Pokrok ve výzkumu mechanismu iontů mědi a renální fibrózy v roce 2023

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je abnormální struktura nebo funkce ledvin způsobená různými příčinami po dobu delší nebo rovnou 3 měsícům. Bez ohledu na příčinu je CKD charakterizována progresivní ztrátou nefronů, mikrovaskulárním poškozením, sníženou regenerační schopností, zánětem, oxidačním stresem a metabolickými změnami, které nakonec vedou k selhání ledvin a konečnému stadiu renálního onemocnění. Epidemiologické studie ukazují, že od roku 1990 do roku 2019 se prevalence CKD významně zvýšila z 6,7 % na 10,6 %. Mezi nimi 10 až 15 % pacientů s CKD progredovalo do konečného stádia renálního onemocnění a vyžadovalo celoživotní dialyzační léčbu, což přineslo velké škody společnosti a rodinám. Přinášíme těžké břemeno [1-2]. Renální fibróza je častým patologickým znakem a konečným projevem CKD. Jeho morfologické charakteristiky zahrnují glomerulosklerózu, renální tubulární atrofii, intersticiální chronický zánět a tvorbu jizev. Je způsobena nadměrným ukládáním složek extracelulární matrix včetně kolagenu. Do [2~3]. Výzkum renální fibrózy byl vždy horkým místem ve výzkumu CKD a více než 50 % výzkumu se každoročně zaměřuje na renální fibrózu.

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

Měď je nezbytným prvkem stopových kovů pro organismy. Jako kofaktor nebo strukturální složka enzymů se účastní různých životních aktivit, jako je vychytávání volných radikálů, syntéza pojivové tkáně, tvorba pigmentu, imunitní regulace a syntéza neuromedinu [4 ~5]. Měď má v těle přísné mechanismy vstřebávání, distribuce a metabolismu. Extracelulární ionty mědi existují ve formě Cu (II) a mohou se přímo vázat na transportér dvojmocného kovu 1, ale tyto ionty mědi nemohou být přímo využity buňkami [6]. Obecně se má za to, že různé typy buněk mají podobné cesty příjmu mědi. Dvě reduktázy lidských prostatických 6-transmembránových epiteliálních antigenů 2 a 3 jsou zodpovědné za redukci Cu (II) na povrchu savčích buněk na Cu (I). )[7]. Poté se Cu(Ⅰ) může vázat na měděný transportér 1 (CTR1) a být přenesen do buňky.

Tři hlavní proteiny transportují ionty mědi do subcelulárních organel: (1) Superoxiddismutáza 1 měděný chaperon, který může dodávat měď do SOD1. (2) Cytochrom c oxidáza měděný chaperon (COX17), kyvadlová doprava mezi cytoplazmou a mitochondriemi, transportující měď do cytochromoxidázy dvěma cestami; jeden transportuje ionty mědi do cytochromoxidázy chybí protein 1 nebo 2, oba proteiny jsou umístěny na vnitřní membráně mitochondrií a přenášejí ionty mědi do místa A podjednotky cytochrom c oxidázy 2; druhý se přenese do cytochromu c oxidasového komplexu proteinu, cytochromu c. Protein oxidasy může doručit ionty mědi do místa B mědi podjednotky 1 cytochrom c oxidasy [8]. Studie uvádějí, že protein, který transportuje ionty mědi z cytoplazmy do mitochondrií, je neidentifikovaný aniontový protein mědi [9]. (3) Antioxidační protein 1 transportéru mědi může přijímat ionty mědi dodávané CTR1 a transportovat je do Golgiho aparátu. Ionty mědi vstupující do Golgiho aparátu pak poskytují měď měďnatým enzymům umístěným v Golgiho aparátu prostřednictvím peptidu ATPázy přenášejícího ionty mědi a peptidu ATPázy přenášejícího ionty mědi, zejména tyrosinázy [10] a superoxiddismutázy 3 [11], LOX[12]. atd. Pokud je v buňce příliš mnoho iontů mědi, ionty mědi transportující peptid ATPázy/peptid ATPázy transportující ionty mědi se mohou přemístit do buněčné membrány, aby vypudily přebytečné ionty mědi z buňky a udržely intracelulární homeostázu mědi [13].

Ionty mědi souvisí s výskytem a rozvojem fibrózy v různých orgánech. U různých fibróz různých orgánů jsou tkáňové ionty mědi zvýšené. Wang a kol. zjistili, že přetížení ionty mědi způsobilo generování mitochondriálních reaktivních forem kyslíku, což podporovalo genovou expresi související s fibrózou a diferenciaci myofibroblastů [14]. Akumulace mědi v mitochondriích kardiomyocytů indukuje poškození mitochondrií, uvolňování cytochromu c a buněčnou apoptózu, což dále vede k poškození srdce a zhoršuje srdeční fibrózu [15]. U Wilsonovy choroby se ionty mědi abnormálně hromadí v mitochondriích. Při použití chelátorů mědi penicilamin nebo methanektin se výrazně zlepší struktura a funkce mitochondrií a zmírní se fibróza jater [16]. Plazmatické ionty mědi jsou významně zvýšené u pacientů s renálním selháním, což ukazuje, že ionty mědi se do určité míry hromadí v těle při poruše funkce ledvin [17]. Podobně v modelu diabetu u potkanů ​​může použití selektivních chelátorů divalentních iontů mědi inhibovat aktivaci abnormálního transformujícího růstového faktoru 1 (TGF- 1) a zlepšit renální fibrózu [18]. Mechanismus, kterým ionty mědi způsobují poškození funkce ledvin a renální fibrózu, však není znám.

Výzkum naší výzkumné skupiny se zaměřuje především na roli iontů mědi a jejich souvisejících drah při renální fibróze. Předchozí studie zjistily, že plazmatické ionty mědi se významně zvýšily u pacientů s renálním selháním, což naznačuje, že ionty mědi se do určité míry hromadí v těle při poruše funkce ledvin [17]. Provedli jsme předběžný průzkum. Zjistili jsme, že na potkaním modelu renální fibrózy způsobené jednostrannou obstrukcí močovodu byl obsah mědi v ledvinové tkáni významně zvýšen; exprese CTR1 byla zvýšena jak v modelech fibrózy, tak v ledvinové tkáni pacientů s renální fibrózou. Podobné výsledky byly nalezeny v renálních tubulárních epiteliálních buňkách a fibroblastech ošetřených TGF- 1-. Mechanicky upregulace CTR1 spoléhá na signální dráhu TGF- 1-Smad3 a výsledky imunoprecipitace chromatinu také prokázaly, že Smad se může vázat na promotor CTR1 v renálních fibroblastech. Zvýšená CTR1 způsobuje zvýšený intracelulární přítok mědi. Zvýšené intracelulární ionty mědi aktivují lysyloxidázu (LOX), aby zvýšily zesíťování kolagenu a elastinu, čímž podporují renální fibrózu. Použití chelátoru iontů mědi amoniumtetrathiomolybdenan nebo down-regulace CTR1 ke snížení intracelulárních iontů mědi může zlepšit renální fibrózu indukovanou jednostrannou ureterální obstrukcí a inhibovat aktivaci renálních fibroblastů indukovanou TGF- 1. Stručně řečeno, intracelulární akumulace mědi aktivuje LOX a podporuje zesíťování kolagenu a elastinu, což vede ke zvýšené renální fibróze. Inhibice intracelulárního přetížení mědí může být potenciální cestou ke snížení renální fibrózy [5]. U renální fibrózy však distribuce intracelulárních iontů mědi není známa.

Dne 17. března 2022 publikoval výzkumník výzkumnou práci týkající se smrti mědi v předním mezinárodním akademickém časopise Science [19]. Tato studie potvrzuje v lidských buňkách, že buněčná smrt závislá na mědi je nový typ buněčné smrti, který se liší od známých mechanismů buněčné smrti. Když jsou známé metody buněčné smrti (jako je apoptóza, pyroptóza, ferroptóza) zablokovány, nekróza atd., ionty mědi mohou stále vyvolat buněčnou smrt. Výzkumný tým pojmenoval tuto metodu buněčné smrti – měděná smrt. Výzkumný tým dále odhalil mechanismus smrti mědi. Tato buněčná smrt závislá na mědi nastává prostřednictvím přímé vazby iontů mědi na mastné acylované složky v cyklu trikarboxylových kyselin v mitochondriální respiraci, což vede k agregaci mastných acylovaných proteinů a následnému snížení hladiny proteinů klastru železa a síry, což způsobuje proteotoxicitu stres a nakonec buněčná smrt.

Mitochondrie nejsou jen důležité rezervoáry mědi, ale také hlavní organely využívající měď v buňce. Protože renální tubulární buňky vyžadují velké množství ATP k udržení tělesné tekutiny a acidobazické rovnováhy. Proto jsou ledviny bohaté na mitochondrie. Předchozí studie ukázaly, že apoptotické tubulární epiteliální buňky mohou podporovat renální fibrózu prostřednictvím parakrinních profibrotických faktorů nebo imunitních reakcí. Apoptóza se dělí na endogenní a exogenní dráhy a mitochondrie hrají ústřední roli v procesu endogenní apoptózy buněk. Vztah mezi přetížením mědí v mitochondriích renálních tubulárních epiteliálních buněk a mitochondriální funkcí, buněčnou apoptózou a renální fibrózou nebyl popsán. Je třeba objasnit úlohu a regulační mechanismus homeostázy mědi v mitochondriích.

Náš nejnovější publikovaný výzkum dokazuje, že akumulace iontů mědi ovlivňuje aktivitu mitochondriálního komplexu dýchacího řetězce IV, což způsobuje poškození buněk a zhoršuje renální fibrózu [20]. Mitochondriální struktura může být zlepšena po léčbě TM chelátory. Tato studie se zaměřuje na mitochondriální poškození zprostředkované přetížením ionty mědi v mitochondriích, objasňuje specifické mechanismy, kterými se akumulace iontů mědi v mitochondriích za fibrotických podmínek podílí na mitochondriálním strukturálním a funkčním poškození, buněčné apoptóze a renální fibróze inhibicí aktivity dýchacích cest. řetězový komplex IV. Molekulární mechanismy. Současně tato studie zkoumá důležitou roli vysoce exprimovaného měděného transportéru COX17 při zmírňování intramitochondriálního přetížení a rozšiřuje pochopení časného kompenzačního mechanismu renální fibrózy.

Ačkoli zvýšené ionty mědi mohou způsobit různé formy a různé stupně poškození buněk, stojí za zmínku, že studie prokázaly, že mírná buněčná smrt mědi může zmírnit plicní fibrózu inhibicí aktivace fibroblastů [21]. Vztah a ovlivňující mechanismus mezi přetížením mědi ionty a renální fibrózou si proto zaslouží další zkoumání.

Jak Cistanche léčí onemocnění ledvin?

Cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě různých zdravotních stavů, včetně onemocnění ledvin. Získává se ze sušených stonků Cistanche deserticola, rostliny pocházející z pouští Číny a Mongolska. Hlavními aktivními složkami cistanche jsou fenylethanoidní glykosidy, echinakosid a akteosid, u kterých bylo zjištěno, že mají příznivé účinky na zdraví ledvin.

Onemocnění ledvin, také známé jako onemocnění ledvin, je stav, kdy ledviny nefungují správně. To může mít za následek hromadění odpadních produktů a toxinů v těle, což vede k různým symptomům a komplikacím. Cistanche může pomoci léčit onemocnění ledvin několika mechanismy.

Za prvé, bylo zjištěno, že cistanche má diuretické vlastnosti, což znamená, že může zvýšit produkci moči a pomáhat odstraňovat odpadní produkty z těla. To může pomoci zmírnit zátěž ledvin a zabránit hromadění toxinů. Podporou diurézy může cistanche také pomoci snížit vysoký krevní tlak, častou komplikaci onemocnění ledvin.

Navíc bylo prokázáno, že cistanche má antioxidační účinky. Oxidační stres, způsobený nerovnováhou mezi produkcí volných radikálů a antioxidační obranou organismu, hraje klíčovou roli v progresi onemocnění ledvin. pomáhá neutralizovat volné radikály a snižovat oxidační stres, čímž chrání ledviny před poškozením. Fenylethanoidní glykosidy nalezené v cistanche byly zvláště účinné při vychytávání volných radikálů a inhibici peroxidace lipidů.

Navíc bylo zjištěno, že cistanche má protizánětlivé účinky. Zánět je dalším klíčovým faktorem ve vývoji a progresi onemocnění ledvin. Protizánětlivé vlastnosti Cistanche pomáhají snižovat produkci prozánětlivých cytokinů a inhibují aktivaci povinných drah zánětu, čímž zmírňují zánět v ledvinách.

Dále bylo prokázáno, že cistanche má imunomodulační účinky. Při onemocnění ledvin může být imunitní systém dysregulován, což vede k nadměrnému zánětu a poškození tkání. Cistanche pomáhá regulovat imunitní odpověď modulací produkce a aktivity imunitních buněk, jako jsou T buňky a makrofágy. Tato imunitní regulace pomáhá snížit zánět a zabránit dalšímu poškození ledvin.

Kromě toho bylo zjištěno, že cistanche zlepšuje funkci ledvin tím, že podporuje regeneraci ledvinových trubic s buňkami. Renální tubulární epiteliální buňky hrají zásadní roli ve filtraci a reabsorpci odpadních produktů a elektrolytů. Při onemocnění ledvin mohou být tyto buňky poškozeny, což vede k poškození funkce ledvin. Schopnost Cistanche podporovat regeneraci těchto buněk pomáhá obnovit správnou funkci ledvin a zlepšit celkové zdraví ledvin.

Kromě těchto přímých účinků na ledviny bylo zjištěno, že cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy v těle. Tento holistický přístup ke zdraví je zvláště důležitý u onemocnění ledvin, protože tento stav často postihuje více orgánů a systémů. Bylo prokázáno, že che má ochranné účinky na játra, srdce a krevní cévy, které jsou běžně postiženy onemocněním ledvin. Podporou zdraví těchto orgánů pomáhá cistanche zlepšit celkovou funkci ledvin a předcházet dalším komplikacím.

Závěrem lze říci, že cistanche je tradiční čínský bylinný lék používaný po staletí k léčbě onemocnění ledvin. Jeho aktivní složky mají močopudné, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační a regenerační účinky, které pomáhají zlepšit funkci ledvin a chránit ledviny před dalším poškozením. cistanche má příznivé účinky na další orgány a systémy, což z něj činí holistický přístup k léčbě onemocnění ledvin.