Pokrok ve výzkumu farmakologického mechanismu tradiční čínské medicíny saponiny v léčbě Parkinsonovy choroby

AbstraktníParkinsonova choroba(PD) je neurodegenerativní onemocnění způsobené více faktory, které závažně snižuje kvalitu lidského života a stále je nedostatek účinných léčiv. Moderní farmakologické studie to ukázalysaponinyextrahováno zČínské bylinné lékymají významné účinky naléčba PDa mezi jejich mechanismy patříinhibuje nadměrnou aktivaci mikroglií,regulující neurotransmitery, anti-apoptóza, aantioxidační stres. Mezi nimi různé saponiny v cistanche mohou zprostředkovávat a regulovat různé receptory a dráhy a hrát anti-PD účinky prostřednictvím více kanálů a více cílů, což má skvělé výzkumné vyhlídky. V současné době se výzkum anti-PD mechanismu saponinů zaměřuje především na pokusy na zvířatech a stále chybí účinný klinický výzkum a relevantní farmakokinetické experimentální výzkumné důkazy a neexistuje žádný výzkum vysoce účinných chemických složek, receptorů molekul a signálních drah souvisejících s farmakologickými účinky. Systematicky shrnuto, dalším krokem je zahájit výzkum z výše uvedených aspektů s cílem poskytnout nápady a reference pro navazující klinický výzkum a vývoj léčiv.

Klíčová slovasaponiny tradiční čínské medicíny; Parkinsonova choroba; oxidační stres; apoptóza; Posouzení

Klikněte na tablety bioflavonoidů Cistanche a cistanche na Parkinsonovu chorobu

VYŽÁDEJTE SI VÍCE PODROBNOSTÍ:

wallence.suen@wecistanche.com

Parkinsonova choroba(PD) je chronické progresivní neurodegenerativní onemocnění běžně se vyskytující u starších osob, charakterizované třesem, svalovou rigiditou, hypokinezí a demencí [1]. PD celosvětově postihuje 6,1 milionu lidí a více než 1 procento lidí starších 65 let trpí tímto onemocněním a míra prevalence se rok od roku zvyšuje [2]. Relevantní údaje ukazují, že prevalence PD se do roku 2030 zdvojnásobí [2]. Hlavními diagnostickými indikátory PD jsou deteriorace dopaminergních (DArgických) neuronů a akumulace proteinu -synukleinu ( -Syn) v cytoplazmě a patogeneze souvisí s apoptózou, oxidačním stresem, neurozánětem a mitochondriální dysfunkcí. , poruchy sekrece neurotransmiterů a další faktory [3], současná klinická léčba PD většinou používá perorální přípravky levodopy a další agonisty dopaminových receptorů. Léky, jako je levodopa, jsou prospěšné pro většinu pacientů s časnou PD a mohou dosáhnout účelu zlepšení denních aktivit [4]. Podle relevantních údajů ze sledování však dlouhodobé užívání levodopy a dalších přípravků vyvolá mnoho nežádoucích reakcí [4], včetně motorických fluktuací, dyskinezí a neuropsychiatrických komplikací, a účinnost léku se postupně snižuje.

Hledání dlouhodobě účinných léků proti PD se proto stalo hlavní prioritou. Saponiny byly dlouho považovány za klíčové složky tradiční čínské medicíny a existují v celé řadě čínských bylinných léků, jako je cistanche, astragalus, yam, Polygala, Anemarrhena atd. [5]. Saponiny jsou třídou významných přírodních rostlinných produktů s biologickou aktivitou, které lze podle struktury saponinů rozdělit na triterpenové saponiny a steroidní saponiny. Podstatné důkazy ukázaly, že saponiny mají významné neuroprotektivní účinky na onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je PD, mrtvice, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba. Moderní botanické, farmakologické a síťové farmakologické studie ukázaly, že saponiny v tradiční čínské medicíně mohou inhibovat nadměrnou aktivaci mikrogliálních buněk, regulovat neurotransmitery, odolávat apoptóze, odolávat oxidativnímu stresu a regulovat neurotrofii v procesu lézí PD. faktory atd. [6-7]. V tomto příspěvku je takto shrnut výzkum farmakologického mechanismu saponinů tradiční čínské medicíny v léčbě PD.

1 Saponin pro inhibici nadměrné aktivace mikroglií

Gliové buňky v CNS se dělí hlavně na mikroglie, astrocyty a oligodendrocyty, které hrají roli v regulaci zánětu, metabolismu, regeneraci a myelinizaci neuronů. Mikroglie mají imunitní funkce a vylučují prozánětlivé cytokiny, nadměrně aktivované mikroglie zvyšují sekreci interleukinu (IL)-1, IL-1, IL-6, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) – a aktivitu kyslíku (ROS) zvyšuje fagocytární schopnost mikroglií a infiltrační schopnost lymfocytů, způsobuje zánětlivou reakci neuronů, dále indukuje apoptózu DArgických neuronů a nakonec vede k

K PD[8,6]. Proto je inhibice nadměrné aktivace mikroglií a snížení zánětlivé odpovědi důležitou strategií léčby PD. Lipopolysacharid (LPS) je jedním z účinných stimulačních faktorů makrofágů. LPS indukuje přenos signálu Toll-like receptor 4 (TLR4) ke spuštění zánětlivé reakce aktivací mikroglií; může také aktivovat mitogenem aktivovanou proteinkinázu (MAPK) a transkripční faktory související se zánětem, indukovat expresi a uvolňování zánětlivých mediátorů, jako je oxid dusnatý (NO), ROS a prozánětlivé cytokiny [9]. Studie potvrdily, že snížení fosforylace fosfatidylinositol-3kinázy-proteinkinázy B (PI3K/Akt) může inhibovat aktivaci signální dráhy nukleárního faktoru (NF)-κB a snížit tvorbu ROS, a tím zmírnit zánětlivou odpověď BV2 buněk indukovaných LPS; Vznik ROS nepřímo koreluje s hemoxygenázou-1 (HO-1), klíčovým faktorem v regulaci oxidačního stresu a zánětlivých reakcí v periferním a centrálním nervovém systému [10-11].

LEE YY et al[12] zjistili, že ginsenosid Rg5 může nejen inhibovat LPS-indukovanou produkci NO a sekreci prozánětlivého faktoru TNF-, ale také inhibovat fosforylaci PI3K/Akt a MAPK, čímž brání aktivaci NF-κB signální dráha, Snížení nadměrné aktivace mikrogliálních buněk; současně ginsenosid Rg5 inhibuje produkci ROS up-regulací exprese HO-1 v buňkách BV2 stimulovaných LPS, čímž inhibuje aktivaci mikrogliálních buněk, snižuje zánětlivou odpověď a chrání DArgické neurony. LID W et al [13] zjistili, že ginsenosid Rb1 může snižovat sekreci zánětlivých mediátorů, jako jsou TNF- a IL- inhibicí aktivace signální dráhy NF-κB, a inhibovat nadměrnou aktivaci mikroglií indukovanou LPS. Bisapenosidy jsou aglykony steroidních saponinů, extrahované hlavně z disko rostlin a semen pískavice řecké seno. LEE SL et al [14] zjistili, že předběžná úprava dvojitým saponinem by mohla zabránit LPS-indukovanému zkrácení neuritů tyrosinhydroxylázy (TH) pozitivních neuronů v neuronu středního mozku a gliových buňkách, a tím snížit expresi TNF- a indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS), inhibovaly LPS-indukovanou aktivaci kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK) a zmírňovaly zánětlivé reakce. Polygala saponin je aktivní složka extrahovaná z Polygala. Yuan Huili a kol. [15] provedli studie na zvířatech a prokázali, že Polygala saponin může významně inhibovat LPS-indukovanou produkci zánětlivých faktorů mikrogliálními buňkami substantia nigra (SN) a redukovat ztrátu DArgických neuronů u SN, čímž zlepšuje behaviorální poškození zánětlivých PD modelových potkanů.

2 Regulační neurotransmitery

Neurotransmitery jsou médiem mezibuněčného přenosu signálu, včetně aminokyselin, jako je kyselina glutamová, kyselina aminomáselná (GABA), monoaminy, jako je dopamin (DA), 5-hydroxytryptamin a další neurotransmitery. Poruchy sekrece neurotransmiterů způsobí poruchy CNS, indukovanou PD a další neurologická onemocnění [16]. Výzkum to potvrzuje

Zvýšení exprese GABA transmiterů může snížit apoptózu nervových buněk, snížit excitotoxicitu, inhibovat imunitní zánět atd. a hrát neuroprotektivní roli [17].

Liu Yan[18] zjistil, že ginsenosid Rb1 může blokovat glutamátovou excitotoxicitu v SN striatu a kortikálním pyramidálním systému regulací glutamátového transportéru GLT-1 a zlepšit 1-methyl-4- benzen

Motorické deficity vyvolané methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinem (MPTP) u PD myší, zabraňuje smrti DArgických neuronů, potlačuje expresi -synukleinu a astrogliózu. LIU Y et al [19] také potvrdili, že ginsenosid Rb1 může zvyšovat a podporovat obsah a přenos GABA v prefrontálním kortexu myší, aby zmírnil poruchy chůze a kognitivní poruchy u myší vyvolané MPTP. Typickými rysy PD jsou ztráta DArgických neuronů v SN a snížené hladiny DA ve striatu. DA je syntetizován v SN a je inhibičním neurotransmiterem. 1-methyl-4-fenylpyridiniový iont (MPP plus

) do buněk DArgických neuronů prostřednictvím DA transportéru a redukují syntézu DA inhibicí aktivity intracelulární tyrosinhydroxylázy (TH)[20].

TH je enzym omezující rychlost syntézy DA a marker přežití DArgických neuronů. Když je TH inhibována, hladiny DA jsou významně sníženy a symptomy PD se objevují klinicky. WANG JY et al [21] zjistili, že americký ginsenosid-F11 může významně zvýšit extracelulární hladiny DA indukované MPP plus ve striatu PD potkanů.

Zklidnění exprese TH v SN, zlepšení degenerace DArgických neuronů v SN a deplece DA ve striatu, čímž se ochrání neurologická funkce pacientů s PD.

3 Anti-apoptóza

Apoptóza je patologický proces, při kterém různé stimulační faktory vedou k buněčné smrti prostřednictvím aktivace programů buněčné smrti. Apoptóza nervových buněk DA ve středním mozku SN a striatu je jedním z hlavních důvodů patogeneze PD. Během patogeneze PD, v důsledku změn ve vnitřním a vnějším prostředí DArgických neuronů, některé geny související s apoptózou, jako je cysteinová proteáza-3 (kaspáza-3), nádor B lymfocytů-2 protein (Bcl-2) a Bcl-2 související protein X (Bax) indukuje smrt DArgického neuronu regulací signální dráhy buněčné smrti [22]. Mezi nimi jsou klíčovými faktory PD změna Bcl-2/Bax a exprese kaspázy

Klíčový marker apoptózy v neuronových buňkách, Bcl{0}} je antiapoptotický protein, který přímo nebo nepřímo chrání integritu vnější mitochondriální membrány, zabraňuje uvolňování buněk c a mitochondriím zprostředkovanému poškození buněk a proapoptotickému protein Bax Podporuje uvolňování c z mitochondriálních buněk [23]. Studie ukázaly, že MPTP-indukované

U PD myší je exprese proteinu Bax zvýšená a exprese Bcl-2 je snížena, což vede k nerovnováze Bcl-2/Bax, translokace Bax do mitochondrií, což způsobuje zvýšení mitochondriálního koloidu osmotický tlak následovaný otokem, rupturou vnější membrány, uvolněním buňky c a aktivací exprese kaspázy indukuje neuronální apoptózu [24].

Diosgenin, steroidní saponin, zmírňuje apoptózu neuronů indukovanou MPP plus tím, že snižuje expresi aktivované kaspázy-3 a Bax a zvyšuje expresi Bcl-2 [25]. Ginsenosid Rg1 má nejen účinek na výživu nervů[26], Chen XC et al.[27] experimentální výzkum zjistil, že ginsenosid Rg1 může také významně snížit DA-indukovanou tvorbu ROS a mitochondriální uvolňování c v buňkách PC12 a snížit hladiny iNOS a produkovaného NO, a tím snížit apoptózu neuronů. Jiná studie ukázala, že ginsenosid Rg1 může snižovat apoptózu a chránit DArgické neurony inhibicí aktivace kaspázy-3 [28].

Asiaticosid, triterpenoidní saponin izolovaný z čínské bylinné medicíny Centella asiatica, může významně zpomalit MPTP-indukovaný pokles hladin DA ve striatu, zvýšit poměr Bcl{1}}/Bax a inhibovat

Dokáže zastavit apoptózu nervových buněk DA a účinně zvrátit proces PD [29]. Aescin je triterpenoidní saponin ze semen jírovce. Studie potvrdily, že aescin může chránit neurony inhibicí produkce kaspázy, udržováním rovnováhy Bax/Bcl{1}}, prevencí mitochondriální dysfunkce a apoptózy nervových buněk. Role buněk [30]. Kaspázy nejsou za normálních podmínek aktivní. Když jsou kaspázy aktivovány jako efektory, generují kaskádovou reakci a účastní se procesu apoptózy [31]. Saikosaponin D je hlavní aktivní složkou extraktu z Bupleurum chinensis, tradiční čínské medicíny. Experimenty ukázaly, že saikosaponin D může snížit apoptózu neuronů indukovanou MPP plus inhibicí aktivity kaspázy-3 [32].

4 Antioxidační stres

Oxidační stres se objevuje při vzniku a rozvoji mnoha onemocnění, jako jsou nádory, demence, PD atd. Důvodem je, že velké množství volných radikálů a včas neodstraněných ROS vede k nerovnováze hladiny oxidy/antioxidanty v těle, čímž dochází k poškození mezi tkáňovými buňkami. Proto je zmírnění oxidačního stresu důležitým opatřením ke snížení poškození nervových buněk při léčbě PD. Studie ukázaly, že antioxidanty a související regulační dráhy, jako je thioredoxin-1 (Trx{1}}), kataláza, glutathionperoxidáza (GPX), glutathion-S-transferáza (GST), Janusova kináza 2 (JAK2), trans

Záznamový aktivátor 3 (STAT3), nukleární faktor E2-příbuzný faktor 2 (Nrf2) a HO-1 mohou všechny snížit proces oxidačního stresu a poškození, a tím chránit neurony u pacientů s PD [33] .

Ukázalo se, že triolové saponiny (PTS), hlavní složka v cistanche, zmírňují mitochondriemi zprostředkovanou apoptózu a MPTP zvýšením exprese Trx-1 a inhibicí nadměrné exprese faktoru oxidativního stresu cyklooxygenázy (COX){{2 }} indukoval apoptózu v neuronech substantia nigra pars compacta (SNc) [34]. Rotenon je pesticidní složka obohacená v rostlinách, která může difundovat přes hematoencefalickou bariéru do mozku a poškodit nervové buňky. Rotenon indukuje neuronální apoptózu v experimentálních modelech in vitro a in vivo

a PD rysy (tj. motorické deficity reagující na levodopu, akumulace SN železa a akumulace -Syn), jeho mechanismus souvisí s jeho inhibicí mitochondriálního komplexu I, zvýšením ROS a indukcí selhání ubikvitin-proteazomového systému, spouštění neuronálních apoptóza související s mutací [35]. Studie potvrdily, že ginsenosid Rd a saponin Re

Všechny mohou významně inhibovat zvýšení intracelulárního ROS a akumulaci vedlejších produktů peroxidace lipidů způsobené rotenonem a zlepšit funkci glutathionového systému. Mechanismus účinku může souviset s aktivací signální dráhy Nrf2. transkripční faktor, který hraje důležitou roli při navození antioxidační kapacity organismu [36]. Han Yingjie[37] prokázal, že po intragastrickém podání ginsenosidu Rg3 myším s PD vyvolanou rotenonem se počet TH-pozitivních neuronů v substantia nigra myší, průměrná hustota TH-pozitivních nervových vláken a obsah DA v striatum se výrazně zvýšilo. A hladina ROS v SN byla výrazně snížena; současně může ginsenosid Rg3 zlepšit motorickou funkci rotenonem indukovaných PD myší zvýšením aktivity podjednotky glutathioncysteinligázy s antioxidačním účinkem. Astragaloside Ⅳ je také známý jako astragaloside IV. Huang Xiaojing a kol. [38] uvedli, že astragalosid Ⅳ hraje roli antioxidačního stresu tím, že reguluje signální dráhu JAK2-STAT3 a zmírňuje poškození nervových buněk indukované MPP plus. pink-1 je serin/threonin kináza, která snižuje oxidační stres v mitochondriích, a pdr-1 je enzym E3 zapojený do proteazomové dráhy zprostředkované ubikvitinem; mutace v pdr-1 vedou ke stresu endoplazmatického retikula Hypersenzitivita, celkové snížení ubikvitinace vede k nadměrné agregaci proteinů; ubc-12 (ubikvitinový kopulační enzym), jako enzym E2, se váže na molekuly ubikvitinu prostřednictvím thioesterových vazeb a aktivuje enzymy E3 pro proteasomální degradaci[39-40]. Aspartosid je steroidní saponin. SMITA SS a kol. [41] zjistili, že aspartosid může zvýšit regulaci genů souvisejících s PD pdr-1, ubc-12 a pink-1 využitím proteazomového systému zprostředkovaného ubikvitinem ke zmírnění oxidačního stresu, a zjistili, že aspartosid může snížit intracelulární ROS, oxidační poškození související s karbonylací proteinů. Glykolipidinové ginsenosidy, derivát izolovaný z cistanche, mají neuroprotektivní účinky proti různým neurologickým onemocněním a mechanismus účinku souvisí s dráhou Nrf2/HO-1, která reguluje SN a striatum u myší in vivo

Exprese zánětlivých cytokinů, iNOS a markerů apoptózy ke zmírnění oxidačního stresu může také snížit akumulaci -Syn v SN a striatu [42].

5 Závěr

Vzhledem k velkému počtu pacientů a obtížnosti klinické léčby se PD stala horkým místem v mezinárodním výzkumu. Prostřednictvím indukce a provázání farmakologického mechanismu saponinů tradiční čínské medicíny v léčbě PD se zjistilo, že různé saponiny vcistanchemůže zprostředkovávat a regulovat různé receptory a dráhy a uplatňovat anti-PD účinky prostřednictvím více kanálů a více cílů, což má skvělé výzkumné vyhlídky. Tato práce dochází k závěru, že mechanismus mnoha saponinů v léčbě PD dosud neproběhl efektivní klinický výzkum a zůstává pouze na úrovni experimentů na zvířatech a in vitro buněčných experimentech. Absorpce a metabolismus léčiv v lidském těle za patologických podmínek se však liší od pokusů na zvířatech a v buněčných experimentech in vitro. Farmakokinetika je stále nejasná a chybí vědecké důkazy. Kromě toho jsou saponiny monomerními složkamitradiční čínská medicínaa existují různé metody extrakce. Existují problémy, jako jsou různé normy a rozdíly v účinnosti léků. Je třeba dále zlepšovat technologii a standardy těžby. Na základě výše uvedených nedostatků lze v budoucnu provádět klinický a farmakologický výzkum s cílem poskytnout teoretickou podporu pro následné klinické aplikace a vývoj nových léků.