklad
Dvě injekce CoV2 preS dTM-AS03 prokázaly přijatelnou bezpečnost a reaktogenitu a silnou imunogenicitu u dospělých, kteří byliSARS-CoV-2naivní a nenaivní. Tyto výsledky podpořily postup do fáze 3 hodnocení dávky 10 ug antigenu pro primární vakcinaci a dávky 5 ug antigenu pro posilovací vakcinaci.
Financování
Sanofi Pasteur a Biomedical Advanced Research and Development Authority
Úvod
COVID-19způsobila celosvětově bezprecedentní nemocnost a úmrtnost a více než 2 roky od svého vzniku nadále devastuje celosvětové zdraví a ekonomiky.1,2 Mimořádné úsilí ve vývoji, výrobě a distribuci vakcín proti COVID-19 vedlo k tomu, že několik vakcín bylo uděleno označení pro nouzové použití3 nebo úplné schválení. Pokračující úsilí o vývoj vakcín je i nadále nezbytné pro uspokojení celosvětové poptávky, pro nabízení alternativních možností vakcín s profily přínosů a rizik optimalizovaných pro různé populace a pro poskytování širší ochrany proti vznikajícím variantám.
Sanofi Pasteur ve spolupráci s GlaxoSmithKline vyvinul adjuvansSARS-CoV-2vakcína s rekombinantním proteinem používající systém bakulovirový expresní vektor k expresi stabilizovanéhoSARS-CoV-2prefusion spike (S) protein (CoV2 preS dTM).4 Použití formulace vakcíny s adjuvans nabízí výhody úspory dávek a větší šíře ochrany.5 Ve studii fáze 1–2 byla bezpečnost a imunogenicita kandidátní vakcíny CoV2 preS dTM s adjuvans AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) nebo AF03 (Sanofi Pasteur) ve dvou dávkách antigenu (5 µg pro nízkou dávku a 15 µg pro vysokou dávku) byly hodnoceny u zdravých dospělých ve věku 18 let nebo starších.4 data z této studie umožnila výběr schématu dvou injekcí a adjuvans AS03 pro další klinický vývoj. Po druhé vakcinaci však byly pozorovány nižší než očekávané protilátkové odpovědi, zejména u starších dospělých (větší nebo rovné 60 let), a vyšší než očekávaná reaktogenita. Testované formulace klinické studie fáze 1–2 měly nižší než očekávané koncentrace antigenu (1,3 µg pro nízkou dávku a 2,6 µg pro vysokou dávku), což, jak jsme předpokládali, přispělo ke snížené protilátkové odpovědi. Předpokládalo se, že zvýšená reaktogenita je způsobena vyšším než očekávaným obsahem proteinu hostitelské buňky ve formulacích vakcíny.4 V této studii jsme se zaměřili na vyhodnocení bezpečnosti, reaktogenity a imunogenicity tří optimalizovaných formulací CoV2 preS dTM-AS03 .
cistanche amazonkanaimunita
Metody
Návrh studie a účastníci
Toto je probíhající fáze 2, randomizovaná, modifikovaná dvojitě zaslepená studie s paralelními skupinami, dávkově-rozsahující studie, prováděná ve 20 klinických výzkumných centrech v USA a Hondurasu, s plánovanou dobou trvání přibližně 13 měsíců. Zde uvádíme prozatímní údaje o bezpečnosti a reaktogenitě do 43. dne studie, 3 týdny po druhé vakcinaci, a údaje o imunogenicitě do 36. dne studie.
Dospělí ve věku 18 let a starší byli způsobilí pro zařazení do studie. Ženy, které byly těhotné nebo kojící, nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce nebo abstinují nejméně 4 týdny před první dávkou a nejméně 12 týdnů po druhé dávce, a ženy, které dostaly COVID{ {3}} vakcína, byly vyloučeny. Umožnit hodnocení účinnosti vakcíny u vysoce rizikových skupin, jedinců s již existujícím zdravotním stavem, osob s oslabenou imunitou (kromě těch, kteří podstoupili transplantaci pevných orgánů nebo kostní dřeně v posledních 180 dnech nebo chemoterapii v posledních 90 dnech) a ti s potenciálně zvýšeným rizikem závažného onemocnění COVID-196 byli způsobilí k účasti ve studii. Kritéria pro zařazení a vyloučení a seznam zdravotních stavů považovaných za spojené se zvýšeným rizikem těžkého COVID{10}} jsou v plném rozsahu popsány v příloze (str. 4).
Studie byla provedena v souladu s pokyny Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe a zásadami Helsinské deklarace. Protokol a dodatky byly schváleny příslušnými nezávislými etickými komisemi, institucionálními kontrolními radami a regulačními agenturami v souladu s místními předpisy. Před provedením jakýchkoli studijních postupů byl od účastníků získán písemný informovaný souhlas.
Randomizace a maskování
Randomizační seznam byl vytvořen nezávislou skupinou s plánovanou randomizací a vestavěným interaktivním systémem technologie odezvy před zahájením zápisu. Randomizace měla tři stratifikační faktory, zahrnující věkovou skupinu (18–59 let a 60 let nebo více), pozitivitu rychlého serodiagnostického testu SARS-CoV-2 na začátku (pozitivní nebo negativní podle imunoglobulinu COVID{6}} Rychlý test [Ig]G a IgM, Healgen Scientific, Houston, TX, USA) a vysoce rizikové zdravotní stavy (ano nebo ne). V každé vrstvě byli účastníci náhodně rozděleni v poměru 1:1:1 s velikostí bloku šest, aby dostali dvě injekce (v den 1 a den 22) po 5 ug (nízká dávka), 10 ug (střední dávka) nebo 15 ug (vysoká dávka) antigenu CoV2 preS dTM s fixní dávkou adjuvans AS03. Podskupina účastníků, kteří měli negativní test na SARS-CoV-2 rychlý sérodiagnostický test, byla navíc stratifikována podle věku a studijní skupiny a náhodně rozdělena tak, aby poskytla vzorky pro posouzení buněčně zprostředkované imunity a slizničních protilátek.
Všichni účastníci a hodnotitelé výsledků byli maskováni pro skupinové přiřazení; nezamaskovaný personál studie zapojený do přípravy vakcíny nebyl zapojen do hodnocení výsledků bezpečnosti. Kromě toho byl veškerý laboratorní personál provádějící testy pro studii maskován pro přidělení léčby.
Postupy
Rekombinantní proteinový antigen CoV2 preS dTM byl produkován pomocí speciálního expresního vektorového systému hmyzích buněk bakulovirů od Sanofi Pasteur na základě sekvence S-proteinu z referenčního kmene Wuhan-Hu-1 (D614), jak bylo popsáno dříve .4 Adjuvantní systém AS03 (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgie) je emulze typu olej ve vodě obsahující 11·86 mg tokoferolu a 10·69 mg skvalenu na Dávka vakcíny 0,5 ml. 4,7 Formulace vakcíny CoV2 preS dTM-AS03 byly předloženy ve dvou samostatných lahvičkách, vícedávkové lahvičce obsahující AS03 (dostatečné pro deset dávek) a jednodávkové lahvičce obsahující jeden ze tří roztoků dávky antigenu. Stejný objem adjuvantní emulze byl přidán do lahvičky obsahující antigen a promíchán před injekcí. Vakcinace (0,5 ml na dávku) byla podávána kvalifikovaným a vyškoleným personálem studie intramuskulární injekcí do deltové oblasti horní části paže.
Před každým očkováním byly odebrány vzorky krve a výtěry z nosohltanu, aby se zjistilo, zda účastníci měli v minulosti nebo v současnosti infekci SARS-CoV-2 (naivní nebo nenaivní). Účastníci byli klasifikováni jako naivní nebo nenativní v den 1 a den 22 nebo den 1 nebo den 22 hodnocením krevních vzorků pomocí elektrochemiluminiscenčních imunotestů Elecsys pro detekci anti-S protilátek (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S test; Roche, Indianapolis, IN, USA) 1. den studie a pro detekci anti-nukleokapsidových protilátek (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) 1. a 22. den studie; a detekce SARS-CoV-2 nukleových kyselin ve výtěrech z nosohltanu pomocí testů amplifikace nukleových kyselin (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 test; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, USA) ve dnech studie 1 a 22. Analýzy byly provedeny podle pokynů výrobce. Definovali jsme účastníky jako naivní vůči SARS-CoV-2 ve dnech studie 1 a 22, pokud měli negativní testy na protilátky anti-S v den studie a na protilátky proti nukleokapsidu i na nukleovou kyselinu SARS-CoV-2 kyseliny ve dnech 1 a 22; definovali jsme účastníky jako nepůvodní, pokud byli pozitivně testováni alespoň v jednom ze tří testů ve dnech studie 1, 22 nebo v obou (příloha p 5).
Vzorky krve budou odebírány účastníkům při všech studijních návštěvách až do 387. dne pro hodnocení imunogenicity; hodnocení imunogenicity v den 1, den 22 a den 36 jsou uvedena zde. Titry neutralizačních protilátek SARS-CoV-2 proti variantě D614G a beta (B.1.351) variantě byly měřeny pomocí pseudovirového neutralizačního testu s použitím pseudovirionů HIV{10}} exprimujících S protein plné délky příslušnou variantu,8 v Monogram Biosciences LabCorp (South San Francisco, CA, USA). Neutralizační test pseudoviru je podrobně popsán v příloze p 6. Titry neutralizačních protilátek byly vypočteny jako převrácená hodnota ředění séra vedoucí k 50% neutralizaci. Profily vazebných protilátek byly hodnoceny měřením SARS-CoV-2 anti-S proteinových IgG protilátek nepřímým testem ELISA (Nexelis, Laval, Kanada), jak bylo popsáno dříve.4 Referenční standard (006/GCN4/Std/01/ 2020) byl připraven spojením čtyř 5ml vzorků rekonvalescentního séra COVID{24}} (Quebec, Kanada) od pacientů bez příznaků alespoň 14 dní po infekci. Stanovili jsme sjednocení v EU/mL na základě geometrického průměru poloviny maximální efektivní koncentrace (EC50) z 69 platných standardních křivek jako arbitrární koncentraci 1142 EU/mL. Odezvy neutralizačních protilátek a vazebných protilátek na D614G byly měřeny u všech účastníků v den 1, den 22 a den 36.
Neutralizační protilátkové odpovědi na beta variantu byly měřeny v den 36. Vzorky plné krve byly stimulovány ex vivo antigenem SARS-CoV-2 S (spike-GCN4; Nexelis) pomocí systému TruCulture (Rules-Based Medicine, Austin , TX, USA), jak bylo popsáno dříve.4 K vyhodnocení specifických koncentrací interferonu (IFN ), tumor nekrotizujícího faktoru (TNF ), interleukinu (IL) byl použit multiplexní imunotest na bázi mikrokuliček (test TruCulture OptiMAP; Rules-Based Medicine). {9}}, IL-4, IL-5 a IL-13 na ověřených panelech profilování cytokinů. Reakční destičky byly analyzovány na platformě Luminex (Luminex Corporation, Austin, Texas, USA) a koncentrace cytokinů byly vypočteny pomocí upraveného softwaru (čtečka destiček na základě pravidel 2.1.5.8; prohlížeč destiček verze 5.1.1.2) pomocí standardní křivky pro specifickou produkci cytokinů v každém časovém bodě.
Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm pro injekční erytém a otok; nebo větší nebo rovno 39,0 stupně pro horečku]) a byly hodnoceny zkoušejícím na závažnost a příbuznost se studovanou vakcínou. Pro nevyžádané nežádoucí účinky byla zaznamenána třída orgánových systémů a preferovaný termín Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Nežádoucí účinky považované za související s vakcínou byly zdokumentovány jako nežádoucí reakce.
Výsledky
Primárním cílem bezpečnosti bylo popsat bezpečnostní profil u všech účastníků pro každou kandidátskou formulaci vakcíny. V této prozatímní analýze popisujeme primární cílové parametry bezpečnosti až do 43. dne (21 dní po druhé injekci), které zahrnovaly nevyžádané systémové nežádoucí příhody do 30 minut po každé injekci, vyžádané reakce v místě vpichu (bolest, erytém a otok), a vyžádané systémové reakce (horečka, bolest hlavy, malátnost, myalgie, artralgie a zimnice) do 7 dnů po každé injekci, nevyžádané nežádoucí účinky do 21 dnů po poslední injekci a lékařsky sledované nežádoucí účinky, SAE a nežádoucí účinky zvláštní zájem po celou dobu studia. Mezi nežádoucí příhody zvláštního zájmu patřily anafylaktické reakce, generalizované křeče, trombocytopenie a potenciální imunitně podmíněné poruchy.9 Sekundárními bezpečnostními cíli (budou uvedeny jinde) byly laboratorně potvrzený symptomatický COVID-19 a sérologicky potvrzený SARS-CoV{{ 11}} infekce.
Primárním cílem imunogenicity bylo popsat reakci neutralizačních protilátek na variantu D614G 14 dní po druhé vakcinaci (36. den) u účastníků, kteří nebyli SARS-CoV-2 naivní. Cíle sekundární imunogenicity zahrnovaly hodnocení vazebných protilátkových odpovědí u naivních účastníků a vazebných protilátkových a neutralizačních protilátkových odpovědí u účastníků, kteří nebyli naivní. Protilátkové reakce byly popsány na základě geometrických středních titrů (GMT) pro neutralizační protilátky nebo geometrických středních koncentrací (GMC) pro vazebné protilátky. Vypočítali jsme poměry GMT (GMTR) a poměry GMC (GMCR) pro po vakcinaci (36. den) versus před vakcinací (1. den), podíly účastníků s alespoň dvojnásobným nebo čtyřnásobným zvýšením titru protilátek oproti výchozí hodnotě v každém časovém bodě po vakcinaci. a poměry respondentů. Mezi účastníky, kteří měli titry neutralizačních protilátek pod spodním limitem kvantifikace (LLOQ) na začátku, byli respondenti definováni jako ti, kteří měli alespoň dvojnásobný nárůst titrů po očkování ve srovnání se dnem 1. U účastníků s titry na začátku vyšší než LLOQ , respondenti byli ti, kteří měli alespoň čtyřnásobné zvýšení titrů po vakcinaci ve srovnání se dnem 1. Titrům před vakcinací pod LLOQ testu (1:40) byla přiřazena hodnota poloviny LLOQ.
Pro buňkami zprostředkované imunitní reakce (explorativní cíl) byly násobky nárůstu jednotlivých cytokinů v den 36 ode dne 1 a v den 22 ode dne 1 vypočteny vydělením měření dne 22 nebo dne 36 měřením dne 1; byly vypočteny poměry násobku nárůstu pro páry cytokinů (např. IFN k IL-4) a jejich 95procentní CI. Jiné cíle explorativní imunogenicity budou uvedeny jinde, včetně posouzení poměru neutralizačních a vazebných protilátek a vyhodnocení slizničních protilátkových odpovědí. Jako výzkumný cíl jsme také hodnotili reakce neutralizačních protilátek v den 36 na beta variantu.
V post-hoc analýze byly měřeny reakce neutralizačních protilátek a vazebných protilátek proti variantě D614G v panelu vzorků lidského rekonvalescentního séra (Sanguine Biobank, Waltham, MA, USA; iSpecimen, Lexington, MA, USA; PPD, Wilmington, NC, USA; 79 vzorků) za použití stejných testů, které byly použity na vzorcích séra účastníků, ve stejné laboratoři a v současném časovém rámci, aby se minimalizovala variabilita testu v průběhu času. Rekonvalescentní vzorky byly získány od dárců, kteří se zotavili z COVID-19 (s klinickou závažností od mírné po těžkou) a kteří byli v době odběru vzorků asymptomatičtí, jak bylo popsáno dříve.4 Poměry titrů protilátek vyvolaných vakcínou k titry rekonvalescentního séra byly vypočteny pro každou skupinu s dávkou antigenu podle věkové skupiny.
Statistická analýza Všechny plánované analýzy byly popisné. Velikost vzorku 160 hodnotitelných účastníků, kteří byli naivní vůči SARS-CoV-2 na skupinu, byla odhadnuta tak, aby umožnila minimální pozorovanou GMTR mezi skupinami vakcíny 0·73, za předpokladu skutečné GMTR 1 a SD 0,67 (odhad pro test neutralizace pseudoviru) s 95procentní pravděpodobností. Za předpokladu 15% míry opotřebení a omezení podílu těch, kteří byli pozitivně testováni rychlým sérodiagnostickým testem SARS-CoV-2 u 20 procent studované populace, byla celková velikost studie 720 účastníků (240 v každé skupině) plánované.
Bezpečnostní koncové body byly hodnoceny v souboru analýzy bezpečnosti, který zahrnoval všechny náhodně přidělené účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní vakcíny a jejichž data byla analyzována podle skutečně přijaté vakcíny. Imunogenicita byla hodnocena v sadě analýzy podle protokolu, která zahrnovala účastníky, kteří dostali obě injekce, poskytli vzorky krve 1. a 36. den, neměli předem specifikované odchylky od protokolu a dříve nedostali autorizovanou vakcínu COVID-19 den 36; data byla analyzována podle očkovací skupiny, do které byli účastníci náhodně zařazeni.
Úplný soubor analýz zahrnoval všechny účastníky, kteří dostali alespoň jednu studijní injekci. Imunita zprostředkovaná buňkami byla analyzována v náhodně vybrané podskupině souboru analýzy podle protokolu. Pro výpočet podílů účastníků s konkrétním koncovým bodem byl jako jmenovatel použit počet účastníků z analytického souboru s údaji dostupnými pro tento koncový bod. Předdefinované podskupinové analýzy hlavních bezpečnostních parametrů byly provedeny podle věkové skupiny (18–59 let a více než 60 let nebo rovných 60 let), výchozího stavu SARS-CoV-2 bez naivního stavu (1. den bez naivního stavu a bez naivního dne 1) a vysoce rizikové zdravotní stavy (ano nebo ne).
Analýzy podskupin imunogenicity byly provedeny podle věkových skupin a vysoce rizikových zdravotních stavů. 95 procent CI pro GMT, GMC, GMTR a GMCR byly vypočteny pomocí normální aproximace log-transformovaných titrů. 95 procent CI pro podíly účastníků s alespoň dvojnásobným nebo čtyřnásobným zvýšením nebo respondentů bylo vypočítáno pomocí Clopper-Pearsonovy metody.10
95% CI pro rozdíly v podílech účastníků s alespoň dvojnásobným nebo čtyřnásobným zvýšením a respondérů bylo vypočteno pomocí metody skóre Newcombe-Wilson bez korekce kontinuity.10 Statistické analýzy byly provedeny pomocí SAS verze 9.4 nebo novější.
Výsledek
Ze 722 účastníků zapsaných a náhodně zařazených do jedné ze tří studijních skupin mezi 24. únorem 2021 a 8. březnem 2021 dostalo 721 alespoň jednu injekci (skupina s nízkou dávkou 240, skupina se střední dávkou 239 a skupina s vysokou dávkou 242). Celkem 22 náhodně přidělených účastníků přerušilo studii do 43. dne, žádný z nich z důvodu nežádoucí příhody (obrázek 1). Účastníci v souboru analýzy bezpečnosti byli ve věku 18–95 let (360 ve věku 18–59 let, 361 ve věku 60 let nebo více); základní demografické charakteristiky byly vyvážené napříč léčebnými skupinami (tabulka 1) a věkovými vrstvami (příloha s. 7–8). Celkově mělo 437 (61 procent) ze 721 účastníků alespoň jeden vysoce rizikový zdravotní stav (úplný soubor analýz; příloha str. 9).
Podíl účastníků, kteří hlásili alespoň jednu vyžádanou nežádoucí reakci (v místě vpichu nebo systémový) během prvních 7 dnů po jakémkoli očkování, byl podobný mezi léčebnými skupinami pro jakoukoli intenzitu (217 [91 procent] z 238 ve skupině s nízkou dávkou, 213 [90 procent] z 237 ve skupině se střední dávkou a 218 [91 procent] z 239 ve skupině s vysokou dávkou) a pro intenzitu 3. stupně (52 [22 procent] z 238 ve skupině s nízkou dávkou, 49 [ 21 procent] z 237 ve skupině se střední dávkou a 45 [19 procent] z 239 ve skupině s vysokou dávkou; příloha s. 10–12). Nejčastěji hlášenou vyžádanou reakcí v místě injekce byla bolest v místě injekce (obrázek 2A) a nejčastěji hlášenými vyžádanými systémovými reakcemi byly malátnost, bolest hlavy a myalgie (obrázek 2B). Vyžádané reakce 3. stupně byly přechodné, většinou se vyskytly v den očkování nebo den po očkování (příloha s. 28–31) a odezněly do 2 dnů bez nutnosti lékařské péče.
Celkově byly u čtyř účastníků hlášeny čtyři bezprostřední nevyžádané nežádoucí příhody (příloha na str. 10–12): u dvou hodnocených zkoušejícím jako související s vakcínou (lymfadenopatie 1. stupně ve skupině s nízkou dávkou a parestézie 1. stupně ve skupině se střední dávkou , na stejné straně jako místo vpichu) a dva nesouvisející (presynkopa 1. stupně ve skupině s nízkou dávkou a hypertenze 3. stupně ve skupině s vysokou dávkou). Případ lymfadenopatie vymizel medikací do 5 dnů, zatímco ostatní nežádoucí účinky vymizely spontánně do 1 dne.
Podíl účastníků hlásících alespoň jednu nevyžádanou nežádoucí příhodu (nebo nežádoucí reakci) do 21 dnů po jakémkoli očkování byl podobný napříč skupinami s dávkami antigenu (příloha s. 10–12). Nevyžádané nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny nejčastěji ve skupině s vysokou dávkou (19 [8 procent] z 241 oproti pěti [2 procentům] z 240 ve skupině s nízkou dávkou a šest [3 procenta] z 240 ve skupině se střední dávkou skupině), stejně jako nevyžádané nežádoucí reakce stupně 3 (jedna [<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">
Šest účastníků ve skupině s vysokou dávkou a jeden ve skupině s nízkou dávkou hlásilo nevyžádané nežádoucí účinky s termíny preferovanými MedDRA jako zvýšený krevní tlak, zvýšený systolický krevní tlak, esenciální hypertenze nebo hypertenze. Tyto nevyžádané nežádoucí příhody se objevily krátce po očkování, samy vymizely během 1–2 dnů a ve všech případech kromě jednoho se objevily bez jakýchkoli dalších přidružených příznaků; jeden účastník s hypertenzí 3. stupně měl makulární vyrážku a bolest hlavy (všechny byly hodnoceny jako související se studovanou vakcínou) a úzkost (zhodnoceny jako nesouvisející). Lékařské nežádoucí příhody byly hlášeny u 62 (9 procent) ze 721 účastníků, bez jasného rozdílu mezi léčebnými skupinami (příloha s. 10–12). Z toho sedm nežádoucích příhod stupně 3 (nahlášených pěti účastníky) vyhodnotil zkoušející jako související s vakcínou (dva ve skupině s nízkou dávkou, jedna ve skupině se střední dávkou a čtyři ve skupině s vysokou dávkou ) a tři (nesouvisející) byly vyhodnoceny jako závažné (dva ve skupině se střední dávkou a jedna ve skupině s vysokou dávkou). Lékařsky doprovázené nežádoucí příhody 3. stupně byly častější ve skupině s vysokou dávkou (8 [3 procenta] z 241) než ve skupině s nízkou dávkou (čtyři [2 procenta] z 240) a ve skupině se střední dávkou (dvě [<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">
Z 611 účastníků v sadě analýzy podle protokolu mělo 598 (98 procent) dostatek informací k určení naivního stavu SARS-CoV-2 v den 1 a den 22: 521 (85 procent) bylo naivních a 77 (13 procent). ) nenaivní. Počty naivních a nenaivních účastníků byly mezi léčebnými skupinami vyrovnané: 168 (84 procent) z 201 účastníků ve skupině s nízkou dávkou, 177 (86 procent) z 207 ve skupině se střední dávkou a 176 (87 procent) z 203 ve skupině s vysokou dávkou bylo naivních a 28 (14 procent) ve skupině s nízkou dávkou, 26 (13 procent) ve skupině se střední dávkou a 23 (11 procent) ve skupině s vysokou dávkou dávková skupina nebyla naivní.
Mezi účastníky v souboru analýzy podle protokolu, kteří nebyli naivní na SARS-CoV{2}}, neutralizačních protilátkových GMT k variantě D614G 14 dní po druhé injekci (36. den) bylo 2189 (95% CI 1744–2746) v skupina s nízkou dávkou, 2269 (1792–2873) ve skupině se střední dávkou a 2895 (2294–3654) ve skupině s vysokou dávkou. GMTR ve srovnání dne 36 se dnem 1 byly 107 (95procentní CI 85–135) ve skupině s nízkou dávkou, 11{{70}} (87–140) ve skupině se středním ve skupině s vysokou dávkou a 141 (111–179) ve skupině s vysokou dávkou. 158 (98 procent) ze 162 účastníků reagovalo (dvojnásobné nebo větší zvýšení titru neutralizačních protilátek oproti výchozí hodnotě) ve skupině s nízkou dávkou oproti 166 (99 procent) ze 168 ve skupině se střední dávkou a 163 (98 procent) ze 166 ve skupině s vysokou dávkou (tabulka 2). Titry neutralizačních protilátek po druhé injekci (36. den) měly tendenci se zvyšovat s dávkou antigenu u mladší věkové skupiny, ale ne u starších dospělých; titry byly vyšší u mladších dospělých než u starších dospělých v každé dávkové skupině (obrázek 3A), zatímco podíly účastníků s alespoň dvojnásobným nebo čtyřnásobným zvýšením titrů neutralizačních protilátek byly mezi věkovými skupinami podobné (tabulka 2). V post-hoc analýze byla velikost titrů neutralizačních protilátek v den 36 podobná titrům pozorovaným v panelu rekonvalescentních sér (2140, 95% CI 1543–2967; tabulka 2), s poměry titrů neutralizačních protilátek vyvolaných vakcínou na titry v rekonvalescentním panelu 1,38, 1,85 a 2,40 u mladších dospělých a 0,76, 0,65 a 0,81 u starších dospělých pro nízkou, střední a vysokou dávku -dávkové skupiny, resp. V den 22 po první injekci vykazovaly titry neutralizačních protilátek minimální zvýšení od výchozí hodnoty, bez ohledu na skupinu s dávkou antigenu, pro obě věkové vrstvy (obrázek 3A; příloha str. 20).
Mezi účastníky, kteří nebyli SARS-CoV-2 naivní a měli alespoň jeden vysoce rizikový zdravotní stav, byly titry neutralizačních protilátek proti variantě D614G podobné napříč skupinami s dávkou antigenu v obou věkových vrstvách. Mezi účastníky, kteří byli naivní bez vysoce rizikových zdravotních stavů, byly u mladších dospělých pozorovány vyšší titry neutralizačních protilátek se zvyšující se dávkou antigenu. Po dvou dávkách byly titry neutralizačních protilátek mezi pacienty bez vysoce rizikových stavů vyšší než titry s alespoň jedním vysoce rizikovým zdravotním stavem ve skupinách se střední dávkou a vysokou dávkou, zejména v mladší věkové vrstvě; tento nález nebyl pozorován ve skupině s nízkou dávkou (příloha str. 21).
Vazebné protilátkové odpovědi 14 dní po druhé injekci (den 36) mezi naivními účastníky v souboru analýzy podle protokolu byly vysoké napříč skupinami s dávkou antigenu, s minimálním zvýšením pozorovaným po první injekci (den 21) a vyššími koncentracemi vazebných protilátek v mladší věková skupina než ve starší věkové skupině pro každou skupinu dávek antigenu (příloha s. 22–23; obrázek 4A).
Mezi účastníky v souboru analýzy podle protokolu, kteří nebyli nativní v den 1 nebo den 22 nebo oba, se zvýšily titry neutralizačních protilátek (obrázek 3B; příloha s. 24–25) a koncentrace vazebných protilátek (obrázek 4B) k variantě D614G. více než desetkrát v obou věkových vrstvách 21 dní po jedné injekci (den 22) ve všech skupinách s dávkou antigenu, takže v každé skupině s dávkou antigenu byly titry dne 22 u účastníků, kteří nebyli původní, vyšší než titry dosažené u účastníků, kteří byli naivní po dvou dávkách (36. den). Vyšší titry a větší nárůsty byly pozorovány v mladší věkové vrstvě než ve starší věkové vrstvě. GMT se po druhé injekci dále zvýšily, i když v menší míře, přičemž téměř všichni účastníci v každé skupině dosáhli alespoň čtyřnásobného zvýšení titrů neutralizačních protilátek a koncentrací vazebných protilátek do 36. dne (příloha s. 22–25).
Neutralizační protilátková odpověď na beta variantu byla hodnocena pouze v den 36 (příloha str. 26, 32). U naivních účastníků v souboru analýzy podle protokolu byly GMT podobné mezi skupinami s nízkou a střední dávkou a mírně vyšší ve skupině s vysokou dávkou, s titry přibližně desetkrát nižšími než u varianty D614G. Vzor reakcí neutralizačních protilátek na beta variantu s věkem byl podobný tomu, který byl pozorován u reakcí na variantu D614G, s vyššími titry u mladších dospělých než u starších dospělých. U účastníků, kteří nebyli naivní, byly GMT beta varianty také podobné mezi skupinami s nízkou a střední dávkou s vyššími titry ve skupině s vysokou dávkou (příloha str. 26 a 32).
Ze 120 účastníků náhodně přiřazených k posouzení buněčně zprostředkované imunity byla dostupná data pro podskupinu 104: 36 účastníků ve skupině s nízkou dávkou, 31 ve skupině se střední dávkou a 37 ve skupině s vysokou dávkou. Po vakcinaci bylo pozorováno zvýšení Th1 a Th2 cytokinů s vyšším nárůstem cytokinů po druhé injekci než po první (příloha p 27). Nárůsty IFN , IL-2 a TNF cytokinů od doby před očkováním do 22. a 36. dne byly větší než nárůsty u IL-4, IL-5 a IL-13 s poměry Th1:Th2 cytokinů vyššími než 1, což naznačuje, že v buňkách zprostředkovaných odpovědích nedochází k žádnému zkreslení Th2-buněk (příloha s. 33–34).
maca ginseng cistanchenaimunita
Diskuse
V této studii dvě injekce AS{0}}adjuvované vakcíny proti SARS-CoV-2 s rekombinantním proteinem, CoV2 preS dTM-AS03, prokázaly přijatelný profil bezpečnosti a reaktogenity a příznivé neutralizační protilátky a buněčné imunitní reakce u dospělých, kteří nebyli SARS-CoV-2 naivní a nebyli naivní, pro všechny tři skupiny s dávkami antigenu a jak u mladších (18–59 let), tak u starších (nad nebo rovných 60 let) věkových vrstev.
Během období prozatímní studie nebyly zjištěny žádné bezpečnostní obavy. V současné studii byly lokální a systémové vyžádané reakce hlášeny častěji po druhé injekci a u mladších věkových vrstev, což je v souladu s našimi předchozími pozorováními4 a s jinými vakcínami COVID-19.11–14 Vyžádané nežádoucí reakce byly hlášeny méně často a byly mírnější s optimalizovanými formulacemi v současné studii než s formulacemi testovanými v předchozí fázi 1–2 studie.4 Pozorovali jsme podobný profil reaktogenity u jedinců, kteří byli naivní a nenaivní, na rozdíl od zpráv z jiných vakcín vyšší četnosti vyžádaných reakcí u séropozitivních očkovaných osob.15,16 AS{10}}adjuvované vakcíny trvale vykazovaly zvýšenou reaktogenitu ve srovnání s odpovídajícími neadjuvovanými vakcínami, u vakcín proti pandemické chřipce17 a u formulací CoV2 preS dTM zkoumaných v naší předchozí fázi 1– 2 studie.4 Je třeba poznamenat, že podíly účastníků s lokálními a systémovými nežádoucími reakcemi po dvou dávkách vakcíny byly h v naší studii vyšší než dříve pozorované u vakcín proti pandemické chřipce s adjuvans AS03-18,19 a ve fázi 1 studií s AS03-adjuvovanou vakcínou SARS-CoV-2 s částicemi podobnými viru14 a AS 03-adjuvovaná rekombinantní vakcína S protein o plné délce produkovaná v buňkách CHO;13 však poměry byly podobné těm, které byly pozorovány v klinické studii vakcíny SARS-CoV-2 mRNA-1273 po dvě dávky vakcíny.20 I když naše studie nezahrnovala skupinu s placebem, což by mohlo ovlivnit hlášení reaktogenity, tato pozorování byla vzata společně, aby naznačovala, že kombinace adjuvans a antigenu přispívá k profilu reaktogenity kandidáta SARS-CoV{{ 33}} vakcín. Krátce po vakcinaci byly pozorovány přechodné, samo odeznívající příhody zvýšeného krevního tlaku, které nesouvisely se symptomy (s výjimkou jednoho účastníka), což by mohlo být v souladu s noradrenergním výtokem souvisejícím s výkonem v době vakcinace.21,22
Téměř všichni (více než nebo rovných 97 procent) účastníci, kteří nebyli SARS-CoV-2 naivní, dosáhli čtyřnásobného zvýšení titru neutralizačních protilátek proti variantě D614G v den 36, bez ohledu na věkové vrstvy, přítomnost vysoké -rizikový zdravotní stav nebo dávka antigenu. Velikost reakce neutralizačních protilátek pozorovaná 36. den v naivní populaci studie byla podobná té, která byla pozorována u panelu lidských rekonvalescentních sér. Studie rané fáze jiných kandidátských vakcín proti SARS-CoV-2 také ukázaly podobné výsledky pro titry protilátek vyvolaných vakcínou a titry měřené ve vzorcích plazmy v rekonvalescenci,23–26, což podpořilo jejich další klinický vývoj ke studiím účinnosti; přímé srovnání s jinými vakcínami proti SARS-CoV-2 však v současné době není možné, protože byly použity jiné laboratoře a různé testy.
Mezi dospělými, kteří v naší studii nebyli původní, jediná injekce zvýšila titry neutralizačních protilátek D614G na koncentrace vyšší než ty, které byly pozorovány po dvou injekcích u dospělých, kteří nebyli naivní a převyšovali ty, které byly naměřeny v rekonvalescentních sérech. Naše zjištění jsou v souladu se silnými protilátkovými odpověďmi dříve pozorovanými po jedné dávce vakcíny BNT162b2 nebo mRNA-1273 SARS-CoV-2 u pacientů, kteří byli séropozitivní na SARS-CoV-2.16 ,27–29 Je zajímavé povšimnout si variability v odpovědích po první dávce u účastníků, kteří nebyli původní, potenciálně kvůli variabilitě předchozí infekce a primingu, jakož i v délce intervalu mezi infekcí a očkováním. Informace o korelátech ochrany jsou vzácné.30
Nedávná práce však modelovala korelaci mezi poměrem reakcí neutralizujících protilátek u očkovaných osob k rekonvalescentním sérům a pozorovanou účinností vakcíny, aby zohlednila rozdíly mezi testy a rekonvalescentními séry.31,32 V těchto modelech poměry 1 korelují s účinností vakcíny. 80–90 procent a poměry 0·8 korelují s účinností vakcíny 70–80 procent . Tyto modely byly založeny na neutralizačních protilátkových odpovědích a účinnosti proti homologním variantám nebo variantám s malým posunem. V této studii se poměr titrů neutralizačních protilátek k rekonvalescentním sérům pohyboval od 1,38 do 2,40 napříč skupinami mezi mladšími dospělými, kteří byli naivní, a mezi 0,65 a 0,81 mezi staršími dospělými, kteří byli naivní.
Nižší reakce na beta variantu pozorované v naší studii, v souladu s údaji z jiných schválených nebo testovaných vakcín proti COVID,33–35 naznačují, že titry neutralizačních protilátek a předpokládaná účinnost vakcíny proti heterologním variantám budou pravděpodobně nižší.32 Tato srovnání s rekonvalescentními séry by měla být interpretovány opatrně, protože jsou průzkumné a máme vzácné informace o dárcích rekonvalescentních sér použitých v této studii. Na základě zde popsaných prozatímních údajů postoupila kandidátní vakcína CoV2 preS dTM-AS03 do fáze 3 hodnocení účinnosti (NCT04904549). Protože profily reaktogenity a bezpečnosti byly u skupin s dávkou antigenu podobné, výběr dávky antigenu pro postup do fáze 3 hodnocení účinnosti do značné míry závisel na pozorovaném profilu imunogenicity u dospělých, kteří byli naivní. Výběr dávky 10 µg S antigenu pro monovalentní vakcínu oproti dávce 5 µg by mohl zmírnit potenciální účinek variantní cirkulace, protože poskytuje vyšší titry zkříženě reaktivních protilátek proti variantním kmenům u jedinců, kteří jsou naivní, i když jsme to neudělali. pozorovat jasný vztah dávka-odpověď k beta variantě.
Na základě výše uvedených modelů předpokládaných křivek účinnosti vakcíny bychom očekávali, že jakýkoli potenciální rozdíl v ochraně vakcínou mezi skupinami s dávkami antigenu bude omezený. Kromě toho by se v kontextu pandemie nižší dávka antigenu promítla do podstatného zvýšení nabídky vakcíny. Ve studii fáze 3 je hodnocena bivalentní AS03-adjuvovaná vakcína obsahující 5 µg antigenu D614G a 5 µg beta antigenu. Protože dávka 5 µg v naivní populaci v této studii poskytla homologní reakce neutralizující protilátky podobné rekonvalescentním sérům, očekává se, že podobnou homologní odpověď by vyvolala beta složka bivalentní vakcíny.
Rozdělování dávek bylo navrženo jako důležitá strategie pro uspokojení celosvětové poptávky po vakcínách36, zejména u posilovacích vakcín. Robustní reakce neutralizujících protilátek pozorované po jediné injekci 5 µg formulace s dávkou antigenu u účastníků, kteří nebyli naivní na SARS-CoV-2, naznačují, že jediná dávka 5 µg antigenu CoV2 preS dTM s adjuvans AS03 by mohla být dostačující pro posílení dříve naočkovaných jedinců. Tato studie fáze 2 byla doplněna tak, aby zahrnovala kohorty dříve očkovaných jedinců pro vyhodnocení jedné dávky 5 ug antigenu jako posilovací vakcíny.
Počet účastníků této studie omezil hodnocení vzácných SAE a nežádoucích příhod zvláštního zájmu, ačkoli pokračující sledování a velký výběr vzorku pro následnou studii fáze 3 poskytnou robustní soubor dat pro další hodnocení bezpečnosti. Přestože uvádíme reakce neutralizujících protilátek na beta variantu, hlavní variantu vzbuzující obavy v době, kdy jsme navrhovali studii, uznáváme, že jsme nehodnotili reakce neutralizujících protilátek ani na delta variantu, ani na omikronovou variantu, které se od té doby staly dominantní obíhající varianty obav. Mezi další omezení patří, že z této prozatímní analýzy nejsou dostupné informace o trvanlivosti imunitní odpovědi a že zde nebyly hodnoceny dávky antigenu nižší než 5 ug, které by mohly být zajímavé pro posílení aktivovaných jedinců.
Stručně řečeno, dvě dávky kandidátní vakcíny CoV2 preS dTM-AS03 prokázaly přijatelný bezpečnostní profil a silnou imunogenicitu u dospělých, kteří nebyli naivní vůči SARS-CoV-2, včetně jedinců ve věku 60 let a starších a pacientů s vysokou rizikové zdravotní stavy. Na základě těchto výsledků procházejí dvě formulace kandidátní vakcíny CoV2 preS dTM-AS03, monovalentní D614G a bivalentní vakcína D614G a beta varianta, hodnocení účinnosti ve fázi 3 studií. Kromě toho vysoké neutralizační titry a přijatelná bezpečnost po jedné dávce vakcíny pozorované u účastníků s prokázanou předchozí infekcí SARS-CoV-2 naznačují možnost vývoje formulace s nižší dávkou antigenu a strategie očkování jednou dávkou , pro použití jako booster pro dospělé, kteří již byli předem připraveni.
cistanche wirkungnaimunita
Reference
1 Světová banka. Globální ekonomické vyhlídky, červen 2021. Washington, DC: Světová banka, 2021.
2 KDO. Vliv COVID-19 na globální zdravotní cíle.
3 Společnost profesionálů v oblasti regulace. Sledování vakcíny COVID-19.
4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL, et al. Bezpečnost a imunogenicita rekombinantních proteinových vakcín proti SARS-CoV-2 u zdravých dospělých: prozatímní výsledky randomizované, placebem kontrolované studie fáze 1–2, v rozmezí dávek. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.
5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N, et al. Adjuvans podjednotkové vakcíny COVID{1}} k navození ochranné imunity. Příroda 2021; 594: 253–58.
6 center pro kontrolu a prevenci nemocí. Základní zdravotní stavy spojené s vysokým rizikem závažného onemocnění COVID-19: informace pro poskytovatele zdravotní péče.
7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Vývoj a hodnocení AS03, adjuvantního systému obsahujícího -tokoferol a skvalen v emulzi olej ve vodě. Expert Rev Vacc 2012; 11: 349–66.
8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL a kol. Nový fenotypový test citlivosti na léčivo pro virus lidské imunodeficience typu 1. Anti micro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.
9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Optimální přístupy ke sběru dat a analýze potenciálních imunitně zprostředkovaných poruch v klinických studiích nových vakcín. Vakcína 2013; 31: 1870–76.
10 Newcombe RG. Dvoustranné intervaly spolehlivosti pro jeden podíl: srovnání sedmi metod. Stat Med 1998; 17: 857–72.
11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN a kol. Bezpečnost a účinnost vakcíny NVX CoV2373 COVID-19. New Engl J Med 2021; 385: 1172–83.
12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. Studie fáze I/II COVID-19 RNA vakcíny BNT162b1 u dospělých. Příroda 2020; 586: 589–93.
13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M a kol. Bezpečnost a imunogenicita S-Trimeru (SCB-2019), proteinové podjednotkové vakcíny kandidáta na COVID-19 u zdravých dospělých: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 1. Lancet 2021; 397: 682–94.
14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A a kol. Fáze 1 randomizované studie částicové vakcíny rostlinného původu pro COVID-19. Nat Med 2021; 27: 1071–78.
15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, et al. Protilátkové odpovědi na vakcínu BNT162b2 mRNA u jedinců dříve infikovaných SARS-CoV-2. Nat Med 2021; 27: 981–84.
16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. Robustní spike protilátkové odpovědi a zvýšená reaktogenita u séropozitivních jedinců po jedné dávce SARS-CoV-2 mRNA vakcíny. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.
17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V, et al. Bezpečnost vakcín proti chřipce s adjuvans AS03-: přehled důkazů. Vakcína 2019; 37: 3006–21.
18 Jackson LA, Campbell JD, Frey SE a kol. Vliv různých dávek monovalentní vakcíny proti chřipce H7N9 s adjuvans AS03 a MF59 a bez nich na imunitní odpověď: randomizovaná klinická studie. JAMA 2015; 314: 237–46.
19 Levie K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K, et al. Kandidát na vakcínu proti pandemické chřipce A (H5N1) s nízkou dávkou adjuvans je bezpečný, imunogenní a indukuje zkříženě reaktivní imunitní reakce u zdravých dospělých. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.
20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B a kol. Účinnost a bezpečnost vakcíny mRNA-1273 SARS-CoV-2. New Engl J Med 2020; 384: 403–16.
21 KDO. Reakce související se stresem imunizace: příručka. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (vstup 25. května 2021).
22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. Hypertenze stadia III u pacientů po očkování proti SARS-CoV-2 na bázi mRNA. Hypertenze 2021; 77: e56–57.
23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Bezpečnost a imunogenicita vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 proti SARS-CoV-2: předběžná zpráva fáze 1/2, jednoduše zaslepené, randomizované kontrolované studie. Lancet 2020; 396: 467–78.
24 Formica N, Mallory R, Albert G, et al. Různé dávkovací režimy SARS-CoV-2 rekombinantní spike protein vakcíny (NVX-CoV2373) u mladších a starších dospělých: randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze 2. PLoS Med 2021; 18: e1003769.
25 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG a kol. Vakcína mRNA proti SARS-CoV-2: předběžná zpráva. New Engl J Med 2020; 383: 1920–31.
26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G a kol. Průběžné výsledky fáze 1–2a studie vakcíny Ad26.COV2.S COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.
27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA, et al. Protilátková odpověď na první dávku BNT162b2 u osob dříve infikovaných SARS-CoV-2-. Lancet 2021; 397: 1057–58.
28 Prendecki M, Clarke C, Brown J, et al. Vliv předchozí infekce SARS-CoV-2 na humorální a T-buněčné odpovědi na jednorázovou vakcínu BNT162b2. Lancet 2021; 397: 1178–81.
29 Saadat S, Tehrani ZR, Logue J, et al. Jednodávkové očkování u zdravotnických pracovníků dříve infikovaných SARS-CoV-2. JAMA 2021; 325: 1467–69.
30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A, et al. Imunitní korelační analýza studie účinnosti vakcíny mRNA-1273 COVID-19. medRxiv 2021; zveřejněno online 15. srpna https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (předtisk).
31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Důkaz pro protilátky jako ochranný korelát pro vakcíny COVID-19. Vakcína 2021; 39: 4423–28.
32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Jaká hladina neutralizačních protilátek chrání před COVID-19? Nat Med 2021; 27: 1205–11.
33 Liu Y, Liu J, Xia H, a kol. Neutralizační aktivita BNT162b2-vyvolaného séra. New Engl J Med 2021; 384: 1466–68.
34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL, a kol. Účinnost vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 COVID-19 proti variantě B.1.351. New Engl J Med 2021; 384: 1885–98.
35 Hoffmann M, Arora P, Groß R, et al. SARS-CoV-2 varianty B.1.351 a P.1 unikají neutralizačním protilátkám. Cell 2021; 184: 2384–93.e12.
36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. Rozdělení dávek vakcíny COVID-19 by mohlo rozšířit omezené zásoby a snížit úmrtnost. Nat Med 2021; 27: 1321–23.
