Pokrok ve výzkumu nemotorických příznaků v prodromální fázi Parkinsonovy choroby

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Parkinsonovichorobaje časté neurodegenerativní onemocnění a včasná diagnostika a intervence mohou účinně zlepšit prognózu pacientů s Parkinsonůvchoroba. Mezinárodní společnost pohybových poruch v roce 2015 zdůraznila význam prodromálního stadiaParkinsonovichoroba, u kterých se u pacientů rozvinuly centrální nebo periferní neuropatologické změny a pacienti se mohou vyskytovat s různým stupněm nemotorických symptomů a známek, ale s omezeným pohybem. Příznaky stále nestačí ke stanovení diagnózyParkinsonovichoroba. Pochopení současných charakteristik nemotorických symptomů a možných biomarkerů v prodromálním stadiuParkinsonovichorobapomůže lékařům identifikovat podezřeléParkinsonovichorobapacientů dříve. Charakteristiky a možné mechanismy motorických symptomů (hyposmie, poruchy spánku, kognitivní pokles, neuropsychiatrické symptomy a autonomní dysfunkce) a související články jsou klasifikovány a popsány, aby lékaři lépe pochopili nemotorické symptomy u prodromálníchParkinsonova choroba. Věnujte pozornost a posilujte relevantní klinické retrospektivní nebo prospektivní studie.

Pozadí

Parkinsonova choroba(PD) je jedním z nejčastějších pomalu progredujících neurodegenerativních onemocnění u seniorů. Abnormální ukládání v těle je hlavní patologickou změnou [1]. Typické motorické příznaky PD(Parkinsonova choroba)jsou třes, rigidita, bradykineze a abnormality posturální chůze. Nedávné studie ukázaly, že k charakteristickým neurologickým patologickým změnám dochází roky nebo více než deset let před nástupem typických motorických symptomů u PD.(Parkinsonova choroba)pacientů. Kromě environmentálních a genetických faktorů se v prodromální fázi PD nachází také mnoho nemotorických symptomů(Parkinsonova choroba)pacientů, jako je hyposmie, poruchy spánku, kognitivní pokles, afektivní poruchy a autonomní dysfunkce [2]. Včasná diagnóza PD je rozhodující pro včasnou a účinnou intervenci při progresi onemocnění [1]. V roce 2015 revidovala International Parkinson's and Movement Disorders Association diagnostická kritéria pro prodromální PD.(Parkinsonova choroba), který zvláště zdůraznil význam klinických nemotorických symptomů jako časných markerů PD(Parkinsonova choroba)[3]. Dále bude popsána především korelace mezi běžnými PD(Parkinsonova choroba)prodromální nemotorické příznaky a PD(Parkinsonova choroba).

cistanche byliny salsa výhodyproPD a AD

Prodromální nemotorické příznaky Parkinsonovy nemoci

2.1 hyposmie

Čichová dysfunkce je jedním z nezátěžových projevů PD(Parkinsonova choroba). Zpráva o domácí průřezové studii ukázala, že 88. 43 procent PD(Parkinsonova choroba)pacienti budou mít hyposmii [4]. Čichové informace se dostávají hlavně do primární čichové kůry přímo z čichového bulbu přes čichový trakt, včetně předního čichového jádra, piriformního kortexu, čichového tuberkula, entorhinální oblasti, periamyg dala cortex a mediální amygdaly a dále vyčnívají do sekundárního cortexového olfaktexu. , jako je Hippocampus, komplex amygdaly [5]. Současně přenos čichu zahrnuje regulaci mnoha přenašečů, jako je dopamin, acetylcholin, norepinefrin a serotonin. Podle klasického Braakova stagingu některé studie spekulují o prodromální čichové dysfunkci u PD(Parkinsonova choroba)u pacientů je způsobena především výskytem synapse v primárních a sekundárních čichových centrech a dalších oblastech souvisejících s čichem před postižením periferních nervů, středního mozku, mozkové kůry a dalších částí. Patologické ukládání jaderných proteinů [6]. Studie zároveň ukázaly, že čichová dysfunkce nemusí zcela souviset s patologií čichové struktury. Neurodegenerace amygdaly a funkční změny neurotransmiterů souvisejících s onemocněním mohou také vést ke vzniku čichové dysfunkce u PD(Parkinsonova choroba) [6,7].

Čichovou dysfunkci lze rozdělit na poruchu rozpoznávání pachů, poruchu rozlišování čichu a poruchu čichové paměti a související projevy se mohou objevit i desítky let před PD(Parkinsonova choroba)je diagnostikován. Prospektivní studie uvedla, že dysfunkce čichu byla nejčasnějším prodromálním nemotorickým projevem v populaci se sporadickou poruchou spánku s rychlým pohybem očí (iRBD), která se datuje do doby 22 let před nástupem typických motorických symptomů u PD.(Parkinsonova choroba) a diagnostická přesnost byla vysoká ({{0}}.889, 95 procent CI 0.825-0.954) [8]. Čichová dysfunkce je u PD specifičtější(Parkinsonova choroba)oproti jiným nemotorickým projevům PD(Parkinsonova choroba)prodromální fázi. Prospektivní studie 1847 50-letých lidí bez PD(Parkinsonova choroba)ukázaly, že 60 procent pacientů s diagnózou PD(Parkinsonova choroba)po 5 letech sledování měl na začátku hyposmii ve srovnání s pouze 29 procenty pacientů bez diagnózy PD(Parkinsonova choroba). There is hyposmia at the baseline level [9]. Another retrospective study showed that anosmia was 75% sensitive and 86% specific for differentiating patients >50 let s diagnózou PD(Parkinsonova choroba)5 let a anosmie u PD(Parkinsonova choroba)a demence s Lewyho tělísky (Dementia with Lewy Bodies, DLB) se zdá být specifickým projevem v prodromální fázi a v současné době neexistuje žádný důkaz, že by v prodromální fázi Huntingtonovy choroby existovala anosmie, spinocerebelární ataxie nebo progresivní supranukleární obrna [10 ]. Některé studie zároveň ukázaly, že dochází k částečnému překrývání patofyziologických změn čichové dysfunkce v prodromálním stadiu PD.(Parkinsonova choroba)a další nemotorické symptomy, jako jsou kognitivní poruchy a poruchy spánku [11].

Antiparkinsonova nemoc: bylinný lék Cistanche

2.2 Poruchy spánku

80 procent PD(Parkinsonova choroba)pacienti mají problémy se spánkem [12]. Kromě motorických příznaků a nemotorických příznaků PD(Parkinsonova choroba), která může způsobit poruchy spánku u pacientů, některé PD(Parkinsonova choroba)pacienti mohou mít také poruchy spánku jako hlavní klinické projevy v prodromální fázi. Běžné příznaky souvisejí s PD(Parkinsonova choroba). Mezi poruchy spánku patří především: insomnie, syndrom neklidných nohou, RBD, nadměrná denní spavost, obstrukční spánková apnoe a poruchy spánkového rytmu [13]. Mezi nimi má rychlá RBD nejvyšší citlivost v predikci výskytu PD(Parkinsonova choroba)a porucha spánkového rytmu, spánková apnoe a nespavost jsou také možné rizikové faktory PD(Parkinsonova choroba).

RBD se projevuje jako parasomnie související se špatnými sny ve fázi rychlého pohybu očí (rem) během spánku [14]. Patogeneze RBD se zaměřuje především na zapínání/vypínání fáze spánku rem v mozkovém kmeni a prodloužené míše. Locus coeruleus, dorzolaterální tegmentální nucleus, pontine peduncle nucleus, raphe nucleus, medulla oblongata obří buněčné retikulum a ventrolaterální retikulospinální trakt, které se podílejí na regulaci rem spánku, všechny mohou způsobit RBD. Výskyt onemocnění se diagnostikuje především klinicky pomocí polysomnografie [15, 16]. Současné studie naznačují, že iRBD je časným stádiem -synukleinopatie a většina pacientů s iRBD má abnormální ukládání -synukleinu převážně lokalizovaného v mozkovém kmeni (sublocus coeruleus a obří buněčné jádro), diencefalu, amygdale a rozsáhlém mozku. Neokortex [17]. Nejen to, pacienti s iRBD mají také abnormální patologické změny -synukleinu v periferních nervech, které mohou zahrnovat paravertebrální sympatický řetězec, ganglia v epikardiální tukové tkáni a myenterický plexus [17]. S prodlužováním symptomů RBD se postupně zvyšuje i pravděpodobnost pacientů s kognitivní poruchou, autonomní poruchou a hyposmií, což může souviset s místem depozice -synukleinu [18]. Schenck a kol. provedli prospektivní studie v roce 1996 a 2013 a zjistili, že podíl pacientů s iRBD, u kterých se vyvinula PD(Parkinsonova choroba)byl 38 procent po 4 letech sledování a podíl PD(Parkinsonova choroba)vyvinutá po 16 letech sledování vzrostla na 44,5 procenta. 8 procent [19]. Nedávná prospektivní studie 174 pacientů s iRBD s průměrným sledováním 4 roky ukázala, že u 65 pacientů došlo k rozvoji neurodegenerativních onemocnění souvisejících se synukleinem, z nichž 24 bylo PD(Parkinsonova choroba)[18]. Ačkoli RBD, jako důležitý klinický projev PD(Parkinsonova choroba)prodromální stadium, jak zahájit nebo urychlit PD(Parkinsonova choroba)progrese je stále nejasná, klinicky je možné zlepšit predikci budoucí PD(Parkinsonova choroba)prostřednictvím případových charakteristik pacientů s iRBD, jako je pokročilý věk, mužské pohlaví, denní ospalost a klinické komorbidity. Pacienti trpí hyposmií, poruchou barevného rozlišení, depresí, autonomní dysfunkcí a kognitivní poruchou nebo zobrazovacími znaky abnormálního ukládání -synukleinu v centrálním nervovém systému [15, 20].

Kromě RBD je nezávislým rizikovým faktorem PD noční spánková apnoe(Parkinsonova choroba). Studie zahrnující 1944 pacientů se spánkovou apnoe ukázala, že u 0.0 procent pacientů se vyvinula PD(Parkinsonova choroba)po 3 letech ve srovnání s normálními kontrolami. Mezi nimi muži a pacienti se spánkovou apnoe starší 60 let častěji trpí PD(Parkinsonova choroba)[21]. To může souviset se skutečností, že chronický oxidativní stres vyvolaný hypoxií a zánětlivá reakce způsobená noční spánkovou apnoe urychlují poškození dopaminových neuronů substantia nigra [15]. Někteří vědci se domnívají, že pokles kvality spánku a poruchy spánkového rytmu doprovázející stárnutí jsou také patogenním faktorem PD(Parkinsonova choroba). Studie ukázaly, že snížená aktivita pomalého spánku u starších osob je obvykle spojena s atrofií mediální prefrontální šedé hmoty, zatímco aktivita pomalého spánku odráží synaptickou hustotu nebo sílu kortikálních synapsí [15]. Jiná studie ukázala, že nerovnováha spánkového rytmu způsobená stárnutím přímo ovlivňuje glutamátergní systém centrálního nervového systému, aby vyčistil abnormální proteiny v mozkomíšním moku, včetně -synukleinu, amyloidu (amyloid-beta protein, A), TDP-43 a fosforylovaný tau protein atd. a nadměrné ukládání těchto proteinů souvisí s výskytem a rozvojem PD(Parkinsonova choroba)nemoc [22]. Nejen to, poruchy spánkového rytmu nebo chronická nespavost způsobená prací nebo životním stylem jsou také rizikovými faktory pro prodromální PD.(Parkinsonova choroba). Prospektivní studie ukázala, že sestry, které často pracují na noční směny, mají zvýšené riziko PD(Parkinsonova choroba)ve srovnání se sestrami, které nepracují na noční směny. [23] mají pacienti s chronickou insomnií nad 3 m vyšší riziko rozvoje PD(Parkinsonova choroba)než normální lidé, což může souviset s abnormální koncentrací melatoninu způsobenou změnami cirkadiánního rytmu, zatímco koncentrace melatoninu a kortizolu v séru u PD(Parkinsonova choroba)pacienti jsou vyšší než u normálních lidí. Výskyt denní spavosti v prodromální fázi PD(Parkinsonova choroba)může také korelovat se změnami cirkadiánního rytmu [15], ale specifický mechanismus je ještě třeba prozkoumat ve studiích velkých vzorků.

CistancheGensengzvýšit kognitivní a zlepšit paměť

2.3 Kognitivní pokles

Výzkum ukazuje, že 32,9 procent nově diagnostikovaných PD(Parkinsonova choroba)pacienti mají mírnou kognitivní poruchu (mírná kognitivní porucha, MCI) [24] a 83 procent pacientů s PD-MCI progreduje do PD(Parkinsonova choroba)demence v následné studii trvající až 20 let ( Parkinsonova nemoc demence, PDD) [25]. Kognitivní poruchy související s PD(Parkinsonova choroba)se projevují především v kognitivních doménách, jako je pozornost, výkonná moc, jazyk a vizuoprostorová orientace [26]. Studie ukázaly, že pacienti s PD-MCI se závažnějším funkčním poškozením souvisejícím se zadním kortexem jsou srovnáváni s poškozením frontálního laloku. U pacientů s těžkou PDMCI je větší pravděpodobnost progrese do PDD [27]. Ve srovnání s jinými degenerativními onemocněními je fenomén zhoršení paměti u PD(Parkinsonova choroba)pacientů v časném stadiu není výrazná a ve stadiu PDD se na základě výše uvedeného poškození kognitivní domény dále rozvíjí do vizuální a slovní paměti, práce a učení a paměti. Poškození [28] ]. Kognitivní porucha spojená s PD(Parkinsonova choroba)souvisí především s degenerací subkortikálních neuronů a atrofií odpovídajících jader nebo kortexu způsobenou abnormálním ukládáním synukleinu, které obvykle nepostihuje hipokampus [28, 29]. Degenerace subkortikálních neuronů může způsobit abnormální sekreci různých neurotransmiterů, mezi nimiž se snížená schopnost cholinergních neuronů přenášet acetylcholin výrazně projevuje v nucleus basalis of Meynert (nbM), zatímco malá Lewisova abnormální depozice těla je také velmi časté u nbM a neuronální degenerace nbM je v současnosti považována za jeden z důležitých ukazatelů pro rozlišení PD(Parkinsonova choroba)z Alzheimerovy choroby (AD) [30].

Charakteristické poškození kognitivní domény je důležitým klinickým projevem prodromálního stadia PD(Parkinsonova choroba). Nedávná prospektivní studie potvrdila, že průměrná předdiagnostika PD(Parkinsonova choroba)pacientů bylo 5. Během 6 let již skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) vykazovalo klesající trend; 7. Během 1 roku měli pacienti signifikantně zhoršený test substituce písmen a číslic (LDST); a úlohy testu Stroop byly také diagnostikovány u PD(Parkinsonova choroba)pacientů ve srovnání s normálními kontrolami. Bývalý průměr 3,8 až 6. Rozdíly nastaly během 2 let; a pokles paměti nastal před PD(Parkinsonova choroba)diagnóza 1. 5 r se postupně projevuje [31]. Pokud je prodromální fáze provázena poruchami posturální rovnováhy, denní somnolencí, autonomními poruchami nebo RBD u pacientů s MCI, je riziko progrese do PDD významně zvýšeno [28, 32]. Kromě charakteristických vlastností poškození kognitivní domény jsou nositeli alely apolipoproteinu E (ApoE) ε4, genové mutace tau (protein tau asociovaný s mikrotubuly, MAPT), haplotypu H1/H2 a glukózových mozkových mutací v genu pro glukocerebrozidázu (GBA). rizikové faktory kognitivní poruchy spojené s prodromální PD(Parkinsonova choroba)[28]. Navíc s rozvojem lékařské zobrazovací technologie u pacientů s prodromální PD(Parkinsonova choroba)a pacientů s PD-MCI a PDD s jasnou diagnózou, poskytuje také určitou osvětu pro pacienty s MCI v prodromálním stadiu. Studie ukázaly, že funkční magnetická rezonance (fMRI) a metabolická pozitronová emisní tomografie (pozitronová emisní tomografie, PET) u pacientů s PD s kognitivní poruchou náchylnější k bilaterálnímu frontálnímu laloku, okcipitálnímu laloku, parietálnímu laloku a atrofii kaudátového jádra a hypometabolismus [33,34], difúzní tenzorové zobrazování (DTI) ukázalo, že pacienti, u kterých se vyvinula PDD, měli větší pravděpodobnost zvýšené střední difuzivity (MD) v centrální bílé hmotě [35], a cholinergní PET naznačovala, že pacienti, u kterých se vyvinula PDD, byli více pravděpodobně rozvine PDD. Cholinergní aktivita frontálního a temporálního kortexu je náchylná ke snížení [36]. Podobně některé biomarkery v mozkomíšním moku mohou také hrát roli v predikci směru kognitivní poruchy u PD(Parkinsonova choroba)a studie ukázaly, že nízké hladiny A 42, vysoké hladiny srdečního proteinu vázajícího mastné kyseliny a vysoké hladiny -synucleus. Všechny proteiny mohou hrát roli v predikci klesajícího trendu kognitivních funkcí spojených s prodromálním obdobím PD(Parkinsonova choroba) [28].

Chraňte neurony a zlepšujte paměť:cistanche doplňky

2.4 Neuropsychiatrické příznaky

30 procent PD(Parkinsonova choroba)pacienti mají různé stupně úzkostných a depresivních symptomů, z nichž hlavními projevy jsou depresivní symptomy [37]. Psychiatrické symptomy související s PD souvisejí kromě sekundárních faktorů především s nerovnováhou neurotransmiterů v centrálním nervovém systému. Klinické statistiky zjistily, že časové okno od prvního nástupu depresivních symptomů do diagnózy PD(Parkinsonova choroba)se může pohybovat od 1 m do 36 let, s průměrným prodromálním obdobím 10 let [38]. Vzhledem k nedostatečné specifitě ve výskytu deprese v populaci [39] mají pouhé depresivní symptomy pro diagnostiku prodromální PD malý význam.(Parkinsonova choroba)[40]. Prospektivní studie prokázaly, že pacienti se symptomy úzkosti a deprese v prodromálním stadiu PD(Parkinsonova choroba)ve srovnání s normální kontrolní skupinou nemají zjevnou specificitu v prodromálním stadiu kromě mírného poklesu skóre, pouze v prodromálním stadiu 2. Afektivní poruchy u PD(Parkinsonova choroba)pacienti se stanou významnými až po přibližně 3 letech [31]. Studie se zkříženými příznaky však také naznačují, že depresivní pacienti mají v rodinné anamnéze PD(Parkinsonova choroba)hyposmie, zácpa, mírná dyskineze nebo hyperechogenní substantia nigra, jsou také potenciálními klinickými markery progrese do PD [40-43]. Nedávné studie ukázaly, že pacienti s velkou depresivní poruchou (MDD) a výše uvedenými průvodními příznaky mají významně vyšší tendenci k rozvoji PD(Parkinsonova choroba) [44].

2.5 Autonomní dysfunkce

Autonomní dysfunkce je považována za jeden z nemotorických projevů PD(Parkinsonova choroba), ještě 10–20 let před PD(Parkinsonova choroba)diagnóza [45]. Autonomní dysfunkce v kombinaci s dalšími nemotorickými příznaky, zejména RBD a hyposmií, má přitom velký význam pro diferenciální diagnostiku -synukleinopatií [8]. Průřezová studie ukázala, že asi 84 procent PD(Parkinsonova choroba)pacienti měli autonomní dysfunkci [46] a častější byly dysfunkce kardiovaskulárního systému, trávicího systému, urogenitálního systému a hybnosti zornic. Tyto projevy mohou být způsobeny časným neurodegenerativním onemocněním zahrnujícím dorzální motorické jádro nervu vagus a degenerací alfa-synukleinu v Lewyho neuritech a Lewyho tělíscích sympatických ganglií spolu se srdcem, periadrenální tkání, močovým měchýřem, kůží, tlustým střevem a sympatickými ganglii způsobené usazováním [10]. Kardiovaskulární symptomy jsou nejčastěji objevovanými a studovanými projevy autonomní dysfunkce, které jsou u PD téměř univerzální(Parkinsonova choroba)pacientů a může předcházet motorickým symptomům, včetně ortostatické hypotenze, hypotenze a hypertenze vleže. , ale je velmi ovlivněna faktory, jako jsou léky, věk, prostředí, doba měření krevního tlaku a charakteristiky vzorku. Bylo popsáno, že klidová srdeční frekvence < 70="" tepů="" za="" minutu="" v="" poloze="" na="" zádech="" a="" odpověď="" srdeční="" frekvence="">< 10="" tepů="" za="" minutu="" po="" posturálních="" změnách="" úzce="" souvisí="" s="" transformací="" fenotypu="" pd/dlb="" po="" vyloučení="" snížení="" krevního="" tlaku="" [47,="" 48].="" gastrointestinální="" příznaky="" zahrnují="" především="" zácpu,="" slinění="" a="" potíže="" s="" polykáním.="" mezi="" nimi="" je="" zácpa="" běžnou="" stížností="" ve="" všech="" stadiích="" idiopatické="">(Parkinsonova choroba)a míra výskytu může dosáhnout 70 procent až 80 procent před PD(Parkinsonova choroba)diagnóza a může se objevit 10 až 16 let před typickými motorickými příznaky PD(Parkinsonova choroba)objeví [8, 9]. Některé studie ukázaly, že erektilní dysfunkce se může objevit v prvních 10 až 16 letech prodromálního období PD.(Parkinsonova choroba)a objevuje se postupně s ortostatickou hypotenzí. Symptomy močových cest se objevují především 7 až 9 let před PD(Parkinsonova choroba)transformace fenotypu, relativně pozdní a mírné příznaky [8].

Shrnutí a Outlook

Shrneme-li to, nemotorické příznaky v prodromální fázi pacientů s PD hrají velmi důležitou roli v patofyziologickém vývoji PD.(Parkinsonova choroba). Patologický podklad různých nemotorických symptomů a odpovídající neuronální degenerace, -synaptické jádro Abnormální ukládání proteinů souvisí, ale klinicky, pořadí prodromálních nemotorických symptomů u PD(Parkinsonova choroba)pacienti jsou stále nepravidelní. Velké množství studií navíc potvrdilo, že výskyt a rozvoj nemotorických symptomů v prodromálním stadiu PD(Parkinsonova choroba)překrývají a vzájemně na sebe působí. Specifická patogeneze poškození každého systému v prodromálním stadiu PD(Parkinsonova choroba)je stále nejasná a v klinické praxi je stále potřeba rozsáhlá prospektivní studie. Sledujte charakteristiky výskytu a vývoje různých nemotorických symptomů, používejte sérum, mozkomíšní mok, zobrazovací a další biomarkery pro komplexní analýzu a najděte kombinaci biomarkerů s extrémně vysokou senzitivitou a specificitou pro usnadnění screeningu specifické PD.(Parkinsonova choroba)prekurzory. Pro lepší predikci trendu vývoje dlouhodobé PD(Parkinsonova choroba)přispívá k včasné diagnóze a včasnému zásahu lékařů a v konečném důsledku dosahuje účelu prospívat pacientům.

Reference

［1］Boeve BF. Idiopatická ＲEM porucha chování ve spánku ve vývojiParkinsonova choroba［J］. Lancet Neurol, 2013,12( 5): 469482．

2 Morley JF, Hurtig HI. Současné chápání a řízeníParkinsonova choroba: pět nových věcí［J］［. Neurologie, 2010,75( 18 Suppl 1): S9-S15．

［3］Berg D, PostumaＲB, Adler CH a kol. Kritéria výzkumu MDS pro prodromálníParkinsonova choroba［J］. Mov Disord, 2015, 30: 1600-1609．

［4］Sun Q, Wang T, Jiang TF a kol. Klinický profil čínské dlouhodobéParkinsonoviChorobaPřeživší s 10 lety trvání nemoci a více［J］］. Aging Dis,2018,9(1): 8-16．

[5] Rinologická skupina redakčního výboru Čínského žurnálu otolaryngologie – chirurgie hlavy a krku, rinologická skupina Čínské lékařské asociace Otolaryngologie – pobočka chirurgie hlavy a krku. Odborný konsensus o diagnostice a léčbě poruch čichu (2017) [J]. Chinese Journal of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, 2018, 53(7): 484-494.

［6］Ponsen MM, Stoffers D, Booij J a kol. Idiopatická hyposmie jako preklinický příznakParkinsonovichoroba［J］. Ann Neurol,2004,56(2):173-181．

7 oss GW, Petrovitch H, Abbott ＲD a kol. Asociace čichové dysfunkce s rizikem pro budoucnostParkinsonova choroba［J］. Ann Neurol,2008,63(2): 167-173．

［8］Fereshtehneiad SM, Yao C, Pelletier A a kol. Evoluce prodromuParkinsonova chorobaa demence s Lewyho tělísky: prospektivní studie［J］］. Mozek, 2019, 142( 7) : 2051-2067．

［9］Lerche S, Seppi K, Behnke S a kol. Ｒrizikové faktory a prodromální markery a vývojParkinsonova choroba［J］. J Neurol, 2014, 261( 1): 180-187．

［10］Moscovich M, Heinzel S, Postuma ＲB, et al. Jak specifické jsou nemotorické symptomy u prodromuParkinsonova chorobave srovnání s jinými poruchami hybnosti［J］］. Parkinsonismus Ｒelat Disord, 2020,10 ( 3) : 1353-8020．

［11］Bohnen NI, Müller ML. In vivo neurochemické zobrazení čichové dysfunkce vParkinsonovichoroba［J］. J Neural Transm (Vídeň), 2013,120( 4) : 571-576．

［12］Dhawan V, Healy DG, Pal S a kol. Problémy související se spánkemParkinsonovichoroba［J］. Age Ageing,2006,35( 3) : 220-228．

［13］Zuzuárregui J,During EH］. Problémy se spánkem vParkinsonoviChorobaa jejich vedení［J］［. Neuroterapeutika, 2020.

［14］Schenck CH, Bundle SＲ, Ettinger MG a kol. Chronické poruchy chování lidského ＲEM spánku: nová kategorie parasomnie［J］．Spánek,1986,9(2): 293-308．

［15］Bohnen NI, Hu M. Porucha spánku jako potenciální riziko a faktor progreseParkinsonoviChoroba［J］. J Parkinsons Dis, 2019,9 ( 3): 603-614．

［16］Boeve BF, Silber MH, Saper CB, et al. Patofyziologie EM poruchy chování při spánku a význam pro neurodegenerativní onemocnění

［17］Braak H, Del TK, Ｒüb U a kol. Staging mozkové patologie související se sporadickouParkinsonovichoroba［J］. Neurobiol Aging, 2003,24( 2):197-211．

［18］Iranzo A, Fernández-Arcos A, Tolosa E a kol. Riziko neurodegenerativní poruchy u idiopatické poruchy chování při spánku EM: studie u 174 pacientů［J］］. PLoS One, 2014,9( 2): e89741．

［19］Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ a spol. Klinickopatologické korelace u 172 případů poruchy chování při spánku s rychlými pohyby očí s nebo bez souběžné neurologické poruchy［J］］. Sleep Med, 2013,14( 8) : 754-762．

［20］Burn DJ, Anderson K. Spánek, možná demence: ＲBD a kognitivní poklesParkinsonovichoroba［J］. Mov Disord, 2012,27 ( 6): 671-673．

［21］Chou PS, Lai CL, Chou YH a další. Spánková apnoe a následné rizikoParkinsonova choroba: 3-letá celostátní populační studie［J］］. Neuropsychiatr Dis Treat, 2017,13: 959-965．

［22］Liff JJ, Wang M, Liao Y a další. Paravaskulární cesta usnadňuje průtok mozkomíšního moku přes mozkový parenchym a clearance intersticiálních rozpuštěných látek, včetně amyloidu ［J］［. Sci Transl Med, 2012,4( 147):111-147．

［23］Chen H, Schernhammer E, Schwarzschild MA a kol. Prospektivní studie práce na noční směny, délky spánku a rizikaParkinsonova choroba［J］. Am J Epidemiol, 2006,163( 8): 726-730．

［24］Santangelo G, Vitale C, Picillo M a spol. Mírná kognitivní porucha u nově diagnostikovanýchParkinsonova choroba: Longitudinální prospektivní studie［J］［. Parkinsonismus Ｒelat Disord, 2015,21( 10) : 1219-1226．

［25］Hely MA, Ｒeid WG, Adena MA a kol. Multicentrická studie v SydneyParkinsonova choroba: nevyhnutelnost demence ve 20 letech［J］］. Mov Disord, 2008,23( 6): 837-844．

［26］Petrová M, Ｒaycheva M, Traykov L. Kognitivní profil nejranějšího stadia demence vParkinsonova choroba［J］. Am J Alzheimers Dis Other Demen, 2012,27( 8) : 614-619．

［27］Williams-Gray CH, Mason SL, Evans JＲ, et al. Studie CamPaIGNParkinsonova choroba: 10-roční výhled v kohortě založené na populaci incidentů［J］］. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84 (11):1258-1264．

［28］ Hanagasi HA, Tufekcioglu Z, Emre M. Demence vParkinsonova choroba［J］. J Neurol Sci, 2017, 374: 26-31．

［29］ Apostolova LG, Beyer M, Green AE a spol. Hippokampální, kaudátní a ventrikulární změny vParkinsonova chorobas demencí a bez demence［J］［. Mov Disord, 2010,25( 6): 687-695．

［30］ Liu AK, Chang ＲC, Pearce ＲK a kol. Nucleus basalis of Meynert znovu: anatomie, historie a diferenciální zapojení u Alzheimerovy choroby aParkinsonovichoroba［J］. Acta Neuropathol, 2015,129( 4):527-540．

［31］ Darweesh SK, Verlinden VJ, Stricker BH a další. Trajektorie preddiagnostického fungování vParkinsonova choroba［J］. Mozek, 2017, 140 ( 2) : 429-441．

［32］ Génier MD, Postuma ＲB, Escudier F a kol. Jak začíná demence s Lewyho tělísky? prodromální kognitivní změny u EM poruchy chování při spánku J. Ann Neurol, 2018, 83( 5): 1016-1026．

［33］Peraza LＲ, Collopy SJ, Firbank MJ a kol. výchozí stav vParkinsonovichorobademence a demence s Lewyho tělísky: společné rysy a rozdíly［J］［. Int J Geriatr Psychiatry,2015,30( 11):1135-1146．

［34］Pavese N. PET studie vParkinsonovichorobamotorická a kognitivní dysfunkce［J］［. Parkinsonismus Ｒelat Disord, 2012,18 (Suppl 1): S96-S99．

［35］Duncan GW, Firbank MJ, Yarnall AJ a spol. Zobrazování šedé a bílé hmoty: Biomarker pro kognitivní poruchu v časném stadiuParkinsonovichoroba［J］. Mov Disord, 2016, 31( 1): 103-110．

［36］HilkerＲ, Thomas AV, Klein JC a kol. Demence u Parkinsonovy choroby: funkční zobrazení cholinergních a dopaminergních drah ［J］［. Neurologie, 2005,65( 11): 1716-1722．

［37］Barone P, Antonini A, Colosimo C a kol. Studie PRIMO: Multicentrické hodnocení nemotorických symptomů a jejich vlivu na kvalitu života vParkinsonovichoroba［J］. Mov Disord, 2009,24( 11): 1641-1649．

［38］Leentjens AF, Van den Akker M, Metsemakers JF a spol. Vyšší výskyt deprese před nástupemParkinsonovichoroba: rejstříková studie［J］］. Mov Disord, 2003,18( 4): 414-418．

［39］Murray CJ, Vos T, LozanoＲ, et al. Roky života přizpůsobené zdravotnímu postižení (DALY) pro 291 nemocí a zranění ve 21 regionech,1990-2010: systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2010［J］］. Lancet, 2012, 380( 9859): 2197-2223．

［40］PostumaＲB, Aarsland D, Barone P a kol. Identifikace prodromálníParkinsonovichoroba: premotorické poruchy vParkinsonovichoroba［J］．Mov Disord, 2012,27( 5) : 617-626．

［41］Hoeppner J, Prudente-Morrissey L, Herpertz SC a kol. Hyperechogenicita Substantia nigra u depresivních jedinců souvisí s motorickou asymetrií a narušenou plynulostí slov［J］［. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2009,259( 2) : 92-97．

［42］Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J a kol. Ｒelace rizikových faktorů a domnělých premotorických markerů proParkinsonovichoroba［J］. J Neural Transm (Vídeň), 2011,118( 4) : 579-585．

［43］Walter U, Hoeppner J, Prudente-Morrissey L a kol.Parkinsonovichoroba- Abnormality podobné sonografickému vyšetření středního mozku jsou časté u depresivních poruch［J］］. Brain,2007,130 (Pt 7): 1799-1807．

［44］Walter U, HeilmannＲ, Kaulitz L a kol. Předpověď naParkinsonovichorobapo těžké depresi: desetiletá následná studie［J］］. J Neural Transm (Vídeň), 2015,122( 6) : 789-797．

［45］PostumaＲB, Gagnon JF, Pelletier A a kol. Prodromální autonomní příznaky a příznakyParkinsonovichorobaa demence s Lewyho tělísky［J］［. Mov Disord, 2013,28( 5): 597-604．

［46］Arnao V, Cinturino A, Valentino F a spol. U pacientů s Parkinsonovou nemocí jsou autonomní symptomy časté a spojené s jinými nemotorickými symptomy［J］］. Clin Auton Ｒes,2015,25( 5) : 301-307．

［47］Palma JA,Carmona-Abellan MM,Barriobero N a spol. Je narušena srdeční funkce v premotoriceParkinsonovichoroba? Retrospektivní kohortová studie［J］［. Mov Disord, 2013,28( 5): 591-596．

［48］Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma JA a kol. Přirozená historie čistého autonomního selhání: Prospektivní kohorta Spojených států［J］．Ann Neurol,2017,81(2) : 287-297．