Abstraktní

Intersticiální zánět je důležitým znakem cystického onemocnění ledvin. Renální makrofágy jsou nejlépe prozkoumanými zánětlivými buňkami v ledvinách a jejich zapojení do tvorby cyst bylo hlášeno na různých zvířecích modelech au pacientů s cystickým onemocněním ledvin. Původně se věřilo, že renální makrofágy byly udržovány z konstantního přísunu cirkulujících monocytů pocházejících z kostní dřeně a mohly být rekrutovány do ledvin v reakci na lokální zánět. Tato myšlenka však byla zpochybněna pomocí metod mapování osudu tím, že se ukázalo, že v ledvinách dospělých myší jsou přítomny alespoň dva odlišné vývojové původy makrofágů. První typ, infiltrující makrofágy, se rekrutují z cirkulujících monocytů a postupně rozvíjejí vlastnosti makrofágů při vstupu do ledviny. Druhé, rezidentní makrofágy, pocházejí převážně z embryonálních prekurzorů, kolonizují ledvinu během jejího vývoje a proliferují in situ, aby si udržely svou populaci po celou dospělost. Infiltrující a rezidentní makrofágy spolupracují na udržení homeostázy a správně reagují na patologické stavy, jako je AKI, cystické onemocnění ledvin nebo infekce. Tento přehled stručně shrne současné poznatky o rezidentních makrofágách u cystického onemocnění ledvin.

Klíčová slova

rezidentní makrofág, ledvina, cystická nefropatie aVýhody Cistanche.

Pro nákup klikněte zdeExtrakt z cistanche

Makrofágy v ledvinách

Renální makrofágy jsou největší populací imunitních buněk v ledvinách a hrají důležitou roli v homeostáze, monitorování, imunitní odpovědi, poškození tkáně a opravě in vivo (1-3). Makrofágy jsou hlavní složkou systému renálních mononukleárních fagocytů a předpokládá se, že pocházejí z monocytů odvozených z kostní dřeně, které se mohou polarizovat do odlišných fenotypových subpopulací v reakci na podněty prostředí (4-6). Často jsou však zaměňovány s dendritickými buňkami kvůli jejich společné expresi CD11c a MHCII na buněčném povrchu (7,8). S příchodem nových metod genealogického sledování a jednobuněčného sekvenování RNA je nyní možné jasně nastínit makrofágy a dendritické buňky v ledvinách savčích druhů (9-11). V těchto studiích autoři prokázali, že renální makrofágy jsou vysoce heterogenní a specializované populace odvozené ze dvou odlišných vývojových zdrojů (12-14) (obrázek 1). Jeden typ, infiltrující makrofágy, pocházejí z monocytárních prekurzorů v kostní dřeni a rekrutují se do ledvin v reakci na lokální zánět (15,16). Druhý typ, rezidentní makrofágy, jsou přítomny v ledvinách po dlouhou dobu, jsou méně pohyblivé a objevují se hlavně během organogeneze (17). Jsou odvozeny způsobem nezávislým na Myb z červených myeloidních progenitorových buněk, které nejprve vznikají ve žloutkovém váčku plodu, kolonizují fetální játra a během časného vývoje migrují do ledvin (12,13,17).

Myšlenka, že rezidentní makrofágy jsou homogenní populace v ledvinách a pocházejí výhradně z embryonálních prekurzorů, byla nedávno zpochybněna. za použití nově vytvořené cre-inducible-hCD59 transgenní linie, Liu et al. (18) sledovali osud rezidentních makrofágů v ledvině od narození až po úplné zrání a zjistili, že některé rezidentní makrofágy skutečně pocházejí z periferních monocytů. Myšlenku, že některé renální makrofágy pocházejí z monocytů, podporují údaje z myší lokalizovaných do osudu Ms4a3Cre-RosaTdT, které věrně označují všechny monocyty odvozené z dospělých hematopoetických kmenových buněk (19). V těchto studiích autoři zjistili, že velká část renálních makrofágů byla odvozena z monocytů pocházejících z dospělých hematopoetických kmenových buněk. Liu a kol. (18) také prokázali, že rezidentní makrofágy obou linií mají charakteristický dlouhodobý pobyt v ledvinách, ale s funkčními rozdíly, pokud jde o imunitní odpověď a metabolický profil za podmínek onemocnění. Tato data naznačují, že renální makrofágy mohou pocházet z více populací prekurzorů a že jejich ontologický původ může ovlivnit jejich funkci (6,17,18).

U myší lze rozlišit infiltrující a rezidentní makrofágy na základě exprese povrchových markerů F4/80 a CD11b, přičemž rezidentní makrofágy jsou F4/80high, CD11blow a infiltrující makrofágy jsou F4/80low, CD11bhigh (12,13,20). Přesná funkce rezidentních makrofágů v ledvinách není známa, ačkoli nové důkazy naznačují, že hrají důležitou roli ve vývoji ledvin, vaskularizaci a opravě ledvin (17,{13}}). Přestože údaje o funkci rezidentních makrofágů v ledvinách jsou omezené, částečně kvůli nespecifickým metodám používaným ke studiu těchto buněk v minulosti, můžeme být schopni získat vhled do jejich funkce kvůli podobnosti mezi m{{14} jako makrofágy a rezidentní makrofágy. m2 makrofágy mají protizánětlivé a profibrotické funkce (3,4,25); většina rezidentních makrofágů také vykazuje fenotyp podobný M{21}}, který má inherentní protizánětlivé vlastnosti (3). Kromě toho renální rezidentní makrofágy sdílejí expresi CD206 a Arg1 s M2 makrofágy (20,26), což naznačuje, že M2 makrofágy a rezidentní makrofágy jsou podobné buněčné populace. Bylo také popsáno, že makrofágy CD2061 M2 podporují tubulární regeneraci expresí růstových faktorů během fáze opravy po AKI, což je podobné funkci rezidentních makrofágů v AKI (27-29). Ačkoli tyto buňky mají významné funkční vlastnosti, přímý důkaz, že makrofágy M2 a rezidentní makrofágy jsou stejného typu buněk, stále chybí.

Celkově jsou ekologické niky makrofágů v ledvině výrazně rozmanitější, než se původně předpokládalo. Pro lepší pochopení úlohy makrofágů v ledvinách za normálních a patologických podmínek je třeba dále prozkoumat příslušné funkce těchto makrofágových subpopulací a jejich základní molekulární mechanismy.

Standardizované Cistanche

Makrofágy u cystického onemocnění ledvin

Hlavní studie v oblasti cystické nefropatie zdůraznily souvislost mezi počtem renálních makrofágů a závažností cystického onemocnění (30-33). Nicméně, zda makrofágy mají patogenní roli při tvorbě cyst nebo jsou sekundárním důsledkem progrese a expanze cysty, zůstává kontroverzní. Karihaloo a kol. (34) poskytli první důkaz, že makrofágy mohou podporovat progresi cyst na zvířecím modelu pomocí fagocytárního toxinu, klodronátových lipozomů (LC), který vyčerpává všechny makrofágy v ledvinách. Autoři ukázali, že léčba LC cystických myší nejen významně snížila počet renálních makrofágů (o 95 procent) ve srovnání s kontrolami ošetřenými vektorem, ale co je důležitější, snížila cystický index a zlepšila renální funkce (tabulka 1). Následná studie Swensen - Fields et al. dále podpořila závěr, že makrofágy mohou podporovat cystickou nefropatii (35). V těchto studiích autoři prokázali, že léčba LC také snížila cystické onemocnění v modelu okultní cystické nefropatie. Tato data naznačují, že makrofágy se mohou podílet na podpoře cystické progrese u různých forem cystického onemocnění ledvin. Protože však tyto studie odstranily všechny fagocyty v ledvinách, včetně infiltrujících makrofágů, zaostávajících makrofágů a dendritických buněk, zůstává podíl každé subpopulace na progresi cyst neznámý.

Dlouho se předpokládalo, že renální makrofágy pocházejí z cirkulujících monocytů a jsou jimi průběžně doplňovány. To vedlo k myšlence, že cílený nábor monocytů do ledvin může být prospěšný v kontextu cystického onemocnění ledvin. Tuto hypotézu podporují údaje naznačující, že genetická delece nebo farmakologická suprese Ccl2 (také známého jako monocytové chemotaktické činidlo-1 nebo MCP-1) a faktoru inhibice migrace makrofágů snižuje závažnost cystického onemocnění ledvin ({{ 3}}). Ještě důležitější je, že míra redukce cyst pomocí terapie cílené na makrofágy je srovnatelná s jinými inhibitory běžně používanými v oblasti PKD (např. tolvaptan nebo rapamycin) (39,40). Ačkoli některé studie ukázaly, že inhibice těchto interakcí makrofágů a receptorů může inhibovat růst cyst, jiné studie neuvádějí podobné výsledky (41-43). Účast infiltrujících makrofágů u cystického onemocnění zůstává kontroverzní a byla již dříve přezkoumána (44-47). Pro srovnání uvádíme tabulku shrnující výsledky mnoha studií zabývajících se makrofágy cystické závažnosti (tabulka 1).

Rezidentní-makrofágová účast na cystickém onemocnění ledvin

V retrospektivě data naznačují přítomnost a zapojení makrofágů do cystického onemocnění ledvin po celá desetiletí. Několik studií například ukázalo, že alternativně aktivované makrofágy podobné m{0}} exprimující CD206 (26,35,48), nově identifikovaný mezidruhový marker rezidentních makrofágů (11,49), mohou podporovat tvorbu ledvinových cyst. microarray analýza od Mrug et al. (50) zjistili, že u autozomálně recesivního polycystického onemocnění ledvin (Cys1^cpk/cpk) nehomozygotním modelu, geny, které jsou vysoce exprimovány, jsou ty, které jsou spojeny s vrozenou imunitní odpovědí. Je zajímavé, že u několika z těchto vrozených imunitních genů bylo nedávno zjištěno, že jsou specifické pro makrofágy pomocí jednobuněčného sekvenování RNA (C1qa, Cxcl16) (11). Dále Viau a kol. (36) zjistili, že počet jak infiltrujících, tak rezidentních makrofágů se zvýšil během progrese cyst v indukovatelných myších modelech Lkb1 a Pkd1. Ačkoli autoři v této studii zdůraznili důležitost infiltrace makrofágů při kontrole progrese cyst, pozorovali také zvýšení počtu rezidentních makrofágů exprimujících CCR2 (MCP-1 receptor) v cystických ledvinách, což naznačuje, že MCP{{10} }} Osa CCR2 může být také důležitá pro rezidentní makrofágy.

Zimmerman a kol. (20) poskytli důkaz o účasti makrofágů na cystickém onemocnění pomocí myší s podmíněným mutantem řasinek Ift88. U těchto mutantů se vyvine fenotyp cystického onemocnění ledvin, jehož závažnost je do značné míry ovlivněna věkem, ve kterém je ztráta řasinek indukována (51). Indukce delece Ift88 v prvních letech (před postnatálním dnem 14) vede k rychlé a závažné tvorbě cyst. Naproti tomu indukce u dospělých vede k pomalé progresi cyst v ložiskových oblastech ledviny. Po ischemicko-reperfuzním poškození mají dospělí indukovaní mutanti podstatně vyšší a rozsáhlejší rychlost tvorby cyst. V korelaci s těmito mírami cystogeneze autoři ukazují, že makrofágy v ledvinách myší divokého typu procházejí po narození fenotypovým přechodem (z CD11clow na CD11chigh). CD11clow rezidentní makrofágy jsou obohaceny o juvenily, zanedbatelné u dospělých myší a znovu se objevují po ischemicko-reperfuzním poškození v ledvinách dospělých myší s řasinkami. Ještě důležitější je, že počet CD11clow rezidentních makrofágů byl zvýšen před a během tvorby cyst, což naznačuje, že tyto buňky mohou být zodpovědné za tvorbu cyst nebo k ní alespoň přispívat. Analýza konfokálního obrazu odhalila, že většina rezidentních makrofágů koexprimovala F4/80, Ki67 a CD206 v oblasti cysty, což naznačuje, že mezi rezidentními makrofágy a epiteliálními buňkami cysty existuje vzájemná komunikace (obrázek 2). Aby autoři porozuměli mechanismu akumulace rezidentních makrofágů, provedli experimenty s heterozygotní symbiózou kombinováním cirkulujících myší CD45.2 nebo ciliovaných mutantních myší s homozygotními CD45.1 divokého typu myší a zjistili, že akumulace makrofágů v ciliovaných mutantních ledvinách byla nezávislá na vstupu periferní krve. Analýza buněčné proliferace Ki67 ukázala, že akumulace makrofágů u poraněných ciliovaných mutantních myší byla řízena hlavně vlastní proliferací Akumulace makrofágů u poškozených ciliovaných mutantních myší byla řízena hlavně jejich vlastní proliferací. K identifikaci buněčných typů, které řídí proliferaci rezidentních makrofágů, provedli autoři průtokovou klasifikaci epiteliálních buněk a prokázali významně zvýšenou expresi membránově vázaného faktoru 1 stimulujícího kolonie v buňkách proximálních tubulů poškozených řasinkových mutantních ledvin ve srovnání s poraněnými kontrolami (obrázek 2 ). Inhibice signální dráhy CSF1R kinázy pomocí GW2580 (52), která snižuje proliferaci rezidentních makrofágů, zabránila akumulaci makrofágů cd11cllow a snížila závažnost cystického onemocnění jak v modelu Ift88 podmíněném poraněním, tak v modelu rychleji progredujících myší CPK . Je zajímavé, že léčba GW2580 neměla žádný vliv na počet infiltrujících makrofágů, což naznačuje, že účinek GW2580 je specifický pro rezidentní makrofágy.

Následné studie zkoumající zapojení makrofágových subpopulací do přímého myšího modelu autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin (ADPKD) podporují data, že rezidentní makrofágy mohou podporovat cystické onemocnění (53). pomocí jednostranných nefrektomizovaných podmíněných myší Pkd1 Zimmerman a kolegové zjistili, že ve srovnání s falešně operovanými myšmi měly jednostranné nefrektomizované podmíněné myši Pkd1 infiltrující makrofágy a počet rezidentních makrofágů byl zvýšen a ke zvýšení došlo před těžkou cystogenezí. Autoři navíc zjistili, že IFN regulační faktor 5 (Irf5), transkripční faktor známý tím, že indukuje produkci zánětlivých cytokinů makrofágy (54), byl zvýšen u infiltrujících a rezidentních makrofágů v cystických ledvinách. Ke stanovení funkce IRF5 v makrofázích a jeho významu při tvorbě cyst autoři použili léčbu antisense oligonukleotidem (ASO) k inhibici exprese IRF5 a zjistili, že inhibice IRF5 snižuje počet renálních makrofágů, snižuje expresi zánětlivých genů a snižuje růst cyst . Pečlivější charakterizace infiltrujících a rezidentních makrofágů ukázala, že léčba IRF5 ASO specificky snížila expresi IRF5 a Il6 v rezidentních makrofázích, ale neovlivnila jejich expresi v infiltrujících makrofázích. Ještě důležitější je, že autoři zjistili, že myši ošetřené IRF5 ASO snížily fosforylaci STAT3 a expresi cílového genu p-STAT3 ve srovnání s myšmi ošetřenými vektorem, což naznačuje, že makrofágy exprimující IRF5- uvolňují zánětlivé faktory (IL-6) které stimulují fosforylaci STAT3 v epiteliálních buňkách, čímž podporují růst cyst u myší s deficitem Pkd1-.

Údaje uvedené v tomto přehledu naznačují zapojení makrofágů do cystického onemocnění ledvin. Přesné mechanismy, kterými makrofágy ovlivňují růst cyst, jsou však z velké části neznámé. Přestože Zimmerman a kolegové poskytli důkaz, že cytokiny, jako je il - 6, mohou ovlivňovat růst cyst prostřednictvím mechanismu závislého na STAT, na regulaci tvorby cyst a progrese onemocnění se mohou podílet další přímé nebo nepřímé mechanismy (55) (obrázek 2). Například makrofágy kontrolují poškození ledvin a proces opravy tím, že podporují proliferaci a dediferenciaci renálních tubulárních epiteliálních buněk, což je charakteristický znak tvorby ledvinových cyst (55). Sekvenování RNA rezidentních makrofágů po AKI odhalilo transkripční přeprogramování rezidentních makrofágů, včetně upregulace několika genů Wnt (Wnt4, Wnt7b, Wnt10a a Wnt10b) (21). wnt-indukovaná b-catenin signální dráha zabraňuje apoptóze epiteliálních buněk a podporuje proliferativní opravu (27,56,57). Kromě toho může signalizace Wnt také řídit aktivaci a proliferaci mezenchymálních myofibroblastů, což vede ke zvýšenému ukládání stromálních proteinů a renální fibróze (56,58). Tato data naznačují, že wnt odvozený z makrofágů podporuje proliferaci cystických epiteliálních buněk a řídí intersticiální fibrózu během progrese cystického onemocnění.

Je také možné, že makrofágy působí jako „první odezva“ v ledvinách a řídí akumulaci a efektorové funkce jiných imunitních buněk (např. neutrofilů, infiltrujících makrofágů a T buněk), které byly pozorovány u pacientů s cystickým onemocněním ledvin a v modelech myší (47,59 - 62). Rezidentní makrofágy jsou pro tuto roli velmi vhodné, protože jsou schopny udržet trvalé bydliště v dospělé ledvině prostřednictvím vlastní proliferace a jsou umístěny přímo v sousedství tubulárního epitelu (63). Mohou tedy působit jako sentinely v ledvinách k regulaci akumulace jiných imunitních buněk, které ovlivňují růst a progresi cyst. Díky své rezidentní výhodě mohou rezidentní makrofágy skutečně působit rychleji než neutrofily, které byly považovány za první reagující na poškození ledvin. Uderhardt a kol. (24), za použití kombinace živého zobrazování a konfokální multimikroskopie, pozorovali, že makrofágy projevují "skryté" chování, které by zabránilo aktivaci neutrofilů vyvolané poraněním a zánětu řízenému neutrofily. Rezidentní makrofágy tedy mohou hrát podobnou roli u cystického onemocnění.

Doplněk Cistanche

Kromě toho byla během tvorby cyst detekována epiteliální apoptóza (64) a je známo, že makrofágy jsou specializované fagocytární buňky. Rezidentní makrofágy tedy mohou řídit růst cyst fagocytózou poškozených epiteliálních buněk a následnou aktivací zánětlivých signálních drah. Existují údaje naznačující, že makrofágy mohou detekovat a odstraňovat imunitní komplexy nebo cizí zbytky z mezenchymu a upregulovat několik zánětlivých signálních drah včetně NF-kB a JAK/STAT, které jsou obě spojeny s progresí cystického onemocnění (22,65).

Kromě toho mohou makrofágy podporovat progresi cyst jinými mechanismy, včetně regulace vaskulárních abnormalit prostřednictvím jejich navrhované proangiogenní funkce (23,66,67). Je také možné, že rezidentní makrofágy regulují sekreci tekutin přímo nebo nepřímo, protože data naznačují, že cytokiny odvozené od makrofágů zprostředkovávají lokalizaci a aktivitu více iontových kanálů v ledvinách a dalších tkáních (68-71). Všechny tyto procesy byly hlášeny jako spojeny s cystickým onemocněním ledvin (72,73).

Cílení na rezidentní makrofágy jako potenciální terapeutická intervence

V mnoha preklinických modelech měla inhibice nebo snížení počtu rezidentních makrofágů příznivé účinky jak na zátěž cyst, tak na progresi onemocnění (20,53). Cílení na tyto buňky u pacientů s cystickým onemocněním ledvin má však významná omezení, protože mechanismy, kterými se makrofágy účastní růstu cyst, jsou nejasné a metody identifikace těchto buněk napříč druhy jsou obtížné. Navzdory těmto omezením je třeba poznamenat, že na zvířecích modelech inhibice dvou prozánětlivých signálních drah přítomných v makrofázích, konkrétně drah NF-kB a JAK/STAT, významně zlepšuje stupeň cykličnosti (44,46). Například inhibitor STAT3 S3I-201 významně inhiboval tvorbu a růst cyst u neonatálního myšího modelu PKD (74). Kromě toho má rebaudiosid dobře známé protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice transaktivace NF-kB a jeho příznivé účinky na cystogenezi u myšího modelu ADPKD jsou uváděny již desítky let (75,76). Výsledky klinické studie fáze 3 (NCT02115659) přidělování v ADPKD jsou vysoce očekávané.

Další výhradou je obtížnost překladu studií na zvířatech zaměřených na makrofágy na lidi. Tato obtíž je způsobena skutečností, že marker používaný k profilování myších makrofágů (tj. F4/80) není exprimován v lidských makrofázích, což ztěžuje identifikaci podobných populací mezi druhy. Navíc neexistuje způsob, jak odlišit infiltrující makrofágy monocytárního původu od rezidentních makrofágů embryonálních semen kvůli nedostatku vhodných metod. Pomocí nedávno vyvinuté technologie sekvenování jednobuněčné RNA Zimmerman et al. (11) identifikovali mezidruhovou signaturu genové exprese specifické pro renální makrofágy sekvenováním buněk CD451 izolovaných z tkání myší, potkanů, prasat a lidí. Jako součást tohoto markeru autoři identifikovali C1QC, CD81 a CD74 jako nové, mezidruhově rezidentní makrofágové markery. Autoři dále ukazují, že tyto markery jsou exprimovány na úrovni proteinu v myších rezidentních makrofázích a koexprimovány na úrovni proteinu v buněčných populacích CD451 izolovaných z krys a lidí. Je tedy pravděpodobné, že rezidentní makrofágy jsou přítomny v jiných druzích a že Clq, CD81 a CD74 lze použít k identifikaci těchto buněk.

Identifikace makrofágů v lidské ledvině značně usnadní klinicky relevantní translační studie z myších modelů na lidské pacienty. Cílení na makrofágy jako potenciální terapeutická intervence přineslo slibné výsledky v preklinických modelech zánětlivých onemocnění a rakoviny (77). Specifické zacílení na makrofágy v ledvinách pacientů je však extrémně náročné kvůli nedostatku přesných metod k vyčerpání makrofágů v ledvinách z jiných tkání. Jakýkoli rezidentní inhibitor makrofágů by tedy vyčerpal všechny tkáně rezidentních makrofágů, které jsou nezbytné pro základní biologické funkce, jako je synaptické prořezávání, srdeční vedení a prevence infekcí (78,79). Proto je zásadní vyvinout přístupy specifické pro ledviny k selektivnímu vyčerpání makrofágů.

Cistanche tubulosa

Závěry a výhledy do budoucna

Závěrem lze říci, že studie ukázaly, že renální makrofágy se podílejí na progresi cyst a že cílení na makrofágy pomocí genetické delece nebo farmakologické inhibice je slibným terapeutickým cílem pro snížení růstu cyst. Pochopení funkce makrofágů za fyziologických a patologických podmínek je důležité pro odhalení mechanismů jejich role při cystickém onemocnění ledvin a pro převedení těchto nových mechanismů do přínosů pro pacienty s cystickým onemocněním ledvin.

Reference

1. Duffield JS: Makrofágy a imunologický zánět ledvin. Semin Nephrol 30: 234–254, 2010

2. BaekJ-H: Vliv všestranných funkcí makrofágů na akutní poškození ledvin a jeho výsledky. Front Physiol 10: 1016, 2019

3. Chen T, Cao Q, Wang Y, Harris DCH: M2 makrofágy u onemocnění ledvin: Biologie, terapie a perspektivy. Kidney Int 95: 760–773, 2019

4. Italiani P, Boraschi D: Od monocytů k makrofágům M1/M2: Fenotypická vs. funkční diferenciace. Front Immunol 5: 514, 2014

5. Murray PJ: Polarizace makrofágů. Annu Rev Physiol 79: 541–566, 2017

6. Lavin Y, Winter D, Blecher-Gonen R, David E, Keren-Shaul H, Merad M, Jung S, Amit I: Krajiny zesilující tkáňové makrofágy jsou utvářeny místním mikroprostředím. Buňka 159: 1312–1326, 2014.

7. George JF, Lever JM, Agarwal A: Subpopulace mononukleárních fagocytů v myších ledvinách. Am J Physiol Renal Physiol 312: F640–F646, 2017

8. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A: Dendritická buněčná linie: Ontogeneze a funkce dendritických buněk a jejich podskupin v ustáleném stavu a při zánětu. Annu Rev Immunol 31: 563–604, 2013

9. Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K: Vývoj monocytů, makrofágů a dendritických buněk. 172 KIDNEY360Science 327: 656–661, 2010

10. Salei N, Rambichler S, Salvermoser J, Papaioannou NE, Schuchert R, Pakalnisˇkytė D, Li N, Marschner JA, Lichtnekert J, Stremmel C, Cernilogar FM, Salvermoser M, Walzog B, Straub T, Schotta G, Anders HJ, Schulz C, Schraml BU: Ledvina obsahuje v průběhu vývoje ontogeneticky odlišné podtypy dendritických buněk a makrofágů, které se liší svými zánětlivými vlastnostmi. J Am Soc Nephrol 31: 257–278, 2020

11. Zimmerman KA, Bentley MR, Lever JM, Li Z, Crossman DK, Song CJ, Liu S, Crowley MR, George JF, Mrug M, Yoder BK: Sekvenování jednobuněčné RNA identifikuje signatury genové exprese kandidátů renálních rezidentních makrofágů napříč druhy . J Am Soc Nephrol 30: 767–781, 2019

12. Schulz C, Gomez Perdiguero E, Chorro L, Szabo-Rogers H, Cagnard N, Kierdorf K, Prinz M, Wu B, Jacobsen SE, Pollard JW, Frampton J, Liu KJ, Geissmann F: Linie nezávislých myeloidních buněk Myb a hematopoetických kmenových buněk. Science 336: 86–90, 2012

13. Hoeffel G, Chen J, Lavin Y, Low D, Almeida FF, Viz P, Beaudin AE, Lum J, Low I, Forsberg EC, Poidinger M, Zolezzi F, Larbi A, Ng LG, Chan JK, Greter M, Becher B, Samokhvalov IM, Merad M, Ginhoux F: Z erythro-myeloidních progenitorových fetálních monocytů odvozených C-Myb(1) vznikají makrofágy rezidentní v dospělé tkáni. Imunita 42: 665–678, 2015

14. Hoeffel G, Ginhoux F: Ontogeneze tkáňových makrofágů. Front Immunol 6: 486, 2015

15. Jang HS, Kim JI, Jung KJ, Kim J, Han KH, Park KM: Buňky získané z kostní dřeně hrají hlavní roli ve fibróze ledvin prostřednictvím proliferace a diferenciace v infiltrovaném místě. Biochim Biophys Acta 1832: 817–825, 2013

16. Sheng J, Ruedl C, Karjalainen K: Většina tkáňových rezidentních makrofágů kromě mikroglií pochází z fetálních hematopoetických kmenových buněk. Imunita 43: 382–393, 2015

17. Munro DAD, Hughes J: Původ a funkce tkáňových rezidentních makrofágů ve vývoji ledvin. Front Physiol 8: 837, 2017

18. Liu F, Dai S, Feng D, Qin Z, Peng X, Sakamuri SSVP, Ren M, Huang L, Cheng M, Mohammad KE, Qu P, Chen Y, Zhao C, Zhu F, Liang S, Aktas BH, Yang X, Wang H, Katakam PVG, Busija DW, Fischer T, Datta PK, Rappaport J, Gao B, Qin X: Výrazný osud, dynamika a niky renálních makrofágů kostní dřeně nebo embryonálního původu. Nat Commun 11: 2280, 2020

19. Liu Z, Gu Y, Chakarov S, Bleriot C, Kwok I, Chen X, Shin A, Huang W, Dress RJ, Dutertre CA, Schlitzer A, Chen J, Ng LG, Wang H, Liu Z, Su B, Ginhoux F: Mapování osudu prostřednictvím historie exprese ms4a3- sleduje buňky odvozené od monocytů. Buňka 178: 1509–1525.e19, 2019

20. Zimmerman KA, Song CJ, Li Z, Lever JM, Crossman DK, Rains A, Aloria EJ, Gonzalez NM, Bassler JR, Zhou J, Crowley MR, Revell DZ, Yan Z, Shan D, Benveniste EN, George JF, Mrug M, Yoder BK: Makrofágy rezidentní v tkáni podporují cystické onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 30: 1841–1856, 2019

21. Lever JM, Hull TD, Boddu R, Pepin ME, Black LM, Adedoyin OO, Yang Z, Traylor AM, Jiang Y, Li Z, Peabody JE, Eckenrode HE, Crossman DK, Crowley MR, Bolisetty S, Zimmerman KA, Wende AR, Mrug M, Yoder BK, Agarwal A, George JF: Residentní makrofágy se přeprogramují směrem k vývojovému stavu po akutním poškození ledvin. JCI Insight 4: e125503, 2019

22. Stamatiades EG, Tremblay ME, Bohm M, Crozet L, Bisht K, Kao D, Coelho C, Fan X, Yewdell WT, Davidson A, Heeger PS, Diebold S, Nimmerjahn F, Geissmann F: Imunitní monitorování transendoteliálního transportu pomocí makrofágy rezidentní v ledvinách. Buňka 166: 991–1003, 2016

23. Munro DAD, Wineberg Y, Tarnick J, Vink CS, Li Z, Pridans C, Dzierzak E, Kalisky T, Hohenstein P, Davies JA: Makrofágy omezují nefrogenní pole a podporují endoteliální spojení během vývoje ledvin. eLife 8: e43271, 2019

24. Uderhardt S, Martins AJ, Tsang JS, La¨mmermann T, Germain RN: Rezidentní makrofágy maskují tkáňové mikroléze, aby zabránily zánětlivému poškození způsobenému neutrofily. Buňka 177: 541–555.e17, 2019

25. Rőszer T: Pochopení záhadného makrofága M2 prostřednictvím aktivačních markerů a efektorových mechanismů. Mediátoři Inflflamm 2015: 816460, 2015

26. Yang Y, Chen M, Zhou J, Lv J, Song S, Fu L, Chen J, Yang M, Mei C: Interakce mezi makrofágy a epiteliálními buňkami vystýlajícími cysty podporují růst cyst ledvin u pacientů s deficitem Pkd1- myši. J Am Soc Nephrol 29: 2310–2325, 2018

27. Lin SL, Li B, Rao S, Yeo EJ, Hudson TE, Nowlin BT, Pei H, Chen L, Zheng JJ, Carroll TJ, Pollard JW, McMahon AP, Lang RA, Duffield JS: Makrofág Wnt7b je kritický pro ledviny oprava a regenerace. Proč Natl Acad Sci USA 107: 4194–4199, 2010

28. Cao Q, Harris DC, Wang Y: Makrofágy při poškození ledvin, zánětu a fibróze. Fyziologie (Bethesda) 30: 183–194, 2015

29. Ferenbach DA, Sheldrake TA, Dhaliwal K, Kipari TM, Marson LP, Kluth DC, Hughes J: Deplece makrofágů/monocytů klodronátem, ale ne difterický toxin, zlepšuje renální ischemii/reperfuzní poškození u myší. Kidney Int 82: 928–933, 2012

30. Cowley BD Jr, Gudapaty S, Kraybill AL, Barash BD, Harding MA, Calvet JP, Gattone VH 2.: Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin u potkanů. Kidney Int 43: 522-534, 1993

31. Vogler C, Homan S, Pung A, Thorpe C, Barker J, Birkenmeier EH, Upadhya P: Klinické a patologické nálezy ve dvou nových alelických myších modelech polycystického onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 10: 2534–2539, 1999

32. Cowley BD Jr, Ricardo SD, Nagao S, Diamond JR: Zvýšená renální exprese monocytového chemoatraktantu proteinu-1 a osteopontinu u ADPKD u potkanů. Kidney Int 60: 2087–2096, 2001

33. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA, Ghatora K, Coombes JD, Tan YS, Harrison JL, McKitrick DJ, Holobotvskyy V, Arnolda LF, Rangan GK: Časový vztah mezi rozvojem ledvinových cyst, hypertenzí a srdeční hypertrofií v novém potkaní model autozomálně recesivního polycystického onemocnění ledvin. Kidney Blood Press Res 30: 129–144, 2007

34. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, Lee Y, Merrick D, Caplan MJ, Somlo S, Cantley LG: Makrofágy podporují růst cyst u polycystických ledvin. J Am Soc Nephrol 22: 1809–1814, 2011

35. Swenson-Fields KI, Vivian CJ, Salah SM, Peda JD, Davis BM, van Rooijen N, Wallace DP, Fields TA: Makrofágy podporují progresi polycystického onemocnění ledvin. Kidney Int 83: 855–864, 2013

36. Viau A, Bienaime´ F, Lukas K, Todkar AP, Knoll M, Yakulov TA, Hofherr A, Kretz O, Helmsta¨dter M, Reichardt W, Braeg S, Aschman T, Merkle A, Pfeifer D, Dumit VI, Gubler MC, Nitschke R, Huber TB, Terzi F, Dengjel J, Grahammer F, Ko¨ttgen M, Busch H, Boerries M, Walz G, Triantafyllopoulou A, Kuehn EW: Cilialokalizovaný LKB1 reguluje signalizaci chemokinů, nábor makrofágů a tkáňovou homeostázu v ledvině. EMBO J 37: e98615, 2018

37. Cassini MF, Kakade VR, Kurtz E, Sulkowski P, Glazer P, Torres R, Somlo S, Cantley LG: Mcp1 podporuje expanzi cyst závislou na makrofágách u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 29: 2471–2481, 2018

38. Chen L, Zhou X, Fan LX, Yao Y, Swenson-Fields KI, Gadjeva M, Wallace DP, Peters DJ, Yu A, Grantham JJ, Li X: Inhibiční faktor migrace makrofágů podporuje růst cyst u polycystických ledvin. J Clin Invest 125: 2399–2412, 2015

39. Kim HJ, Edelstein CL: Savčí cíl inhibice rapamycinu u polycystických ledvin: Od lavice k lůžku. Kidney Res Clin Pract 31: 132–138, 2012

40. Torres VE: Antagonisté vazopresinu u polycystických ledvin. Semin Nephrol 28: 306–317, 2008

41. Zimmerman KA, Song CJ, Gonzalez-Mize N, Li Z, Yoder BK: Primární narušení řasinek rozdílně ovlivňuje infiltrující a rezidentní makrofágový kompartment v játrech. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 314: G677–G689, 2018

42. Zoja C, Corna D, Locatelli M, Rottoli D, Pezzotta A, Morigi M, Zanchi C, Buelli S, Guglielmotti A, Perico N, Remuzzi A, Remuzzi G: Účinky inhibice MCP-1 pomocí pojivové terapie na krysím modelu polycystického onemocnění ledvin. Nephron 129: 52–61, 2015

43. Salah SM, Meisenheimer JD, Rao R, Peda JD, Wallace DP, Foster D, Li X, Li X, Zhou X, Vallejo JA, Wacker MJ, Fields TA, SwensonFields KI: MCP-1 podporuje škodlivé srdeční funkce fyziologie, plicní edém a smrt v CPK modelu polycystické choroby ledvin. Am J Physiol Renal Physiol 317: F343–F360, 2019

44. Karihaloo A: Role zánětu u polycystických ledvin. In: Polycystic Kidney Disease, editoval Li X, Brisbane (AU), Codon Publications, 2015

45. Ta MH, Harris DC, Rangan GK: Role intersticiálního zánětu v patogenezi polycystické choroby ledvin. Nephrology (Carlton) 18: 317–330, 2013

46. ​​Song CJ, Zimmerman KA, Henke SJ, Yoder BK: Zánět a fibróza u polycystických ledvin. Výsledky Probl Cell Differ 60: 323–344, 2017

47. Zimmerman KA, Hopp K, Mrug M: Role chemokinů, vrozená a adaptivní imunita. Cell Signal 73: 109647, 2020

48. Lakhia R, Yheskel M, Flaten A, Ramalingam H, Aboudehen K, Ferre` S, Biggers L, Mishra A, Chaney C, Wallace DP, Carroll T, Igarashi P, Patel V: Intersticiální mikroRNA miR-214 zmírňuje zánět a progresi polycystického onemocnění ledvin. JCI Insight 5: e133785, 2020

49. Stewart BJ, Ferdinand JR, Young MD, Mitchell TJ, Loudon KW, Riding AM, Richoz N, Frazer GL, Staniforth JUL, Vieira Braga FA, Botting RA, Popescu DM, Vento-Tormo R, Stephenson E, Cagan A, Farndon SJ, Polanski K, Efremova M, Green K, Del Castillo Velasco-Herrera M, Guzzo C, Collord G, Mamanova L, Aho T, Armitage JN, Riddick ACP, Mushtaq I, Farrell S, Rampling D, Nicholson J, Filby A, Burge J, Lisgo S, Lindsay S, Bajenoff M, Warren AY, Stewart GD, Sebire N, Coleman N, Haniffa M, Teichmann SA, Behjati S, Clatworthy MR: Časoprostorová imunitní zonace lidské ledviny. Science 365: 1461–1466, 2019

50. Mrug M, Zhou J, Woo Y, Cui X, Szalai AJ, Novak J, Churchill GA, Guay-Woodford LM: Nadměrná exprese genů vrozené imunitní odpovědi v modelu recesivního polycystického onemocnění ledvin. Kidney Int 73: 63–76, 2008

51. Sharma N, Malarkey EB, Berbari NF, O'Connor AK, Vanden Heuvel GB, Mrug M, Yoder BK: Proliferace proximálních tubulů je nedostatečná k vyvolání rychlé tvorby cyst po narušení řasinek. J Am Soc Nephrol 24: 456–464, 2013

52. Conway JG, McDonald B, Parham J, Keith B, Rusnak DW, Shaw E, Jansen M, Lin P, Payne A, Crosby RM, Johnson JH, Frick L, Lin MH, Depee S, Tadepalli S, Votta B, James I, Fuller K, Chambers TJ, Kull FC, Chamberlain SD, Hutchins JT: Inhibice signalizace faktoru stimulujícího kolonie-1 in vivo pomocí perorálně biologicky dostupného inhibitoru kinázy cFMS GW2580. Proč Natl Acad Sci USA 102: 16078–16083, 2005

53. Zimmerman KA, Huang J, He L, Revell DZ, Li Z, HsuJ-S, Fitzgibbon WR, Hazard ES, Hardiman G, Mrug M, Bell PD, Yoder BK, Saigusa T: Interferonový regulační faktor‐5 v rezidentním makrofágu podporuje polycystické onemocnění ledvin. Ledviny360 1: 179–190, 2020

54. Weiss M, Blažek K, Byrne AJ, Perocheau DP, Udalová IA: IRF5 je specifický marker zánětlivých makrofágů in vivo. Mediátoři Inflflamm 2013: 245804, 2013

55. Harris PC, Torres VE: Genetické mechanismy a signální dráhy u autosomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. J Clin Invest 124: 2315–2324, 2014

56. Zhou D, Tan RJ, Fu H, Liu Y: Wnt/b-catenin signalizace při poranění a opravě ledvin: Dvousečný meč. Lab Invest 96: 156–167, 2016

57. Whyte JL, Smith AA, Helms JA: Wnt signalizace a náprava zranění. Cold Spring Harb Perspect Biol 4: a008078, 2012

58. Maarouf OH, Aravamudhan A, Rangarajan D, Kusaba T, Zhang V, Welborn J, Gauvin D, Hou X, Karmann R, Humphreys BD: Paracrine Wnt1 řídí intersticiální fibrózu bez zánětu pomocí tubulointersticiálních cross-talk. J Am Soc Nephrol 27: 781–790, 2016

59. Prasad S, McDaid JP, Tam FW, Haylor JL, Ong AC: Dávkování Pkd2 ovlivňuje reakce buněčné opravy po ischemicko-reperfuzním poškození. Am J Pathol 175: 1493–1503, 2009

60. Bernhardt WM, Wiesener MS, Weidemann A, Schmitt R, Wei chert W, Lechler P, Campean V, Ong AC, Willam C, Gretz N, Eckardt KU: Zapojení hypoxií indukovatelných transkripčních faktorů u polycystických ledvin. Am J Pathol 170: 830–842, 2007

61. Kleczko EK, Marsh KH, Tyler LC, Furgeson SB, Bullock BL, Altmann CJ, Miyazaki M, Gitomer BY, Harris PC, Weiser-Evans MCM, Chonchol MB, Clambey ET, Nemenoff RA, Hopp K: CD81 modulace T buněk progrese autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. Kidney Int 94: 1127–1140, 2018

62. Zimmerman KA, Gonzalez NM, Chumley P, Chacana T, Harrington LE, Yoder BK, Mrug M: Močové T buňky korelují s rychlostí ztráty renálních funkcí u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. Physiol Rep 7: e13951, 2019

63. Franken L, Schiwon M, Kurts C: Makrofágy: Sentinely a regulátory imunitního systému. Cell Microbiol 18: 475–487, 2016

64. Zhou JX, Li X: Apoptóza u polycystických ledvin: Od patogeneze k léčbě. In: Polycystic Kidney Disease, editoval Li X, Brisbane (AU), Codon Publications, 2015

65. Roberts AW, Lee BL, Deguine J, John S, Shlomchik MJ, Barton GM: Makrofágy rezidentní v tkáni jsou lokálně naprogramovány pro tichou clearance apoptotických buněk. Imunita 47: 913–927.e6, 2017

66. Puranik AS, Leaf IA, Jensen MA, Hedayat AF, Saad A, Kim KW, Saadalla AM, Woollard JR, Kashyap S, Textor SC, Grande JP, Lerman A, Simari RD, Randolph GJ, Duffield JS, Lerman LO: Makrofágy rezidentní v ledvinách podporují proangiogenní prostředí v normální a chronicky ischemické myší ledvině. Sci Rep 8: 13948, 2018

67. Karasawa K, Asano K, Moriyama S, Ushiki M, Monya M, Iida M, Kuboki E, Yagita H, Uchida K, Nitta K, Tanaka M: Vascularresident CD169-pozitivní monocyty a makrofágy kontrolují akumulaci neutrofilů v ledviny s ischemicko-reperfuzním poškozením. J Am Soc Nephrol 26: 896–906, 2015

68. Norlander AE, Madhur MS: Zánětlivé cytokiny regulují renální transportéry sodíku: Jak, kde a proč? Am J Physiol Renal Physiol 313: F141–F144, 2017

69. Zhang J, Rudemiller NP, Patel MB, Karlovich NS, Wu M, McDonough AA, Griffiths R, Sparks MA, Jeffs AD, Crowley SD: Aktivace receptoru interleukinu -1 potencuje reabsorpci soli u hypertenze vyvolané angiotensinem II prostřednictvím kotransportér NKCC2 v nefronu. Cell Metab 23: 360–368, 2016

70. Veit G, Bossard F, Goepp J, Verkman AS, Galietta LJ, Hanrahan JW, Lukacs GL: Sekrece prozánětlivých cytokinů je potlačena aktivitou kanálu TMEM16A nebo CFTR v bronchiálním epitelu lidské cystické fibrózy. Mol Biol Cell 23: 4188-4202, 2012

71. Peteranderl C, Morales-Nebreda L, Selvakumar B, Lecuona E, Vada´sz I, Morty RE, Schmoldt C, Bespalowa J, Wolff T, Pleschka S, Mayer K, Gattenloehner S, Fink L, Lohmeyer J, Seeger W , Sznajder JI, Mutlu GM, Budinger GR, Herold S: Macrophage-epiteliální parakrinní přeslech inhibuje clearance plicního edému během chřipkové infekce. J Clin Invest 126: 1566–1580, 2016

72. Huang JL, Woolf AS, Kolatsi-Joannou M, Baluk P, Sandford RN, Peters DJ, McDonald DM, Price KL, Winyard PJ, Long DA: Vaskulární endoteliální růstový faktor C pro polycystická onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 27: 69–77, 2016

73. Jafree DJ, Molding D, Kolatsi-Joannou M, Perretta Tejedor N, Price KL, Milmoe NJ, Walsh CL, Correra RM, Winyard PJ, Harris PC, Ruhrberg C, Walker-Samuel S, Riley PR, Woolf AS, Scambler PJ, Long DA: Časoprostorová dynamika a heterogenita renálních lymfatických uzlin ve vývoji savců a cystickém onemocnění ledvin. eLife 8: e48183, 2019

74. Takakura A, Nelson EA, Haque N, Humphreys BD, Zandi-Nejad K, Frank DA, Zhou J: Pyrimethamin inhibuje polycystické onemocnění ledvin dospělých modulací signálních drah STAT. Hum Mol Genet 20: 4143–4154, 2011

75. Leuenroth SJ, Crews CM: Studie závislosti na vápníku odhalují různé způsoby účinku triptolidu. Chem Biol 12: 1259-1268, 2005

76. Leuenroth SJ, Bencivenga N, Igarashi P, Somlo S, Crews CM: Triptolid snižuje cystogenezi v modelu ADPKD. J Am Soc Nephrol 19: 1659–1662, 2008

77. Ponzoni M, Pastorino F, Di Paolo D, Perri P, Brignole C: Cílení na makrofágy jako potenciální terapeutický zásah: Vliv na zánětlivá onemocnění a rakovinu. Int J Mol Sci 19: 1953, 2018

78. Paolicelli RC, Bolasco G, Pagani F, Maggi L, Scianni M, Panzanelli P, Giustetto M, Ferreira TA, Guiducci E, Dumas L, Ragozzino D, Gross CT: Synaptické prořezávání mikroglií je nezbytné pro normální vývoj mozku. Science 333: 1456–1458, 2011

79. Hulsmans M, Clauss S, Xiao L, Aguirre AD, King KR, Hanley A, Hucker WJ, Wu¨lfers EM, Seemann G, Courties G, Iwamoto Y, Sun Y, Savol AJ, Sager HB, Lavine KJ, Fishbein GA, Capen DE, Da Silva N, Miquerol L, Wakimoto H, Seidman CE, Seidman JG, Sadreyev RI, Naxerova K, Mitchell RN, Brown D, Libby P, Weissleder R, Swirski FK, Kohl P, Vinegoni C, Milan DJ , Ellinor PT, Nahrendorf M: Makrofágy usnadňují elektrické vedení v srdci. Buňka 169: 510–522.e20, 2017

Zhang Li¹; Kurt A. Zimmerman²; a Bradley K. Yoder¹

1 Katedra buněčné, vývojové a integrační biologie, University of Alabama v Birminghamu, Birmingham, Alabama.

2 Division of Nefrology, Department of Internal Medicine, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma.