Role receptorů pro rozpoznávání vzorů a mikrobioty u neurologických poruch, část 2

Toll-like receptory

TLR jsou vysoce exprimovanou rodinou transmembránových PRR odpovědných za iniciaci downstream signální transdukce v reakci na PAMP a poškození tkáně.

Transmembrána označuje třídu proteinů na buněčné membráně, které mohou přenášet signály z vnějšku buňky dovnitř buňky. Paměť je kognitivní schopnost jedinečná pro lidi. Umožňuje nám uchovávat a zpracovávat informace po jejich obdržení, abychom se mohli lépe přizpůsobit prostředí.

Přestože jsme dosud zcela nepochopili přesný vztah mezi transmembránou a pamětí, stále více studií ukazuje, že mezi transmembránovými proteiny a pamětí může existovat určitá souvislost.

Transmembránové proteiny jsou široce distribuovány v mozku a mohou se účastnit mnoha biologických procesů souvisejících s pamětí. Mohou například přímo nebo nepřímo ovlivňovat přenosovou účinnost synapsí, a tím ovlivňovat tvorbu paměti. Kromě toho mohou také regulovat růst a přežívání nervových buněk během neurálního vývoje, čímž ovlivňují vývoj paměti.

Některé studie navíc také zjistily, že transmembránové proteiny mohou ovlivnit funkční stav neuronů a jejich reakci na vnější podněty, a tím ovlivnit naši schopnost zpracovávat informace. Tímto způsobem se transmembránové proteiny staly důležitými molekulami pro regulaci paměti.

Samozřejmě si nemůžeme jednoduše myslet, že transmembránové proteiny jsou především o paměti. Lidskou paměť ovlivňuje mnoho faktorů, jako jsou faktory prostředí, osobní zkušenost, genetické faktory a tak dále. V každém případě jsou však transmembránové proteiny jedním z důležitých faktorů regulace paměti.

Stručně řečeno, ačkoli jsme dosud plně nepochopili přesný vztah mezi transmembránovými proteiny a pamětí, přibývá důkazů, že mezi nimi může existovat určitá souvislost. Proto se v budoucím výzkumu můžeme zaměřit na vztah mezi transmembránovými proteiny a pamětí, abychom dále prozkoumali záhadu lidské paměti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podpořit dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Lokalizace každého TLR umožňuje klasifikaci do dvou skupin, ty exprimované na plazmatické membráně (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) a ty exprimované v cytoplazmě a organelách (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (obr. 3).

K dnešnímu dni bylo charakterizováno 11 lidských a 13 myších TLR (Akira & Takeda, 2004). Aktivace každého TLR, po specifickém rozpoznání PAMP, způsobí konformační změnu v receptoru umožňující nábor vhodného downstream signalizačního adaptéru, což zase aktivuje specifické transkripční faktory a následné vrozené imunitní reakce (Takeuchi & Akira, 2001).

Byly identifikovány čtyři adaptorové proteiny, z nichž každý je zodpovědný za specifickou imunitní odpověď. Například je známo, že univerzální adaptorový protein MyD88 indukuje aktivaci NF-KB a aktivátorového proteinu 1 (AP-1) spouštějící expresi zánětlivých cytokinů, jako je faktor nekrózy nádoru- (TNF).

Alternativně mohou TLR3 a TLR4 signalizovat prostřednictvím adaptéru obsahujícího adaptorový protein Toll/IL{2}} receptorovou doménu indukující interferon- (TRIF) k aktivaci interferonu typu I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Regulace těchto reakcí je přísně kontrolována prostřednictvím posttranslačních modifikací, jako je glykosylace (Weber a kol. 2004; Sun a kol. 2006; Abdulkhalek a kol. 2011; Iavarone a kol. 2011) andubikvitinace (Boone a kol. 2004; Chuang & 2004 Ulevitch, 2004; Guedeset al. 2018) a prostřednictvím negativní zpětné vazby (Scott et al. 1993;

Narušení aktivace nebo zrání TLR může vést k dysregulaci imunitní odpovědi (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Navzdory kontinuální expozici ligandům TLR v lumen střeva exprimují IEC nízké hladiny TLR. Zavedení patogenních bakterií způsobuje zvýšenou regulaci některých TLR, jmenovitě TLR2, TLR4, TLR5 a TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), zatímco jiné jsou odlišně exprimovány jako odpověď na patogenní bakterie.

TLR hrají důležitou roli při udržování interakcí hostitel-mikrobe a slizniční imunity v GI traktu.

Objevují se studie zdůrazňující nové spojení mezi TLR a neurodegenerativními chorobami, včetně AD, PD a MS. Bylo prokázáno spojení mezi zánětem spojeným se střevní mikroflórou a mozkovou amyloidózou u AD, přičemž bakteriální amyloidy jsou schopny iniciovat expresi zánětlivých cytokinů (Nishimori et al. 2012).

V mozcích AD byla pozorována vyšší bakteriální zátěž LPS (Zhan et al. 2016) a podávání LPS u myší vedlo k prodloužené elevaci amyloidních a kognitivních deficitů (Kahn et al. 2012). Další studie pozorovaly zvýšení amyloidu v myších mozcích spolu se změnami ve střevní mikrobiotě (Kaji et al. 2010).

Signalizace TLR4 závislá na LPS je u AD myší snížena, což naznačuje, že TLR4 může hrát roli v manifestaci onemocnění (Go et al. 2016). U pacientů s PD nesprávně poskládaný -synukleinový protein aktivuje mikroglii prostřednictvím TLR2, čímž aktivuje MyD88-závislou NF-κB signalizaci, což zase zvyšuje expresi TLR. TLR4 má také pozorovatelnou interakci s -synukleinem a genetický knockout TLR4-chráněných myší před neurodegenerací (Stefanova et al. 2011).

U myší s depresivním chováním byla pozorována zvýšená permeabilita střeva a bakteriální translokace vedoucí k aktivaci TLR4 v prefrontálním kortexu (Martin-Hernandez et al. 2016). A konečně, exprese TLR2 je upregulována jak u pacientů s RS, tak u myšího modelu u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Zatímco zapojené signální dráhy nejsou dobře pochopeny, u TLR2 knock-out myší se vyvine oslabená EAE, což naznačuje roli TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Studie zjistily, že mikrobiota u pacientů s RS je přímo zodpovědná za dysregulaci TLR2 a její následnou roli v patologii (Wasko et al. 2020).

Celkově tyto studie naznačují důležitost signalizace TLR při rozvoji mnoha neurologických poruch a představují nové terapeutické strategie, jak je léčit. Naše chápání neurologických poruch a důležitosti střevní mikroflóry v jejich vývoji se neustále rozšiřuje a s novými cíli léčby být identifikován.

Zejména PRR mohou být atraktivními cíli díky své funkci první linie obrany proti patogenům a jejich dysregulaci u mnoha patologií onemocnění (Mullen et al.2015).

Zacílení signalizace TLR2 zvýšenou tolerancí TLR2 v myším modelu MS významně zvýšila remyelinizaci CNS (Wasko et al. 2019). Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že mutace se ztrátou funkce v genu TLR4 potlačuje aktivaci mikroglií a monocytů Alzheimerovými amyloidními peptidy (Walter et al. 2007).

Léčba melatoninem byla prospěšná při zmírňování aktivace zánětu NLRP3 po chování podobném depresi vyvolané LPS, částečně prostřednictvím snížené aktivace mikroglií (Arioz et al. 2019). Další studie mechanismů, které tyto PRR regulují, jsou potřebné k identifikaci více cílů v léčbě a prevenci mnoha neurodegenerativní a neurovývojové poruchy.

PRR u jiných onemocnění

Stejně jako jejich úloha v neurologických poruchách se PRR podílejí na rozvoji dalších poruch, včetně autoimunitních onemocnění. Polymorfismy obou Nod1 a Nod2 byly spojeny se zvýšenou náchylností k Guillain-Barresyndromu, autoimunitní poruše, která napadá periferní nervový systém (Kharwar et al. 2016).

Kromě toho byla zvýšená exprese Nod1 a Nod2 zaznamenána v patogenezi Vogt–Koyanagi–Haradova syndromu, vzácné autoimunitní poruchy (Deng et al.2016). Navíc polymorfismy v rodině NLR zvyšují riziko rozvoje IBD, přičemž myši s deficitem Nod1 a Nod2 vykazují zvýšenou závažnost kolitidy vyvolané DSS (Nantividad et al. 2012) a mutace Nod2 korelující s dysbiózou u pacientů s IBD (Aschard et al. 2019).

Jednonukleotidový polymorfismus (SNP) lokalizovaný na chromozomu 1q44 downstream od NLRP3 se již dříve podílel na zvýšené náchylnosti ke Crohnově chorobě (CD) (Villani et al. 2009), ale novější studie v populaci čínských pacientů Han (Zhang et al. 2014) a skupina pacientů ve Spojeném království (Lewis et al. 2011) ukazuje, že SNP v genu NLRP3 jsou těsněji spojeny s ulcerózní kolitidou (UC) než s CD.

Navzdory tomu vede mutace CARD8 se ztrátou funkce u pacientů s CD ke zvýšené aktivaci NLRP3, což naznačuje, že v patogenezi CD může hrát roli NRLP3 (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). NLRP3−/− myši vykazovaly vyšší senzitivitu tooxazolonem indukovanou kolitidu, což ukazuje na protektivní roli inflamasomu u UC (Itani et al. 2016).

V případě TLR je aktivace receptoru a následná signalizace NF-KB ve střevě důležitá pro přežití enterických neuronů odpovědných za motilitu střeva. Modely knockoutovaných myší naznačují, že TLR4 je důležitý pro motilitu střeva se zpožděnou GI motilitou spojenou se sníženým počtem nitrergních neuronů (Anitha et al. 2012).

Předběžné studie naznačují roli TLR4 ve vývoji mnohočetné systémové atrofie (MSA), kde bylo, podobně jako u PD, u pacientů s MSA zjištěno, že mají narušené proteiny těsného spojení a vyšší expresi TLR4 ve sliznici sigmoidea tlustého střeva ve srovnání se zdravými kontrolami (Engen et al. 2017). Dohromady tato zjištění demonstrují kritickou roli NLR v mnoha drahách onemocnění a zdůrazňují jejich potenciál při udržování normální fyziologie.

Závěry

PRR, zejména rodiny NLR a TLR, byly zapleteny jako nové signalizační mechanismy ve vývoji mnoha komplexních neurologických poruch, které pravděpodobně působí v rozporu s řadou dalších signálních drah.

Jejich vysoká úroveň exprese v mnoha tkáních, zejména v GI traktu, z nich činí atraktivní cíl pro další studium střevní mikrobioty a jejího vlivu na lidské zdraví a vývoj funkce střeva a mozku.

Financování

Tento výzkum byl podpořen NIH 1R01AT009365-01 (pro MGG).

Životopis

Ciara Keogh získala titul BSc v oboru genetika (Hons) na Dublin City University v Dublinu v Irsku v roce 2018. Během doktorátu na University College Dublin se pod vedením Dr. Eoina Cumminse zabývala účinky oxidu uhličitého na zánětlivou signalizaci.

Shethen se přestěhovala na UC Davis, School of Veterinary Medicine, kde studovala roli antibiotik v signalizaci osy mikrobiota–střevo–mozek u neonatálních myší pod dohledem Dr. Melanie Gareau.

Reference

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidáza a matrix metaloproteináza-9 jsou nezbytné pro aktivaci Toll-like receptorů a buněčnou signalizaci. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Toll-like receptorová signalizace. Nat Rev Immunol 4, 499-511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Střevní mikrobiální produkty regulují myší gastrointestinální motilitu prostřednictvím Toll-like receptor 4 signalizace. Gastroenterologie 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Bakteriální peptidoglykan-snímající molekula Pglyrp2 moduluje vývoj a chování mozku. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S (2019). Melatonin zeslabuje LPS-indukované akutní depresivní chování a aktivaci mikrogliálního zánětu NLRP3 prostřednictvím dráhy SIRT1/Nrf2. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetické účinky na komenzální mikrobiotu u pacientů se zánětlivým onemocněním střev. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Střevní komenzály spojené s autoimunitou modulují permeabilitu a imunitu střev u humanizovaných myší. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobiom je lidský orgán. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Nukleové kyseliny savčího původu mohou působit jako endogenní ligandy pro Toll-like receptory a mohou podporovat systémový lupus erythematodes. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bakteriální peptidoglykanové fragmenty odlišně regulují vrozenou imunitní signalizaci. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzym A20 modifikující ubikvitin je nutný pro ukončení odpovědí Toll-like receptoru. Nat Immunol 5, 1052-1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). Střevní mikroflóra ovlivňuje propustnost hematoencefalické bariéry u myší. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com