Empagliflozin u dospělých s chronickým onemocněním ledvin (CKD): aktuální důkazy a místo v terapii

Abstraktní:Chronické onemocnění ledvindoporučení a chorobu modifikující terapie zaznamenaly za posledních 5 let dramatický posun. Třída léků inhibitorů SGLT2 byla katapultována z léků na zvládání hyperglykémie nakardiovaskulární a ledvinové onemocněnízlepšující terapie. Několik pokusů při pohledu na vyhrazenékardiovaskulární a ledvinové koncové bodypřinesly příznivé výsledky. Tato recenze se zaměří na empagliflozin a na vzrušující cestu, kterou touto cestou podnikl. Empagliflozin byl studován nahyperglykémie, kardiovaskulární, avýsledné koncové body tvrdé ledviny. Obapacientů s cukrovkoua bez byly důsledně studovány a ukázaly překvapivé výsledky. Budou ukázány hlavní důsledky pro pacienty užívající empagliflozin. Očekává se, že budoucí studie a směry přispějí k rostoucím znalostem o třídě inhibitorů SGLT2 a také objeví možnosti pro nové chorobné stavy, jak těžit z empagliflozinu.

Klíčová slova: empagliflozin, SGLT2,chronické onemocnění ledvin, kardiovaskulární onemocnění, cukrovka, konečné stadium onemocnění ledvin

KLIKNĚTE ZDE A ZNÁTE NOVOU BYLINNOU FORMULACI CISTANCHE PRO LÉČBU CKD

Úvod

Hyperfiltraceje hnací silou, která vede nefrony ke glomeruloskleróze a nakonec vede kchronické onemocnění ledvin(CKD) a koncová fázenemoc ledvin(ESKD). Proto bylo intuitivní, že hlavním paradigmatem pro zpomalení progrese CKD je snížení hyperfiltrace.

Před více než 2 desetiletími jsme byli poprvé svědky přelomových studií zahrnujících třídu léků, inhibitory renin-angiotenzin-aldosteron (RAASi), které se zabývaly tímto paradigmatem a vydláždily cestu k tomu, jak jsme zvládali pacienty s diabetickým onemocněním ledvin (DKD). jako prostředek ke zpomalení progrese CKD. Od té doby byl tento prostor mrtvý až do nedávného zavedení nové třídy terapeutik, inhibitorů sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i). Spojené státyÚřad pro kontrolu potravin a léčiv(FDA) schválila první SGLT2ii na začátku roku 2013, poté následovala zpráva o povinných studiích bezpečnosti kardiovaskulárních výsledků. Celkově dosud hlášené studie ukazují, že SGLT2i nezvyšuje kardiovaskulární (KV) riziko. Několik z těchto SGLT-2i bylo spojeno s klinicky významným snížením velkých kardiovaskulárních příhod (MACE) a KV úmrtí. Snížení mortality ze všech příčin bylo prokázáno empagliflozinem a další bezpečnostní studie SGLT2i uváděly snížení městnavého srdečního selhání (CHF). V těchto studiích došlo k působivému snížení rizika pro koncové body tvrdých ledvin (ESKD, potřeba dialýzy nebo zdvojnásobení sérového kreatininu [DSC] nebo úmrtí), s relativním snížením rizika mezi 40 % a 24 %.1,2 snížení, spolu s účinky SGLT2i na srdeční výsledky, je mnohem větší než u RAASi. V dřívějších studiích KV bezpečnosti byly cílové parametry ledvin buď sekundární, nebo pouze explorativní. Od té doby bylo publikováno několik studií zaměřených na specifické cílové parametry ledvin.1,2 Tento přehled zdůrazní farmakologii, bezpečnost a účinnost a klíčová zjištění nedávných studií SGLT2i, zejména empagliflozin a nejnovější vývoj.

Farmakologie sodno-glukózového kotransportéru (SGLT)

Ledvinové glomeruly normálně odfiltrují přibližně 120–180 gramů glukózy z plazmy každý den, ale méně než 0,5 gramu se vyloučí močí. Je známo, že glukóza je volně filtrována v glomerulu a poté reabsorbována v proximálním stočeném tubulu (PCT). Maximální reabsorpční kapacita ledvinové glukózy (TmG) se vypočítá při 375 mg/min a glukóza se filtruje při 125 mg/min nebo 180 mg/den u průměrného člověka (za předpokladu normální odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR)). Navíc se glukosurie objevuje, když glykémie překročí 180 mg/dl u pacientů s diabetes mellitus 1. nebo 2. typu a tento jev se rozvíjí, protože filtrovaná glukózová zátěž převyšuje TmG, což vede ke glukosurii.

Ve fyziologii ledvin nemůže být glukóza reabsorbována stěnami PCT, takže vyžaduje asistenci transportu glukózy kotransportéry přítomnými v PCT. Sodné kotransportéry glukózy, SGLT1 a SGLT2, jsou členy genové rodiny SLC5, pododdělení sodíkových kotransportérů. SGLT1 je převážně exprimován v tenkém střevě a v menší míře v ledvinách, zejména v kůře, zatímco SGLT2 je přítomen v kůře ledvin.3 SGLT2 je přítomen v prvním a druhém segmentu (S1 a S2) PCT a je zodpovědný za 90 % reabsorpce glukózy. SGLT1 je většinou přítomen v luminální membráně segmentu S3.4 Tento kotransportér v S1 má vysokou kapacitu/nízkou afinitu, zatímco v S2 a S3 má vysokoafinitní a nízkokapacitní kotransportér glukózy/galaktózy. Proteiny SGLT zapojují pumpu Na/K ATPázy lokalizovanou v bazolaterální membráně, což vede k poklesu intracelulární koncentrace sodíku, čímž se dosáhne gradientu sodíku, který generuje spádový gradient pro transport jedné molekuly glukózy proti vzestupnému gradientu glukózy v apikální membráně PCT . Poměry kotransportu sodíku ke glukóze uvnitř buňky jsou 1:1 a 2:1 pro SGLT2 a SGLT1, v tomto pořadí.5 Ten je následně přenesen do krve transportéry glukózy, GLUT1 a GLUT2, které jsou přítomny na bazolaterální membráně PCT.

SGLT2i jsou třídou léků, které podporují vylučování glukózy ledvinami tím, že indukují glukosurii, snižují TmG i práh pro reabsorpci glukózy, a přestože nejsou prvotřídními látkami pro léčbu diabetu 2. typu, staly se důležitým složka v léčbě pacientů s diabetem, stejně jako u pacientů se srdečním selháním a CKD, jak je popsáno níže

SGLT2 zasahuje do reabsorpce 90 % přefiltrované glukózy, avšak SGLT2i zvyšuje glukosurii pouze o přibližně 50 % přefiltrované glukózy. K tomuto jevu dochází, protože SGLT1 umístěný většinou v S2 a S3 pracuje pod svou maximální transportní kapacitou vzhledem ke skutečnosti, že SGLT2 již reabsorboval 90 % filtrované glukózy.4 Když je tedy SGLT2 inhibován, vede to k dodání velké zatížení glukózou do transportéru SGLT1, který je v tomto okamžiku na své plné reabsorpční kapacitě, což může vysvětlit, proč vidíme méně než 50 % přefiltrované glukózy v moči. V současné době nejsou třídy léků SGTL2i schváleny pro použití u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Existuje obava z metabolické acidózy a možné ketoacidózy při expozici SGLT2i. Tito pacienti nebyli zahrnuti do hlavních studií a údaje nelze extrapolovat na tuto skupinu.

Farmakologická charakteristika empagliflozinu

Empagliflozin is an SGLT2 inhibitor with a higher selectivity for SGLT2 over SGLT1 (over >2500 krát). Jeho biologická dostupnost je kolem 75 % a po perorálním podání se rychle vstřebává. Empagliflozin má Tmax 1,5 hodiny a váže se na proteiny z 86 % a jeho poločas rozpadu (T1/2) je 13 hodin a je eliminován většinou fekální (40 %) a ledvinami (55 %). .5.

Po zahájení SGLT2i obvykle dochází k poklesu eGFR, což je účinek, který je reverzibilní v průběhu času nebo po ukončení léčby. Několik modelů hyperfiltrace související s diabetem ukázalo, že zvýšená distální natriuréza k macula densa aktivuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu, pravděpodobně prostřednictvím mechanismu souvisejícího s adenosinem, nicméně toto bylo diskutováno jinými nálezy naznačujícími, že hlavním účinkem je postglomerulární vazodilatace, spíše než preglomerulární vazokonstrikce.6 To může vysvětlovat doprovodné účinky na snížení mikroalbuminurie pozorované u těchto tříd léků. Další dlouhodobé pozitivní účinky lze vysvětlit snížením intraglomerulárního tlaku.7

U zdravých jedinců bylo prokázáno, že se empagliflozin po perorálním podání rychle vstřebává. Zdá se, že zvýšení expozice albuminu v moči je úměrné dávce v rozsahu dávek empagliflozinu (0,5–800 mg). Podobné nálezy byly hlášeny při dávkách mezi 1 a 100 mg u zdravých japonských pacientů.8 Tyto nálezy lze vysvětlit tak, že japonští jedinci mají obecně nižší hmotnost. Bylo také zaznamenáno, že když je empagliflozin podáván s jídlem, dochází k mírnému opožděnému vstřebávání, ačkoli Cmax byla nižší za podmínek s jídlem než při podávání léku nalačno, tyto nálezy se jevily jako neklinicky významné a lék lze podávat s jídlem.

Plazmatické koncentrace empagliflozinu ve vyšších dávkách, např. 100 mg, byly detekovatelné po dobu až 72 hodin. Kromě toho FDA a podle pokynů Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH)9 doporučují, aby klinické studie zaváděly strategie a shromažďovaly údaje v jednom regionu, aby se zjistilo, zda existují rozdíly v etnických faktorech v jiných regionech. Například mezi Egypťany a bílými Němci nejsou žádné rozdíly ve farmakokinetických parametrech a u těchto populací není potřeba žádná úprava dávky10, když je podáváno 25 mg empagliflozinu.

Hyperglykemické studie pro empagliflozin

V prostředních 2010s prošel SGLT2i včetně empagliflozinu klinickými zkouškami jako hyperglykemická terapie. V té době byli pacienti s pokročilým CKD vyloučeni ze studií fáze 1 týkajících se bezpečnosti a snášenlivosti.11 Vybrali jsme přelomové studie, které pomohly stanovit validitu, bezpečnost a účinnost empagliflozinu. 2013 klinické studie EMPA-REG MONO fáze 3 randomizovalo dospělé s glykosylovaným hemoglobinem (HbA1c) 7–10 % bez předchozí léčby placebem, sitagliptinem nebo 10 či 25 mg dávkami empagliflozinu. Ve srovnání s placebem empagliflozin snížil A1c o 0,74 a 0,85 % v závislosti na dávce, což byl statisticky významný rozdíl srovnatelný s 0,73 % rozdílem pozorovaným u sitagliptinu. Jako sekundární cílové parametry účinnosti výzkumníci zjistili, že systolický krevní tlak byl snížen v průměru o 3,7 mmHg a tělesná hmotnost byla snížena v průměru o 2,5 kg (ve skupině s dávkou 25 mg), což bylo významné ve srovnání se sitagliptinem a placebem.12 Zjištění snížení hmotnost byla konzistentní ve studii EMPA-REG MET z roku 2014, ve které byl k metforminu přidán empagliflozin, s podobným snížením hmotnosti o 2,5 kg ve skupině s 25 mg.13 V této studii byl systolický krevní tlak jako explorativní výsledek snížen o průměrně 4,8 mmHg ve skupině s dávkou 25 mg.

Po EMPA-REG MONO a EMPA-REG MET další studie prokázaly účinnost empagliflozinu jako přídavné terapie k metforminu a sulfonylmočovině (EMPA-REG METSU14) a pioglitazonu (EMPA-REG PIO15), díky čemuž se SGLT2i stal dobře zavedeným volba léku druhé a třetí linie pro pacienty s diabetem. Je pozoruhodné, že přidání empagliflozinu k sulfonyluree zvýšilo výskyt hlášených hypoglykemických příhod, ale výskyt hypoglykémie nebyl zvýšen při kombinaci s pioglitazonem. Obě studie prokázaly snížený systolický krevní tlak a tělesnou hmotnost u pacientů užívajících empagliflozin ve srovnání se sulfonylureou nebo pioglitazonem samotným.

Posledním úspěchem empagliflozinu jako léčby hyperglykémie byla publikace 20}15 studie EMPA-REG BASAL.16 Do této studie byli zařazeni pacienti se suboptimálně kontrolovaným diabetem (HbA1c > 7 %) navzdory bazálnímu inzulínu a v některých případech pacientů, současné užívání metforminu nebo sulfonylurey. U pacientů zařazených v 18. týdnu se HbA1c po přidání 25 mg empagliflozinu snížil o 0,7 % ve srovnání s 0,1 % u placeba. Tento účinek byl mírně snížen v týdnu 78, protože výzkumníci měli povoleno zvýšit bazální inzulín v případě potřeby po týdnu 18, ale významné zlepšení A1c bylo stále zaznamenáno. Stejně jako v předchozích studiích prokázalo přidání empagliflozinu významný pokles tělesné hmotnosti v dávkách 10 nebo 25 mg, avšak statisticky významný pokles systolického krevního tlaku byl pozorován pouze při dávce 10 mg.

Celkově se empagliflozin ukázal jako rozumná léčebná možnost pro pacienty s diabetem, buď jako monoterapie, doplňková neinzulínová terapie, nebo jako doplněk k inzulínové terapii. Doporučení American Diabetes Association byla v roce 2020 rozšířena, aby upřesnila, že pacienti s diabetem 2. typu s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo onemocněním ledvin by měli mít agonistu SGLT2i nebo GLP-1 jako součást své strategie snižování glukózy. Je však třeba poznamenat, že toto doporučení bylo přidáno jako reakce na studie (diskutované později), které prokázaly zlepšení kardiovaskulárního a ledvinového rizika u této populace pacientů.

Většina studií prokázala zvýšený výskyt infekcí močových nebo genitálních cest při použití empagliflozinu, což je hlavní kritika SGLT2i. Je kriticky důležité si uvědomit, že pacienti s eGFR<30mL/min/m2 were excluded from these earlier hyperglycemia trials. When comparing the different SGLT2i medications, the side effects do appear to be a class effect and all patients need to be warned of potential infection risk and hypovolemia.17

Studie ledvin pro SGLT2i a empagliflozin

Přínosy SGLT2i pro ledviny byly dříve objeveny ve všech kardiovaskulárních studiích jako sekundární výsledky (EPMA REG, CANVAS18) a budou diskutovány později v kardiovaskulární části tohoto přehledu. První studií zabývající se výsledky ledvin jako primárním výsledkem byla studie CREDENCE u 2{{20}}19,1 CREDENCE randomizovaných 4401 pacientů s T2DM, CKD (eGFR 30- méně než nebo rovnající se 90 ml/min/1,73 m2) a albuminurie (300–5000 mg/g), které byly stabilní na renin– blokáda angiotenzinového systému po dobu 4 týdnů nebo déle, aby byl podáván Canagliflozin 100 mg nebo placebo. Studie byla předčasně ukončena po předběžné analýze s mediánem sledování 2,62 roku. Canagliflozin způsobil 30% snížení relativního rizika primárního kompozitního výsledku (ESKD, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin). Skupina s kanagliflozinem měla také o 31 % nižší riziko kardiovaskulární smrti, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody (HR 0,80; 95% CI, 0,67 až 0,95; P=0,01) a hospitalizace pro srdeční selhání (HR 0,61; 95 % CI, 0,47 až 0,80; P < 0,001).

S těmito jasnými přínosy kanagliflozinu pro ledviny u pacientů s albuminurickým CKD s T2DM byla v roce 2020 publikována druhá studie s ledvinovými výsledky s použitím dapagliflozinu. DAPA-CKD randomizovalo 4304 pacientů s CKD (eGFR 25–75 ml/min/1,73 m2), s diabetem nebo bez něj, albuminurií (200 až 5{{ 49}}00 mg/g), kteří byli stabilní na blokádě renin-angiotenzinového systému po dobu 4 týdnů nebo déle, aby dostávali dapagliflozin 10 mg nebo placebo.2 Ještě jednou, studie byla zastavena dříve z důvodu účinnosti. Dapagliflozinová skupina měla 44% snížení relativního rizika primárního kompozitu trvalého poklesu odhadované GFR alespoň o 50 %, ESKD nebo úmrtí z ledvinových nebo kardiovaskulárních příčin (HR 0,56, 95% CI, 0,45 až 0,68; P < 0,001). Kardiovaskulární přínos dapagliflozinu nebo třídy SGLT2i byl jasně patrný s 29% snížením relativního rizika kombinace úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. Účinek dapagliflozinu byl překvapivě podobný u pacientů s CKD s diabetem nebo bez něj. Hlavní studie s různými SGLT2i jsou vidět na obrázku 1. Další skutečná studie sledující výsledky ledvin při užívání SGLT2i byla CVD-REAL 3.19 Tato pozorovací studie ukázala, že užívání SGLT2i bylo spojeno se sníženým poklesem eGFR (rozdíl ve sklonu pro SGLT2i vs. jiné léky snižující hladinu glukózy 1,53 ml/min/1,73 m2 za rok, 95% CI 1,34–1,72, p < 0,0001) a nižší výskyt závažných ledvinových příhod (poměr rizika 0,49, 95% CI 0,35–0,67; p < 0,0001) . Také tato zjištění byla konzistentní napříč podskupinami a různými regiony po celém světě.

Nedávno byla publikována empagliflozin-specifická renální výsledná studie (EMPA-KIDNEY).

The EMPA-KIDNEY is the third of the kidney outcome trials for the SGLT2i class. EMPA-KIDNEY randomized 6609 patients to empagliflozin 10mg, versus placebo, to test its effect on kidney disease progression (ESKD, a sustained eGFR below 10mL/min/1.73m2, kidney death, or a sustained ≥40% decline in eGFR) and cardiovascular death.20 EMPA-KIDNEY included patients with more advanced CKD without albuminuria (eGFR > 45 down to 20mL/min/1.73m2 ) or patients with CKD stage 1–3a (eGFR 45->90 ml/min/ 1,73 m2 ) s poměrem albumin:kreatinin v moči Větší nebo rovný 200 mg/g (nebo poměr protein:kreatinin větší nebo roven 3 {{30}}0 mg/g). Průměrný věk byl 63,8 let, 54 % nemělo v anamnéze DM a průměrná eGFR byla 37,5 ml/min/1,73 m2. S mediánem 2,0 let sledování došlo k progresi onemocnění ledvin nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin u 432 z 3 304 pacientů (13,1 %) v rameni s empagliflozinem a u 558 z 3 305 pacientů (16,9 %) v rameni s placebem (riziko poměr 0,72, 95% interval spolehlivosti [CI] 0,64 až 0,82, P < 0,001). Výsledky byly také konzistentní u pacientů s diabetem a bez diabetu. Tato data byla srovnatelná s předchozími přínosy tvrdých výsledků studií kanagliflozinu a dapagliflozinu. Tato data byla prezentována na setkání American Society of Nephrology Kidney Week 2022 s velkou fanfárou a nadšením.

Obrázek 1 Vybrané klinické studie inhibitorů SGLT2 u CVD a CKD. *Významné pro CV smrt nebo HHF, ale ne pro MACE. Se svolením od Jeffersona Triozziho. Dostupné z: https://www.grepmed.com/images/12169/ebm-table-inhibitors-cvd-visualabstract. Zkratky: ASCVD, aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění; T2DM, diabetes mellitus 2. typu; CKD, chronické onemocnění ledvin; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; CV, kardiovaskulární; MI, infarkt myokardu; SCr, sérový kreatinin; ESKD, onemocnění ledvin v konečném stavu; HF, srdeční selhání; GDMT, lékařská terapie řízená podle pokynů; MACE, závažné nežádoucí srdeční příhody; HHF, hospitalizace pro srdeční selhání.

Inhibitory SGLT2 se stávají a měly by být léčbou první volby, spolu s blokátory RAAS, pro léčbu pacientů s CKD vzhledem k jejich kardiorenálnímu přínosu. Jejich bezpečnost je nadále potvrzena dalšími velkými randomizovanými studiemi. Konkrétně problém amputace a zlomenin, které byly dříve pozorovány ve studii CANVAS, je nyní v souladu s placebem ve studii DAPA-CKD a EMPA-KIDNEY. Mykotické infekce a infekce močových cest zůstávají problémem, ale lepší screening a monitorování s reálnými zkušenostmi by tyto problémy měly snížit.

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop