Pokrok ve výzkumu v oblasti zlepšení onemocnění centrálního nervového systému pomocí glykosidů Cistanche

Shrnutí:Cistanches Herba je sušený dužnatý stonek rostliny Cistanche z čeledi Liliaceae, známé jako "pouštní ženšen". Extrakt z celkových glykosidů Cistanche tubulosa (GCs) obsahuje jako hlavní účinnou látku fenylethanoidní glykosidy, které mají mnohočetné farmakologické účinky, jako jsou antioxidační, antiapoptotické, protizánětlivé, autofagické regulace a podpora neurogeneze. V posledních letech velké množství experimentů a klinických studií in vitro a in vivo potvrdilo, že glykosidy Cistanche mohou hrát významnou ochrannou roli při onemocněních centrálního nervového systému, jako je cerebrální ischemické-reperfuzní poškození, Alzheimerova choroba, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza a deprese tím, že regulují mnohočetné signální dráhy, N2KtSK, včetně signálních drah NPIAP1K/3 /Nrf2/ARE, Wnt/CK2' a BDNF/TrkB. Tento článek systematicky shrnuje chemické složení, neuroprotektivní mechanismy a pokrok ve výzkumu glykosidů Cistanche u hlavních onemocnění centrálního nervového systému a těší se na jejich vyhlídky na klinickou translaci.

cistanche-prevence Alzheimerovy choroby

【 Klíčová slova 】 Celkové glykosidy Cistanche tubulosa; fenylethanoidní glykosid; Glykosid chryzantémy borové šišky; onemocnění centrálního nervového systému; neuroprotekce; signální dráha

1 Úvod

Cistanche tubulosa byla poprvé zaznamenána v "Shennong Bencao Jing" a je klasifikována jako bylina nejvyšší kvality. Mezi jeho tradiční funkce patří tonizace jangu ledvin, vyživující esence a krev, zvlhčení střev a podpora pohybu střev. Moderní farmakologický výzkum odhalil, že extrakty z Cistanche tubulosa obsahují především celkové glykosidy (GC), fenylethanoidní glykosidy (PhGs), iridoidy, polysacharidy, lignany a těkavé složky. Mezi nimi jsou fenylethanoidní glykosidy (reprezentované echinakosidem a akteosidem) hlavními farmakologickými látkami, které mají neuroprotektivní účinky.

Onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jako je mrtvice, Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), vaskulární demence (VaD), amyotrofická laterální skleróza (ALS) a deprese, se vyznačují vysokou incidencí, vysokou mírou invalidity a vysokou úmrtností a možnosti klinické léčby jsou omezené. V posledních letech řada studií, zastoupená týmem Tu Pengfei z Pekingské univerzity, objasnila nové funkce fenyletanolových glykosidů z Cistanche tubulosa, jako je léčba Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, antidepresivum a ochrana proti mozkovému ischemickému poškození, a úspěšně vytvořila nové léky, jako jsou „total Cistanchebuls glycosides tubulosa capsules“ 2005), "echinaceové tablety" (dokončené klinické studie fáze I/II), poskytující důležitou volbu pro přírodní lékovou intervenci u onemocnění CNS. Tento článek poskytuje systematický přehled o jeho výzkumu.

Cistanche tubulosa

Chemické složení a základní farmakologické vlastnosti glykosidů Cistanche

The total glycosides of Cistanche tubulosa are extracted from Cistanche tubulosa or Cistanche tubulosa. Among them, phenylethanoid glycosides are the most abundant, mainly including echinacoside (ECH, content>25 %), akteosid/verbaskosid, tubulosid B, isogenní a isogenní glykosidy. Glykosid chryzantémy borové šišky, jako indikátor kvality složky Cistanche tubulosa specifikovaný v čínském lékopisu, byl potvrzen jako klíčová aktivní molekula pro neuroprotekci.

Základní výzkum potvrdil, že glykosidy Cistanche mají následující základní farmakologické vlastnosti: (1) silná antioxidační kapacita – zvýšení aktivity SOD a GSH Px, snížení hladin MDA, ROS a NO; (2) Anti apoptóza - upregulovat Bcl-2, downregulovat Bax/Bad, inhibovat aktivaci kaspázy-3; (3) Protizánětlivé – inhibuje NF-KB, NLRP3 inflammasom, TNF-, IL-1, IL-6 atd.; (4) Ochrana mitochondrií - stabilizuje mitochondriální membránový potenciál (MMP), podporuje mitochondriální fúzi a zlepšuje energetický metabolismus; (5) Podporujte synaptickou plasticitu a neurogenezi upregulací synaptických příbuzných proteinů, jako je BDNF, Syn, PSD-95, GAP-43 atd. Tyto vlastnosti společně tvoří farmakologický základ pro jeho schopnost bojovat proti různým onemocněním CNS.

Fenylethanolglykosid je hlavní aktivní složkou Cistanche tubulosa

Hlavní signální dráha neuroprotekce glykosidy Cistanche

3.1 Signální dráha PI3K Akt

Dráha PI3K Akt je klíčovou signální osou, která zprostředkovává přežití buněk a inhibuje apoptózu. Výzkum zjistil, že celkové glykosidy Cistanche tubulosa mohou významně upregulovat poměr PI3K, p-Akt a p-Akt/Akt v mozkové tkáni krys s cerebrálním ischemicko-reperfuzním poškozením (CIRI), zatímco snižují expresi proapoptotických proteinů Bax a cytochromu C (CytC-2, čímž inhibují upregulaci neuronového proteinu Bc. apoptóza, snížení oblasti mozkového infarktu a podpora obnovy motorických funkcí. V modelu rychle stárnoucí myší AD SAMP8 GC také aktivují dráhu PI3K Akt, snižují hladiny p-Tau/Tau v hippocampu a zlepšují schopnosti učení a paměti.

3.2 Antioxidační dráha Nrf2/Keap1 a GSK3/Nrf2/ARE

Oxidační stres je běžným patologickým základem různých neurodegenerativních onemocnění. Celkové glykosidy Cistanche tubulosa mohou aktivovat dráhu Nrf2/Keap1, podporovat expresi downstream antioxidačních enzymů, jako je HO-1, SOD a GSH Px, snižovat hladiny MDA a zmírňovat poškození peroxidací lipidů. V modelu potkanů ​​MCAO/R (middle cerebral artery occlusion reperfusion) indukují GC neurovaskulární regeneraci a podporují obnovu neurologických funkcí prostřednictvím této dráhy. Kromě toho může fenylethanolický glykosid Cistanche tubulosa také regulovat signální dráhu GSK3 /Nrf2/ARE, významně zlepšit skóre neurologických funkcí, snížit obsah vody v mozkové tkáni a podíl infarktu u potkanů ​​MCAO a vyvinout neuroprotekci proti antioxidačnímu stresu.

Cistanche zabraňuje Alzheimerově chorobě

3.3 Dráha Wnt/CK2 a mechanismus mitochondriální fúze

Důležitý výzkum publikovaný týmem Tu Pengfei/Zeng Kewu na Pekingské univerzitě v oblasti přenosu signálu a cílené terapie odhaluje, že přímým cílem echinakosidu (ECH) je „katalytická podjednotka kaseinkinázy 2 (CK2 '). ECH kovalentně modifikuje 171. lysin CK2', aby indukoval konformační změny proteinu, aktivuje signální dráhu Wnt způsobem nezávislým na aktivitě klasické kinázy CK2 a podporuje mitochondriální fúzi, čímž je dosaženo ochrany před mozkovým ischemickým poškozením nervů. Tento objev je prvním, který objasňuje neuroprotektivní molekulární mechanismus fenylethanolických glykosidů na úrovni „cílového rybolovu“ a také poskytuje směr pro studium hlavních farmakoforů strukturně podobných sloučenin, jako je verbascosid a kyselina kávová.

3.4 Protizánětlivá dráha synaptické plasticity a BDNF/TrkB

V modelu deprese chronického nepředvídatelného mírného stresu (CUMS) a modelu neurozánětu indukovaného LPS inhibuje kyselina fenylethanolová Cistanche tubulosa zánětlivé dráhy TLR4/NF-κB a NLRP3, snižuje prozánětlivé faktory, jako je TNF-, IL-6, IL-1, a zvyšuje expresi p-prkB synatického proteinu TrNFB. (Syn, PSD-95, GAP-43), čímž zlepšuje synaptickou plasticitu a zmírňuje chování podobné depresi. V modelu AD se také ukázalo, že GC upregulují počet pyramidálních neuronů v hipokampální oblasti CA1, čímž chrání synaptickou strukturu a funkci.

Pokrok ve výzkumu glykosidů Cistanche u hlavních onemocnění centrálního nervového systému

4.1 Cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození (CIRI)

CIRI je hlavní komplikací léčby cévní mozkové příhody po reperfuzi, doprovázené edémem mozku, narušením hematoencefalické bariéry, neurozánětem a neuronální apoptózou. Více studií konzistentně prokázalo, že celkové glykosidy Cistanche tubulosa mohou: (1) zmenšit oblast mozkového infarktu u MCAO/R potkanů ​​a zlepšit skóre neurologických funkcí; (2) inhibují zánět a apoptózu nervových buněk; (3) Downregulace Bax/CytC a upregulace Bcl-2 prostřednictvím PI3K Akt dráhy; (4) podporovat neurovaskulární regeneraci prostřednictvím dráhy Nrf2/Keap1. Fenylethanolický glykosid Cistanche tubulosa může také zvýšit antioxidační kapacitu mozkové tkáně prostřednictvím dráhy GSK3 /Nrf2/ARE. Tyto studie vytvořily experimentální základ pro GC jako neuroprotektivní činidla proti cerebrální ischemii z mnoha hledisek.

Výhody cistanche tubulosa-Léčba Parkinsonovy choroby

4.2 Alzheimerova choroba (AD) a vaskulární demence (VaD)

Základní patologií AD je ukládání A, nadměrná fosforylace tau proteinu a synaptická ztráta. Výzkum ukázal, že GC mohou zlepšit učení a paměť myší modelu AD indukované D-galaktózou v kombinaci s dusitanem sodným, zvýšit aktivitu Na⁺ - K⁺ - ATPázy, SOD a GSH Px v mozku a snížit obsah NO. V buňkách PC12 poškozených H₂O₂ in vitro může echinakosid zvýšit potenciál mitochondriální membrány, snížit přetížení ROS a Ca2⁺, upregulovat Bcl-2 a downregulovat p53, p65, iNOS a kaspázu-3, což má antiapoptotické účinky. U myší SAMP8 GC upregulovaly expresi BDNF, Syn a PSD-95, zlepšily kognitivní poruchy a snížily hladiny p-Tau/Tau prostřednictvím dráhy PI3K Akt.

Pokud jde o VaD, bylo prokázáno, že kapsle glykosidu Cistanche tubulosa, jako první nový lék tradiční čínské medicíny schválený SFDA s fenylethanolickým glykosidem jako hlavní složkou (zaveden v roce 2005), významně zmírňují příznaky vaskulární demence. Mechanismus zahrnuje zvýšení aktivity antioxidačních enzymů v mozku, snížení hromadění volných radikálů a inhibici zánětu a apoptózy. Na základě předpovědi síťové farmakologie zahrnují hlavní cíle Cistanche tubulosa při léčbě AD Aktl, TNF, CASP3 atd. Klíčové dráhy zahrnují PI3K-Akt, TNF a signalizační osu AGE-RAGE.

4.3 Parkinsonova nemoc (PD)

PD je charakterizována ztrátou dopaminergních neuronů v substantia nigra striatum jako základní patologie. Výzkum zjistil, že pineální glykosid může významně inhibovat ztrátu dopaminových (DA) neuronů u PD modelu potkanů ​​vyvolaných MPTP, přičemž udržuje hladiny DA a jeho metabolitů; Inhibují upregulaci exprese p38MAPK a NF-KB p52 související s neurozánětem a inhibují aktivaci mikroglií a astrocytů. V buněčném modelu PC12 indukovaném 6-OHDA může ECH inhibovat tvorbu ROS, udržovat hladiny ATP, stabilizovat potenciál mitochondriální membrány a snižovat apoptózu buněk inhibicí dráhy ATF3/p53/CHOP. Kromě toho může ECH také snížit expresi genů ROS a oxidativního stresu v SH-SY5Y buňkách indukovaných MPP⁺. Tyto výsledky systematicky potvrzují neuroprotektivní potenciál fenylethanolových glykosidů u PD.

Pouštní živá bylina cistanche- Proti Parkinsonově chorobě

4.4 Amyotrofická laterální skleróza (ALS)

ALS je fatální degenerativní onemocnění motorických neuronů a liraglutid je v současnosti jediným lékem schváleným k oddálení průběhu onemocnění. Výzkum ukázal, že Cistanche tubulosa může inhibovat toxicitu excitačních aminokyselin v modelech ALS, snížit neurotoxicitu, změnit funkci astrocytů a zlepšit míru přežití neuronů. Na základě své vícecílové antiapoptózy a podpory diferenciace nervových kmenových buněk byly glykosidy Cistanche vyvinuty jako kandidátní léky pro léčbu ALS a byly provedeny randomizované kontrolované klinické studie (RCT) s cílem vyhodnotit její klinickou odpověď u pacientů s ALS, což prokázalo slibné translační vyhlídky.

cistanche-prevence Alzheimerovy choroby

Klikněte zde pro zobrazení produktů Cistanche Improving Memory Preventioning Alzheimer's Disease

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / WeChat: 18599088692

4.5 Deprese

Šestiletý výzkum, který prováděl tým Li Xiaoboa na Shanghai Jiao Tong University, poprvé potvrdil, že celkové glykosidy (TG) Cistanche tubulosa jsou farmakologickým substančním základem pro jeho antidepresivní účinek. Fenylethanolové glykosidy a iridoidní glykosidy mohou synergicky regulovat mnohočetné vazby, jako je osa hypotalamus hypofýza nadledvinky (HPA), hladiny zánětu a neurotransmitery (5-HT, DA). Po metabolizaci střevní mikroflórou produkuje TG hydroxytyrosol (HT), který je také účinnou látkou v těle. V myším modelu CUMS může kyselina fenylethanolová Cistanche tubulosa zlepšit preferenci cukerné vody, snížit dobu nucené nehybnosti při plavání, snížit sérové ​​ACTH a IL-6, zvýšit hladiny BDNF, 5-HT, GABA a anandamidu a inhibovat aktivaci hipokampální dráhy TLR4/NF - κ B/NLRP3. Studie zpracování prokázaly, že antidepresivní účinek zpracovaných glykosidů Cistanche tubulosa je lepší než u syrových produktů, což je v souladu s moderní vědeckou konotací jejich tradiční funkce „tonifikace jangu ledvin“.

Pokrok ve vývoji nových léků a klinickém překladu

S podporou národních klíčových výzkumných a vývojových programů bylo dosaženo významných úspěchů ve vývoji moderní čínské medicíny pro Cistanche tubulosa: (1) Cistanche tubulosa tobolky s celkovými glykosidy – složené převážně z fenyletanolových glykosidů, schválené pro trh v roce 2005 pro léčbu vaskulární demence, vyplňující mezeru v moderní čínské medicíně pro závažná obtížná onemocnění; (2) Glykosid chryzantémy z borové šišky (tablety Naoqing Zhiming) – za použití chryzantémového glykosidu borové jako suroviny byly dokončeny klinické zkoušky fáze I a fáze II pro léčbu vaskulární demence; (3) ALS randomizovaná kontrolovaná studie - hodnocení účinnosti a bezpečnosti celkových glykosidů Cistanche tubulosa u pacientů s ALS; (4) Cistanche Runtong Oral Liquid – Na základě celkového obsahu cukru a alkoholu byla jeho účinnost a bezpečnost potvrzena prostřednictvím randomizované dvojitě zaslepené kontrolované studie. Kromě toho příslušné projekty získaly 2 nové lékové certifikáty, 4 klinická schválení, 62 autorizovaných patentů (včetně 4 mezinárodních patentů), publikovaly více než 220 dokumentů (71 dokumentů SCI) a zvýšily roční výstupní hodnotu zdravotnických produktů Cistanche tubulosa na více než 20 miliard juanů.

V roce 2025 publikoval tým z Pekingské univerzity tradiční čínské medicíny studii v Nature Communications, která plně analyzovala biosyntetickou dráhu glykosidů echinacey v Cistanche tubulosa. To poskytuje klíčovou technickou podporu pro vymanění se ze závislosti na divokých zdrojích a dosažení deoxygenační produkce fenyletanolových glykosidů a očekává se, že zásadním způsobem vyřeší úzké místo surovin.

6 Bezpečnost, omezení a vyhlídky do budoucna

Současné toxikologické a klinické studie naznačují, že celkové glykosidy Cistanche tubulosa jsou v konvenčních dávkách bezpečné a nemají žádné významné závažné nežádoucí účinky. V této oblasti však stále existují některé problémy: (1) většina výzkumu zůstává na zvířecí a buněčné úrovni a rozsáhlé, multicentrické, dlouhodobé následné randomizované kontrolované klinické studie jsou relativně nedostatečné; (2) orální biologická dostupnost fenylethanolových glykosidů je nízká a je třeba zlepšit permeabilitu hematoencefalické bariéry. V budoucnu budou hlavním zaměřením farmaceutická vylepšení, jako jsou nano transportní systémy a strukturální modifikace; (3) Stále je třeba dále analyzovat vztahy mezi strukturou a aktivitou, základní farmakofory a přesné cílové sítě specifických aktivních složek v různých modelech onemocnění; (4) Celková charakteristika vícesložkových a vícecílových účinků tradiční čínské medicíny vyžaduje další integraci multiomických, systémové farmakologie a metod umělé inteligence do budoucího výzkumu, aby bylo možné přesně lokalizovat síť „složek cílové dráhy onemocnění“.

Při pohledu do budoucnosti, s průlomy v cestě totální syntézy epifýzových glykosidů, s vývojem nových systémů podávání léků a prohlubováním konceptů přesné medicíny, se očekává, že se glykosidy Cistanche přesunou z „pouštního ženšenu“ do širšího stádia léčby onemocnění CNS a poskytují bezpečné, účinné a vícecílové řešení přírodních léků, ADLS, deprese a deprese, APD.

7 Závěr

Stručně řečeno, glykosidy Cistanche (zejména fenylethanoidní glykosidy reprezentované echinacrosidem a verbascosidem) vykazují širokospektrální a významné neuroprotektivní účinky u onemocnění centrálního nervového systému, jako je cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození, Alzheimerova choroba, vaskulární demence, Parkinsonova choroba, amyotrofická a laterální skleróza Akt, roztroušená skleróza, 3K laterální signální skleróza Nrf2/Keap1, GSK3/Nrf2/ARE, Wnt/CK2' a BDNF/TrkB. S neustálým pokrokem ve vývoji nových léků, průlomy v celkových syntetických cestách a klinickým výzkumem glykosidy Cistanche postupně dosahují skoku od tradiční čínské medicíny k moderním inovativním lékům s širokými vyhlídkami na klinický překlad a industrializaci.