Pokrok ve výzkumu na podporu sekrece testosteronu v Leydigových buňkách zahříváním a tonizací ledvin-jang Tradiční čínská medicína

Abstrakt: Syntézatestosteronsouvisí s mužskou reprodukční funkcí a stárnutím. Leydigovy buňky jsou hlavním místem prosyntéza a sekrece testosteronu. Na syntéze testosteronu se podílejí různé enzymy a transkripční faktory. Tradiční čínské léky na zahřátí atonizující ledviny-janga jejich hlavní aktivní složky, včetně Epimedium, Dodder Seed aCistanche, bylo prokázánoregulují reprodukční endokrinní hladinyzlepšují oxidační stres,inhibovat zánětregulují expresi mRNA a proteinůsyntéza testosteronuenzymy a ovlivňují syntézu testosteronu. vylučování. V kombinaci s literaturou byly přezkoumány hlavní faktory ovlivňující syntézu a sekreci testosteronu v Leydigových buňkách a regulace syntézy a sekrece testosteronu tradiční čínskou medicínou pro zahřívání a tonizaci ledvin-jangu.

Klíčová slova: Leydigovy buňky;Testosteron; androgen;Epimedium; Hřejivý a tonizující ledvinový jang

Kliknutím sem získáte další informace o cistanche pro zlepšeníTestosteron

Testosteronje důležitým androgenem v těle. Studie ukázaly, že 95 procent testosteronu v lidském těle je syntetizováno a vylučováno Leydigovými buňkami (LC) a malé množství testosteronu je také vylučováno nadledvinami, ledvinami, vaječníky a dalšími orgány. Testosteron může ovlivňovat cílové orgány prostřednictvím androgenních receptorů, androgenní receptory jsou široce distribuovány v odpovídajících tkáňových buňkách reprodukčního systému, nervového systému a oběhového systému. Proto jsou hladiny testosteronu v séru důležité pro udržení normálních fyziologických aktivit různých tkání a orgánů vnitřních orgánů a lidského ducha. Aktivita má velký význam [1]. Abnormální syntéza a sekrece testosteronu může způsobit hypogonadismus atd. a zvýšit riziko diabetu 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění a má zjevnou souvislost s obezitou a metabolickým syndromem a může také vyvolat osteoporózu, depresi a polycystické vaječníky. syndrom, atd.

Proto je udržování fyziologických hladin testosteronu velmi důležité. LC vykazuje typické charakteristiky křivky během vývoje z plodu do dospělce. Fetální Leydigovy buňky (FLC) mohou produkovat vysoké hladiny androgenů nezbytných pro diferenciaci mužských charakteristik ve fetálním období. Poporodní testosteron klesá s počtem FLC. Nejnižšího bodu dosahuje v časném poporodním období. S rozvojem LC se testosteron postupně zvyšuje na vysoké hladiny od puberty až do stáří [2]. Diferenciační cyklus LC a změny v množství syntézy a sekrece testosteronu, tedy změny cyklu mužského vývoje a stárnutí, mohou souviset s "Tiangui" zmíněným v "Starověké nevinnosti". Lidé středního věku a starší lidé často vykazují syndrom nedostatku ledvin v důsledku „Tianguijie“ a nedostatek ledvinové esence je výraznější ve stavu onemocnění. Tradiční čínská medicína na prohřátí a tonizaci jangu ledvin je účinný přírodní lék na zlepšení syndromu nedostatku jangu ledvin. Tento článek se zaměřuje na přehled podpory produkce testosteronu v Leydigových buňkách zahříváním a tonizací ledvin-jang tradiční čínské medicíny.

1 Proces syntézy testosteronu a regulační faktory jeho sekrece

1. 1 Biochemický proces syntézy testosteronu

Syntetickou surovinou testosteronu je cholesterol v steroidním akutním regulačním proteinu (teroidogenní

Pod regulací akutní regulace (StAR) vstupuje do vnitřní mitochondriální membrány přes vnější mitochondriální membránu a proteiny rodiny StarD zapojené do ko-transportace mají podobnou roli jako motorické proteiny. Poté, co je cholesterol transportován do vnitřní mitochondriální membrány, štěpící enzym postranního řetězce cholesterolu P450scc kódovaný cytochromem P450 rodiny 11 podrodiny A člen 1 (CYP11A1) štěpí cholesterolový postranní řetězec na pregnenolon (PREG), přeměněný na testosteron cestou Δ5 nebo Δ4 .

Dráha Δ5 je také známá jako klasická dráha, to znamená, že PREG je přeměněn na 17 -hydroxypregnenolon (17OH-PREG), poté přeměněn na dehydroepiandrosteron (DHEA) a poté přeměněn na androstendion (androstenedion). ) a nakonec přeměněn na testosteron pomocí 3 -hydroxysteroid dehydrogenázy (3 -hydroxysteroid dehydrogenázy, 3 -HSD). Dráha Δ4, tedy PREG via

Je katalyzován 3 HSD v mitochondriích a endoplazmatickém retikulu a přeměněn na progesteron (progesteron), který je přeměněn na progesteron cytochromem P450 steroidní 17-alfa-monooxygenázou (CYP17A1) v endoplazmatickém retikulu Kódovaná P450c17 je přeměněna na hydroxylase {8}}hydroxyprogesteron (17- -hydoxyprogesteron), poté na androstendion a nakonec na testosteron [2-5].

Enzymy hrají důležitou roli při syntéze testosteronu a cytochrom P450 (cytochrom P450, CYP450) a hydroxysteroid dehydrogenáza (HSD) jsou nezbytné enzymy pro veškerou syntézu steroidů. CYP450 je důležitým katalyzátorem v metabolismu steroidů, P450scc kódovaný CYP11A1 je enzym omezující rychlost syntézy steroidů a CYP17A1 kóduje enzym P450c17, který vykazuje jak aktivitu 17 hydroxylázy, tak aktivitu 17,20 lyázy. Kromě toho se na každém kroku katalýzy CYP17A1 podílí také doplňkový protein oxidoreduktázy P450 (P450 oxidoreduktáza, POR), cytochrom b5 (cytochrom b5, CYB5A) jako redox donor se účastní procesu působení CYP17A1 [6], čímž zvyšuje jeho reakční rychlost . Kromě toho mohou ferredoxin 1 (ferredoxin 1, FDX1) a ferredoxinreduktáza (ferredoxinreduktáza, FDXR) podporovat reakci cytochromu P450 [7]. 17 -Hydroxysteroiddehydrogenázy (17 -Hydroxysteroiddehydrogenázy, 17 -HSD) jsou třídou oxidoreduktáz, z nichž 17 HSD2, 17 -HSD3, 17 -HSD4, AKR1C3, atd. může katalyzovat závěrečný krok biosyntézy steroidů, který může být použit v androgenu. Hraje klíčovou roli v metabolismu steroidů [8]. Cytoplazmatická sulfotransferáza (sulfotransferáza 2A1, SULT2A1) může sulfatovat a transportovat DHEA do oběhu. Kvůli nedostatku SULT2A1 ve varlatech se syntéza testosteronu ve varlatech převádí z DHEA na testosteron cestou Δ5. Testosteron se přeměňuje na dihydrotestosteron pomocí 5 -reduktázy (5 -reduktázy, SRD5A), která může mít silnější účinky [9].

Některé transkripční faktory mohou regulovat syntézu steroidů regulací exprese steroidních syntáz a proteinů, jako jsou P450scc, P450c17, 3 -HSD, StAR a receptor pro lipoproteiny s vysokou hustotou (Scavenger receptor BI, SRBI) a další geny, včetně steroidogenních faktory. -1, SF-1), receptory Nur77, receptor gama aktivovaný peroxisomovým proliferátorem, receptory arylových uhlovodíků, vazebné proteiny cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a faktory GATA. Syntézu testosteronu mohou navíc ovlivnit nukleární faktor kappa-B (nukleární faktor kappa-B, NF-κB), kyselina arachidonová, fosfatáza, transformující růstový faktor atd. [10].

1. 2 Faktory regulující syntézu a sekreci testosteronu LC vylučuje testosteron

Hypotalamus, regulovaný hypotalamem-hypofýzou, vylučuje hormon uvolňující gonadotropin (GnRH), který reguluje folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (Luteinizační hormon, LH) hypofýzy. ). FSH působí na Sertoliho buňky, aby vylučovaly protein vázající androgen, a LH působí na LC, aby reguloval syntézu androgenů. Váže se na receptory na povrchové membráně LC buněk a poté se spojuje s G proteinem za účelem aktivace adenylátcyklázy. Adenylylcykláza přeměňuje adenosintrifosfát na

cAMP, čímž se aktivuje cAMP-dependentní proteinkináza A (PKA). PKA podporuje expresi enzymů produkujících steroidní hormony, jako je StAR, fosforylací specifických serinových a threoninových zbytků. cAMP a Ca2 plus jsou druzí poslové dráhy LH a Ca2 plus může aktivovat cAMP [5]. Kromě toho má hormon štítné žlázy (T3) přímý stimulační účinek na produkci testosteronu, faktor kmenových buněk a inhibitor Müllerova vývodu, hormony a cytokiny jako INSL3 a IGF-I také ovlivňují syntézu a sekreci testosteronu [11].

2 Účinky tradiční čínské medicíny a jejich aktivních složek na sekreci testosteronu

2. 1 Epimedium Epimedium, známé také jako Xianlingpi, je teplé povahy, štiplavé a sladké a patří k meridiánům jater a ledvin. Má účinky prohřívání jangu ledvin, posilování svalů a kostí a zahání revmatismus. Příznaky impotence, noční emise, slabost svalů a kostí, revmatismus, necitlivost a křeče a menopauzální hypertenze. Icariin je celkový flavonoid extrahovaný ze stonků a listů Epimedium a je hlavní složkou Epimedium. Velké množství studií prokázalo, že icariin má podobný účinek jako testosteron. Ve srovnání s potkany léčenými cyklofosfamidem injikovaným testosteron propionátem po dobu 7 dnů bylo zjištěno, že icariin může zvýšit hladiny testosteronu v séru, regulovat LH a FSH a stabilizovat sérum. Osteokalcin a snížení hladiny fosfatázy kyseliny vinné může inhibovat stupeň apoptózy buněk hladkého svalstva corpus cavernosum s charakteristikami podobnými testosteronu [12].

V mužském reprodukčním systému může oxidační stres nebo abnormální apoptóza způsobit změny v buněčné struktuře a funkci, což vede ke snížení syntézy androgenů. Mezi nimi se Fas a NF-KB účastní apoptózy LC.

hrají v tomto procesu klíčovou roli [13]. Záření může indukovat apoptózu LC aktivací faktoru Fas a icariin má ochranný účinek na LC krysy ozářením zářením [14]. Zároveň může zlepšit strukturu semenotvorných tubulů varlat, snížit apoptózu zárodečných buněk, podpořit spermatogenezi a LC sekreci testosteronu a snížit akumulaci GnRH ve střední výdutě [15]. , MMP) úrovně exprese MMP-2, MMP-9 k dosažení ochranného účinku na poranění varlat [16]. NF-KB je zánětlivý

Jako základní transkripční faktor v apoptóze může Epimedium vykazovat protizánětlivé účinky inhibicí TLR4/MD-2 komplexem zprostředkovaných MAPK a NFκB signálních drah [17]. Celkové flavonoidy Epimedium mohou podporovat fosforylaci AMPK, up-regulovat expresi proteinu SIRT1, inhibovat hladinu acetylace NF-κB a jeho transkripční aktivitu, snižovat expresi faktorů souvisejících se zánětem IL-1 a TNF a snižovat zánětlivou odpověď ve varlatech. tkáně přirozeně stárnoucích krys. [18]. V modelu stárnutí indukovaného D-galaktózou může icariin snížit hladinu malondialdehydu, zlepšit oxidační stres a zvýšit aktivitu superoxiddismutázy, laktátdehydrogenázy, kyselé fosfatázy a glutamyltranspeptidázy v testikulární tkáni, zlepšit antioxidační kapacitu varlat, významně zvýšit hladinu testosteronu v séru [19]. Icariin může podporovat syntézu a sekreci testosteronu regulací související mRNA a proteinu a zvyšovat hladinu testosteronu v séru. Může podporovat produkci testosteronu prostřednictvím regulace exprese mRNA a injekcí genů periferního benzodiazepinového receptoru (PBR) a StAR [20]. Ve srovnání s normálními myšmi se obsah testosteronu v séru, mRNA gonadálního androgenního receptoru a exprese proteinů u myší s nedostatkem ledvin-yang snížil a icariin mohl inhibovat pokles a zmírnit příznaky deficitu ledvin-yang [21]. Kromě toho může icariin zvýšit aktivaci a účinek vitamínu D v kůře nadledvin stárnoucích potkanů ​​a současně zvýšit expresi a produkci genů souvisejících s adrenokortikálními pohlavními hormony, jako jsou CYP24A1, CYP27B1, CYP19A1 a CYP17A1 při stárnutí. potkanů ​​a up-regulovat hladiny DHEA a testosteronu v séru u stárnoucích potkanů ​​[dvacet dva].

Kromě toho estrogen hraje důležitou roli při udržování vývoje a funkce mužského reprodukčního systému a 1/3 endogenního estrogenu je také přeměněna z androgenu působením P450arom v LC. Epimedium

Iridoidy mohou účinně zabránit poškození transformačního růstového faktoru- 1 na LC zvýšením aktivity P450arom, klíčového enzymu, který reguluje syntézu estrogenu v LC, a podporují syntézu estrogenu (estradiol, E2) a zlepšují komunikaci funkce mezerového spojení mezi buňkami LC. To má ochranný účinek na LC [23].

2. 2 Cuscuta dodder, ploché povahy, štiplavé a sladké chuti, patří do meridiánů ledvin, jater a sleziny.

Má účinky na povzbuzení jangu a jinu, vyživuje játra a ledviny, konsoliduje spermie a snižuje moč, zklidňuje potrat, zlepšuje zrak a zastavuje průjem. Flavonoidy Cuscuta jsou hlavní složkou jeho účinku a mnoho studií prokázalo, že flavonoidy dodder mohou udržovat testosteron

Sekrece je stabilní a má ochranný účinek na poškození reprodukce. Dlouhodobé cvičení s vysokou intenzitou může způsobit cvičením způsobenou nízkou hladinu testosteronu v krvi. Suplementace dodder může snížit účinek vysoce intenzivního cvičení na krevní testosteron u potkanů.

Snižuje produkci kortikosteronu a udržuje glukokortikoid v normálním rozmezí, čímž zlepšuje protiúnavovou schopnost [24].

Studie ukázaly, že Tripterygium wilfordii polyside může snížit expresi P450scc v Leydigových buňkách a hladinu sérového testosteronu u mladých samců potkanů ​​kvůli své reprodukční toxicitě. Dodder flavonoidy mohou významně zvýšit úroveň exprese mRNA P450scc po intervenci a zvýšit mRNA a EGF protein EGF. Hladina exprese může zvýšit hladinu testosteronu v séru a chránit reprodukční poškození mladých myších samců způsobené polyglykosidy Tripterygium wilfordii [25-26]. Bisfenol A má účinky napodobující estrogen a antiandrogenní účinky, které mohou interferovat se sekrecí hormonu LC a snižovat expresi CYP11A1, 3 -HSD, 17 -HSD a CYP17A1. Dodder flavonoidy mají zjevné ochranné účinky na abnormální sekreci testosteronu a luteinizačního hormonu v Leydigových buňkách myší indukovanou bisfenolem A [27].

2. 3 Cistanche

Cistancheje teplé povahy, sladké i slané. Návrat do meridiánu ledvin, tlustého střeva. Působí na tonizaci jangu ledvin, vyživující esenci a krev a zvlhčuje střeva. Proimpotence, neplodnostbolestivost a slabost pasu a kolen, slabost svalů a kostí,střevní suchost a zácpa. Účinek surového extraktu z Cistanche deserticola podobný androgenům [28]. Cistanche deserticola obsahuje betain a ergosterin (verbasin), které mohou zvýšit váhu přídatných pohlavních orgánů, jako jsou semenné váčky a prostata, vykazující účinky podobné androgenům a nedochází k atrofii thymu. vedlejší účinek. Betain a ergosterosid mohou být hlavními aktivními složkami androgenního účinku přípravku Cistanche. Kromě toho může vyčerpávající cvičení způsobit pokles sérového testosteronu u potkanů ​​a Cistanche deserticola může snížit účinek vysoce intenzivního cvičení na krevní testosteron a udržet jej na normálních fyziologických hladinách [29]. Cistanche může také antagonizovat reprodukční toxicitu Tripterygium wilfordii, regulovat hladinu hormonu testosteronu a zlepšit míru otěhotnění [30].

2. 4. Další tradiční čínské léky na prohřátí a tonizaci ledvinového jangu Kromě toho mají na syntézu a sekreci testosteronu regulační vliv i Morinda officinalis, Cynomorium, Actinidia, Eucommia a Psoralea [32]. Eucommia ulmoides, sladké povahy, patří k meridiánům jater a ledvin. Působí na výživu jater a ledvin, posílení šlach a kostí a tokolýzu. Vodní extrakt Eucommia ulmoides může snížit apoptózu Leydigových buněk u mladých myší, podpořit jejich proliferaci a zlepšit jejich schopnost syntetizovat testosteron snížením exprese kaspázy9 [33]. Morinda officinalis, sladké a teplé povahy, se vrací do meridiánů srdce a ledvin. Může chránit myší LC před oxidačním stresem, zvyšovat produkci testosteronu, vychytávat volné radikály DPPH a zvyšovat aktivitu katalázy [34]. Cynomorium je sladké a teplé povahy a patří do meridiánů sleziny, ledvin a tlustého střeva. Jeho vodní extrakt může zvýšit koncentraci sérového testosteronu pro zlepšení kvality spermií a skupiny s nízkou, střední a vysokou dávkou mají významné účinky bez zjevné závislosti na dávce [35]. Psoraleae má teplou povahu a štiplavou chuť a má funkce povzbuzení ledvin a napomáhání jangu, konsolidaci esence a snížení moči, zahřívání sleziny a zastavení průjmu a vstřebávání qi a zmírnění astmatu. Psoralen může regulovat expresi mRNA enzymů CYP450, down-regulovat CYP2D1 a CYP2E1 a významně upregulovat CYP1A2 a CYP3A1 [36].

3 Diskuse

Jang ledvin je hybnou silou lidských životních aktivit, která má funkci oteplování a podpory. Velké množství předchozích studií[37] prokázalo, že syndrom nedostatečnosti ledvin a yangu souvisí s funkcí osy hypotalamus-hypofýza-cílová žláza (gonáda, štítná žláza a nadledvinka) a má vlastnosti vícecílové žlázy dysfunkce. Pokles funkce každé žlázy se zjevně odráží v hlavních příznacích syndromu nedostatečnosti ledvin a jangu. Velké množství studií „ledvinové esence“ prokázalo, že renální funkce tradiční čínské medicíny zahrnuje osu hypotalamus-hypofýza-gonadální osa a lze mít za to, že gonády a pohlavní hormony vysoce korelují se syndromem nedostatku ledvin. Testosteron je důležitý pohlavní hormon v těle. Jeho nedostatek často způsobuje mužský hypogonadismus. Kromě poklesu sérové ​​hladiny testosteronu je často provázen ztrátou libida, osteoporózou, sexuální dysfunkcí až depresí a dalšími klinickými projevy podobnými jako při nedostatku ledvin.

Testosteronsubstituční terapie se běžně používá v moderní medicíně, to znamená, že poskytuje exogenní testosteron, jako je methyltestosteron a testosteron propionát. Exogenní testosteron a jeho metabolit estrogen však mohou inhibovat produkci GnRH v hypotalamu a produkci LH v hypofýze, čímž inhibují produkci testosteronu ve varlatech samotných. Existují také kontraindikace substituční terapie testosteronem, jako je rakovina prsu u mužů a rakovina prostaty [38]. Tradiční čínské léky na prohřátí a tonizaci ledvin-jangu, jako je Epimedium, mohou často dosáhnout lepších výsledků při léčbě těchto onemocnění díky svým androgenním účinkům. Zvyšuje produkci steroidů v gonádách a nadledvinách, kromě toho snižuje oxidační stres a zánět

Příznaky atd. k ochraně reprodukčního systému, což není obecná substituční terapie testosteronem.

Syntéza a sekrece testosteronu jsou regulovány řadou faktorů. Tradiční čínské léky na zahřátí a tonizaci ledvin-jang a jejich hlavní složky, jako je icariin, mají poměrně jasnou roli v regulaci sekrece testosteronu, ale konkrétní mechanismus nebyl zdokonalen.

Je nutné dále pochopit význam těchto léků pro regulaci produkce klíčových genů, enzymů a transkripčních faktorů v procesu syntézy a sekrece testosteronu, jako jsou StRA, CYP11A1, CYP17A1, 3 -SD, {{5 }}HSD, SF1, atd. Předchozí související experimentální studie ukázaly, že Epimedium a další teplo-tonizující byliny ledvin-yang mohou up-regulovat aktivity CYP17A1 atd., ale konkrétní mechanismus je třeba dále objasnit.

Nadledvinka je navíc také hlavním místem steroidogeneze v lidském těle a DHEA a DHEAS odvozené z nadledvin produkované prostřednictvím SULT2A1 jsou dokonce považovány za nejhojnější androgeny v oběhu [39] a testosteron může mít také příčinu vztah se steroidy pocházejícími z nadledvin [39]. 40], proto může být nutné porovnat a vyhodnotit, zda androgeny produkované buňkami kůry nadledvin a Leydigovými buňkami regulovanými tradiční čínskou medicínou pro zahřívání a tonizaci jangu ledvin mají významný dávkový účinek na zlepšení deficitu jangu ledvin za různých podmínek. příznaky nedostatku jangu ledvin. Na základě rozdílů a vztahu mezi nimi lze usuzovat, že u hlavních příznaků různých syndromů nedostatečnosti ledvin a jangu je třeba dále studovat hlavní regulační vazby tradičních čínských léků na zahřívání a tonizaci jangu ledvin.

V klinické praxi se vyskytují některá vrozená onemocnění z nedostatku steroid syntázy, jako je porucha sexuálního vývoje způsobená 17 -deficitem HSD3 [41] a vrozená adrenální hyperplazie a předčasná puberta způsobená 3 -deficitem HSD2 [42] atd. Jeho hlavní složky mohou podporovat expresi příbuzných proteinů, regulovat syntézu a sekreci steroidů v těle a rozšířit aplikační pole tradiční čínské medicíny pro zahřívání a tonizaci jangu ledvin. Pro tyto pacienty bude na výběr více možností léčby. Navíc se zvýšil počet lidí se sexuální dysfunkcí způsobenou poklesem schopnosti syntézy androgenů a diferenciace a léčba syndromu TCM může často hrát nápravnou roli.

Podpora: wallence.suen@wecistanche.com