Pokrok ve výzkumu přírodních produktů z tradiční čínské medicíny při léčbě Alzheimerovy choroby

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

Abstraktní

Alzheimerova choroba(AD) je vážný stav ve stárnoucích společnostech. I když výzkum této nemoci rychle postupuje, zatím je na AD k dispozici jen málo velmi účinných léků(Alzheimerova choroba)pacientů. V současnosti široce používané léky, jako je donepezil a galantamin, přechodně zlepšují symptomy pacientů s mírnou až středně těžkou AD(Alzheimerova choroba). Stěží jsou schopny zabránit, zastavit nebo zvrátit progresi této nemoci. V dlouhé historii rozvoje tradiční čínské medicíny bylo objeveno mnoho bylin, které byly na klinikách v Číně použity k léčbě demence. V posledních desetiletích bylo z těchto bylin izolováno několik látek a jejich účinnost proti AD(Alzheimerova choroba)byly testovány. Nějakýflavonoidyalkaloidy, fenylpropanoidy, triterpenoidní saponiny apolysacharidybylo prokázáno, že mají potenciální účinnost proti AD (Alzheimerova choroba)zacílením na mnohočetné patologické změny tohoto onemocnění. V tomto článku jsme zhodnotili pokrok ve výzkumu účinnosti a základních mechanismů těchto látek.

Klíčová slova: Flavonoidy, alkaloidy, fenylpropanoidy, triterpenoidní saponiny, polysacharidy

Herba Cistanche

1. Úvod

Alzheimerova choroba(AD) je charakterizována progresivním zhoršováním intelektu včetně paměti a kognitivních funkcí. Je to nejběžnější typ demence u starších lidí a představuje 50-75 procent všech případů demence (1). Počet AD(Alzheimerova choroba)Počet pacientů se v roce 2010 odhadoval na 36 milionů a do roku 2050 se na světě ztrojnásobí (2). V Číně se toto číslo v současnosti odhaduje na 9 milionů a míra prevalence AD(Alzheimerova choroba)v populaci nad 60 let je 2,43 procenta (3,4). Úměrný nárůst v průběhu příštích čtyřiceti let v počtu lidí s AD(Alzheimerova choroba)bude v Číně mnohem strmější, protože je svědkem stárnutí společnosti, ve které bude populace starší 60 let tvořit přibližně 31 procent (asi 400 milionů přepočteno na současnou populační základnu) celé populace do roku 2050 (5). Tyto epidemiologické údaje vykreslují méně než optimistický výhled na prevenci a léčbu této nemoci ve světě, zejména v zemích s rychle stárnoucí společností, jako je Čína.

V současnosti schválená léčiva pro léčbu AD(Alzheimerova choroba)donepezil, rivastigmin, galantamin a memantin mají za cíl buď inhibovat acetylcholinesterázu ke zvýšení hladin neurotransmiteru acetylcholinu, nebo antagonizovat glutamátové receptory typu kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDA), aby se zabránilo aberantní neuronální stimulaci (6, 7). Tyto léky však vykazují mírné a přechodné účinky na zlepšení projevů onemocnění a stěží by mohly zabránit, zastavit nebo zvrátit onemocnění (2). Typický průběh AD(Alzheimerova choroba)trvá přibližně deset let, od nejmírnějšího stadia, kdy se objeví příznaky, jako jsou problémy s pamětí, až po nejzávažnější stadium, kdy se pacienti musí spoléhat na ostatní v základních činnostech každodenního života a nakonec zemřou ve zcela bezmocném stavu. Dlouhé trvání AD(Alzheimerova choroba)a nedostatek účinné nebo léčebné léčby přináší obrovskou emocionální a finanční zátěž pro pacienty, jejich rodiny a společnost.

Zkoumání přírodních účinných látek z léčivých bylin pro léčbu AD(Alzheimerova choroba)vzbudila značnou pozornost po celém světě. Dosud byly vyvinuty léky, včetně galantaminu a huperzinu A, které pocházejí z tradičních čínských bylin, a používají se na klinikách k léčbě mírné až středně těžké AD.(Alzheimerova choroba)(8,9). Kromě toho bylo hlášeno, že různé přírodní látky izolované z tradiční čínské medicíny mají anti-AD(Alzheimerova choroba)účinnosti prostřednictvím různých mechanismů a vyžadují další zkoumání. V tomto článku poskytujeme retrospektivní pohled na pokrok ve výzkumu přírodních produktů izolovaných z tradiční čínské medicíny při léčbě AD(Alzheimerova choroba)a jejich základní mechanismy.

Cistanche má účinky protiAlzheimerova choroba

2. Etiologie AD(Alzheimerova choroba)

INZERÁT(Alzheimerova choroba)souvisí s normálním stárnutím, ale vykazuje vnitřní rozdíly od normálního stárnutí (2). Základní mechanismy vzniku tohoto onemocnění nebyly dosud důkladně objasněny. Postmortem AD(Alzheimerova choroba)pacienti prokázali atrofii mozkové tkáně, zejména ztrátu neuronů v hipokampu a spodině předního mozku (2). Nejzřetelnější charakteristiky patologických změn v mozku AD(Alzheimerova choroba)pacienti jsou extracelulární depozita amyloidního proteinu (A) a intracelulární přítomnost neurofibrilárních klubek (NFT). Analýza genů u familiární AD(Alzheimerova choroba)pacientů, což pravděpodobně představuje méně než 1 procento AD(Alzheimerova choroba)případů přinesly významný pokrok ve výzkumu mechanismů nástupu tohoto onemocnění (10). Studie ukázaly, že depozita A korelují s genovými variacemi amyloidního prekurzorového proteinu (APP) a/nebo abnormálním transformačním procesem (2). APP je kódován genem APP umístěným na chromozomu 21 a je transformován na A štěpením -sekretázou. Knockdown genu kódujícího -sekretázu, tj. -site APP štěpící enzym 1 (BACE1), vede ke snížení produkce A (11). Agregace a akumulace A může být výsledkem zvýšené produkce A, snížené degradace enzymy degradujícími A nebo snížené clearance přes hematoencefalickou bariéru. Neurotoxické aktivity A se uplatňují prostřednictvím mechanismů buněčné apoptózy a/nebo zánětu v mozkové tkáni. Tato zjištění výzkumu naznačila slibné cíle pro návrh léků. Nicméně od nástupu familiárního AD(Alzheimerova choroba)není převládající, další hypotézy patogeneze, včetně hyperfosforylace proteinu Tau, cerebrální ischémie, glutamátové excitotoxicity, oxidačního stresu, poškození mitochondrií a nerovnováhy homeostázy vápníku, také přitáhly pozornost a staly se přijatelnými cíli (12-16).

3. Přírodní účinné látky proti AD(Alzheimerova choroba)

V posledních několika desetiletích bylo provedeno mnoho výzkumů pro hodnocení anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky přírodních látek izolovaných z tradiční čínské medicíny z hledisek, jako je vychytávání volných radikálů, inhibice peroxidace lipidů, potlačení apoptózy neuronů, posílení funkce cholinergních neuronů a/nebo zlepšení abnormalit chování na experimentálních zvířecích modelech. Bylo prokázáno, že některé flavonoidy, alkaloidy, fenylpropanoidy, triterpenoidní saponiny a polysacharidy mají potenciální účinnost proti AD(Alzheimerova choroba).

3.1. Flavonoidy

Flavonoidy jsou řadou sloučenin, které jsou široce rozšířeny ve vyšších rostlinách a kapradinách a přitahují velkou pozornost díky svým různým biologickým účinkům (17). Charakteristickou chemickou strukturou těchto sloučenin jsou dva benzenové kruhy s hydroxylovými skupinami spojenými tříuhlíkovým řetězcem. Nejběžněji známým biologickým účinkem flavonoidů je jejich antioxidační aktivita, kterou lze pochopit z redukčních vlastností fenolových hydroxylů v chemických strukturách. To znamená, že sloučeniny tohoto typu vykazují různé farmakologické účinky a klinické účinnosti, které nemusí souviset pouze s jejich antioxidačními aktivitami, jako jsou účinky na vaskulární systém, zánětlivá odpověď a účinky podobné estrogenu (17). Tyto účinky flavonoidů tvoří základní základ pro jejich anti-AD(Alzheimerova choroba)efekty. Dosud bylo hlášeno, že flavonoidy včetně flavonoidů ginkgo, sójové isoflavony, puerarin, celkové flavonoidy stonku a listu Baical Skullcap, apigenin, rodopsin, hyperosid a tekutost mají silné účinky proti AD.(Alzheimerova choroba)(Stůl 1).

Flavonoidy jsou hlavní účinnou látkou v cistanche

3.1.1. Ginkgo flavonoidy:Flavonoidy z Ginkgo biloba jsou hlavní složkou extraktu z Ginkgo biloba (EGB). Flavonoidy ginkga se skládají především z flavonolů, jako je kvercetin, kempferol a isorhamnetin, a biflavonoidů, jako je ginkgetin, isoginkgetin a amentoflfl avon (18,19). Tyto flavonoidy z ginkga mají účinky pohlcující volné radikály a mohly by inhibovat peroxidaci lipidů. Studie prokázaly, že mitochondriální DNA z mozku starých potkanů ​​vykazovala oxidační poškození, které je významně vyšší než u mladých potkanů ​​(20). Navíc mitochondriální glutathion byl více oxidován a tvorba peroxidu v mitochondriích byla vyšší u starých potkanů ​​než u mladých potkanů ​​(20). Léčba EGB by mohla částečně zabránit indexům oxidativního poškození mozku u starých zvířat (20). Jiné studie prokázaly, že flavonoidy ginkga vykazovaly neuroprotektivní účinky prostřednictvím antioxidační aktivity u myší s poškozeným mozkem způsobené ischemií-reperfuzí (21). Jedna randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a multicentrická klinická studie ukázala, že EGB je bezpečné a schopné stabilizovat a zlepšit kognitivní výkon a sociální fungování AD.(Alzheimerova choroba)pacientů po dobu 6 měsíců až 1 roku (22). V současné době se EGB používá na klinikách jako léčivo pro léčbu AD(Alzheimerova choroba)v Číně, Francii a Německu.

3.1.2. Sojové isoflavony: Sojové isoflavony včetně daidzinu, daidzeinu, genisteinu, genisteinu, glycerinu a glyciteinu (23,24) přitahovaly v posledních letech velký zájem kvůli svým účinkům podobným estrogenu a roli při ovlivňování metabolismu pohlavních hormonů. Estrogen působí anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky prostřednictvím několika mechanismů, jako je snížení produkce A (25), antagonizace toxicity A (26), podpora synaptického růstu a exprese nervového růstového faktoru (NGF) a jeho receptoru (27) atd. Ačkoli estrogen vykazuje různé výše uvedené možnosti působení, jeho aplikace na klinikách pro léčbu AD(Alzheimerova choroba)je tristní, protože také způsobuje vedlejší účinky na neneuronální buňky, jako je zvýšení výskytu rakoviny prsu a endometria (28-30). Studie prokázaly, že fytoestrogeny, jako je genistein, jedna z hlavních složek sójových isoflavonů, projevovaly farmakologické účinky tkáňově specifickým způsobem (31). Do určité míry selektivně působí na nereprodukční tkáně a snižují tak riziko nežádoucích účinků.

Studie na zvířatech ukázaly, že sójové isoflavony byly schopny zlepšit schopnosti učení a paměti prostřednictvím ovlivnění mozkového cholinergního systému a snížení ztráty neuronů související s věkem, zejména u samic potkanů ​​(32-34). Klinická studie prokázala, že ženy po menopauze, které podstoupily estrogenovou substituční terapii, měly významně nižší riziko vzniku AD.(Alzheimerova choroba)než ženy, které tak neučinily (35). Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená a placebem kontrolovaná studie odhalila, že sójové isoflavony jsou bezpečné a mají pozitivní účinky na kognitivní funkce, zejména verbální paměť, u žen po menopauze (36). Předpokládá se, že základní mechanismy příznivých účinků sójových isoflavonů na kognitivní funkce souvisí s jejich potenciálem napodobovat akce a funkce estrogenů v mozku (37) a podporovat syntézu acetylcholinu a neurotrofních faktorů, jako je neurotrofický faktor odvozený z mozku (37). BDNF) a nervový růstový faktor (NGF) v hippocampu a frontálním kortexu (38,39). Tyto studie poskytly důkazy o potenciální užitečnosti sójových isoflavonů při léčbě AD(Alzheimerova choroba)pacientů.

3.1.3. Puerarin:Puerarin je isoflavonový glykosid extrahovaný z druhů v čeledi Leguminosae, jako je Radix Pueraria, a v současnosti se v Číně používá k léčbě ischemické cerebrovaskulární choroby a dalších vaskulárních dysfunkcí (40). Studie zjistily, že puerarin měl silné účinky na zlepšení poruch učení a paměti vyvolaných skopolaminem nebo D-galaktózou na myším modelu (41). Yan a kol. uvedli, že puerarin chránil neurony proti apoptóze v kortexu a hipokampu AD(Alzheimerova choroba)potkanů ​​způsobených A 25-35 prostřednictvím downregulace exprese A 1-40 a Bax v mozkových tkáních, čímž se zmírňuje prostorové učení a poruchy paměti nemocných zvířat (42). Anti-AD(Alzheimerova choroba)Předpokládá se, že účinky puerarinu souvisejí s jeho schopností snižovat hladiny lipidové peroxidázy a zvyšovat hladiny superoxiddismutázy v mozkových tkáních, zlepšovat průtok krve mozkem a zlepšovat mikrocirkulaci mozku (43,44).

3.1.4. Celkové flavonoidy stonku a listu Baical Skullcap:Baical Skullcap je často používaná tradiční čínská medicína. Studie o jeho aktivních složkách odhalily, že celkové flavonoidy extrahované ze stonku a listu, zejména včetně scutellarinu, baicalinu a chrysinu, vykazovaly řadu farmakologických účinků, jako jsou protizánětlivé účinky, prevence poškození myokardu vyvolaného ischemickou reperfuzí a zlepšené cerebrální ischemie (45,46). Pokud jde o jeho účinky proti AD(Alzheimerova choroba), Zuo a kol. zjistili, že celkové flavonoidy stonku a listu Baical Skullcap byly schopny chránit hipokampální neurony před poškozením vyvolaným injekcí A 25-35 do hipokampu u potkanů ​​(47). Základní mechanismy souvisely s jeho působením na snížení akumulace peroxidu lipidů a proliferaci gliových buněk indukovanou A 25-35 (47). Další studie provedená Ye et al. prokázali, že celkové flavonoidy zmírnily poškození paměti a učení a chránily hipokampální neurony před morfologickými změnami u AD(Alzheimerova choroba)krysy indukované injekcí A 25-35 (48). Tyto studie naznačily potenciální účinnost celkových flavonoidů stonku a listu Baical Skullcap proti AD(Alzheimerova choroba).

3.1.5. Liquiritin:Liquiritin je extrakt z kořene Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang a kol. zkoumali ochranné účinky liquiritinu na primární kultivované hipokampální neurony potkana (50). Zjistili, že předběžné ošetření liquirtinem po dobu 6 hodin snížilo zvýšené hladiny intracelulární koncentrace Ca2 plus a apoptózu neuronů způsobenou A 25-35. Liquirtin je také schopen zesílit účinky nervových růstových faktorů při prodlužování neuroaxonálu (50). Stojí za zmínku, že liquirtin by mohl také specificky inhibovat aktivitu acetylcholinesterázy a podporovat diferenciaci neuronálních kmenových buněk na cholinergní neurony (50,51). Neuroprotektivní a neurotrofní účinky činí liquirtin slibným prostředkem proti AD(Alzheimerova choroba).

3.1.6. Apigenin:Apigenin je flavon obvykle získávaný z Apium graveolens (52). Je to silné chelatační činidlo, které může snížit počet iontů kovů účastnících se radikálových reakcí, a tím snížit tvorbu volných radikálů (53). Navíc by apigenin mohl sloužit jako antioxidant k vychytávání volných radikálů, jako je kyslík, oxid dusnatý (NO) a superoxidový anion. Na druhé straně má apigenin účinky podobné estrogenu, které jsou podobné účinkům estradiolu (54). Vzhledem k těmto biologickým účinkům bylo popsáno, že apigenin chrání buňky lidského neuroblastomu SH-SY5Y proti apoptóze vyvolané oxidačním stresem in vitro (55). In vivo bylo zjištěno, že apigenin zlepšuje paměť a poruchy učení stárnoucích myší vyvolané D-galaktózou (56).

3.1.7. Další flavonoidy:Hyperosid je flavonol izolovaný z druhu Hypericum (57). V myším modelu ischemicko-reperfuzního poškození bylo prokázáno, že hyperosid je schopen inhibovat pokles aktivity laktátdehydrogenázy v mozkových tkáních a zlepšit poruchy paměti a učení u modelových myší (58). Rhodopsin je také flavonol získaný z kořene Rhodiola Rosea (59). Rhodopsin funguje jako antioxidant, který vychytává volné radikály, snižuje obsah peroxidu lipidů a inhibuje degeneraci mitochondrií v buňkách mozku a pyramidových buňkách hipokampu (44). Bylo popsáno, že podávání rodopsinu je schopné zlepšit paměť a schopnosti učení při stárnutí nebo AD(Alzheimerova choroba)myši (60).

3.2. Alkaloidy

Alkaloidy jsou skupinou přirozeně se vyskytujících cyklických sloučenin s několika biologickými aktivitami, které obsahují atomy dusíku v negativním oxidačním stavu. Sloučeniny v této kategorii působí anti-AD(Alzheimerova choroba)působí především zvýšením aktivity cholinergního systému, potlačením zánětu a/nebo excitací centrálního nervového systému. Galantamin, alkaloid izolovaný z rostlin druhu Lycoris, byl široce přijímán jako účinný lék pro léčbu AD.(Alzheimerova choroba)celosvětově. Jiné alkaloidy včetně huperzinu A, sophokarpidinu, klauzuly amidu, arekolinu a sekurininu se buď lokálně používají jako anti-AD(Alzheimerova choroba)agent na klinikách nebo stále ve fázi studií (tabulka 2).

Cistanche obsahuje bohatéAlkaloidy

3.2.1. Huperzine A:Huperzine A je reverzibilní a selektivní inhibitor cholinesterázy izolovaný z čínské byliny Huperzia serrate (61). Je to také antagonista NMDA receptoru, který může snížit poškození mozku vyvolané glutamátem (62). Je vysoce rozpustný v tucích, a proto snadno prochází hematoencefalickou bariérou a po perorálním podání se distribuuje do mozku. Studie na zvířatech zjistily, že je schopen zlepšit paměťové funkce krys (63). Klinické studie v Číně ukázaly, že je podobně účinný ve srovnání s galantaminem a donepezilem a může být dokonce bezpečnější z hlediska vedlejších účinků (62). Byl schválen a široce používán k léčbě dysmnézie starších lidí, amnézie nebo AD(Alzheimerova choroba)pacientů v Číně od roku 1994. V posledních letech přitahuje huperzin A rostoucí pozornost v USA a evropských zemích pro svůj potenciální anti-AD(Alzheimerova choroba)účinnosti. Multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze II, do které bylo zařazeno 177 účastníků s mírnou až středně těžkou AD(Alzheimerova choroba), byla dokončena v USA v listopadu 2007 (64). Výsledky této studie ukázaly, že kognice a aktivity každodenního života byly mírně zlepšeny u pacientů, kteří dostávali 400 ug huperzinu A dvakrát denně po dobu 16 týdnů. Nebyly však zaznamenány žádné významné změny v celkové změně onemocnění nebo psychiatrickém hodnocení podle AD(Alzheimerova choroba)Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) škála. V současné době se huperzin A používá jako doplněk stravy na podporu paměti v USA. V přehledu Cochrane Database v roce 2009, včetně čtyř randomizovaných, kontrolovaných studií v Číně zahrnujících 474 pacientů, kteří dostávali 300-500 ug huperzinu A denně po dobu 8-24 týdnů, se nicméně uvádí, že huperzin A je dobře tolerován lék, který by mohl významně zlepšit kognitivní výkon a aktivity v každodenním měřítku u pacientů s AD(Alzheimerova choroba)(62). Vzhledem k této nesrovnalosti jsou další objasnění účinnosti huperzinu A proti AD(Alzheimerova choroba)jsou stále potřeba.

3.2.2. Sophocarpidin:Sophocarpidin je izolován z kořene Sophora flavescens (65). Studie zjistily, že sophokarpidin snížil hladiny exprese interleukinu-1 v mozkové kůře a hipokampu a zmírnil poškození mitochondrií hipokampálních neuronálních buněk u AD(Alzheimerova choroba)krysí model, který byl založen injekcí kyseliny ibotenové do hipokampu (66). Proto anti-AD(Alzheimerova choroba)Účinky sophocarpidinu lze připsat jeho působení při zmírňování zánětu prostřednictvím potlačení uvolňování zánětlivých cytokinů v mozku, čímž se zlepšuje stav poškozených neuronových buněk a snižuje apoptóza neuronů.

3.2.3. Klausenamid:Clausenamid je izolován z listů Clausena lansium (lour) Skeels z čeledi Rutaceae [67]. Studie na zvířatech prokázaly, že amid L-klauzule je schopen zlepšit poruchy prostorové diskriminace u krys vyvolané A prostřednictvím zvýšení aktivity cholinacetyltransferázy kůry (68). L-klauzule dále podpořila uvolňování kyseliny glutamové ze synaptozomů mozečku, zvýšila amplitudu dlouhodobé potenciace (LTP) v zóně hippocampu CA1 a zvýšila tloušťku mozkové kůry, čímž zlepšila schopnost učení a paměti krys ( 68). Bylo prokázáno, že nootropní účinek L-klauzule amidu je silnější než účinek piracetamu (44).

3.2.4. Další alkaloidy:Sloučenina MA9701 je syntetizována na základě struktury arekolinu, což je alkaloid izolovaný ze semen Areca catechu. Zlepšila poruchu učení a paměti u myší, která byla vyvolána podáváním ethanolu nebo skopolaminu (69). Tyto účinky MA9701 byly považovány za související s jeho aktivitami při agonizaci M acetylcholinového receptoru v kortexu a hipokampu. Securinin je alkaloid izolovaný z listů Securinega suffruticosa (70). Bylo prokázáno, že sekurinin je schopen vzrušovat centrální nervový systém a antagonizovat receptor kyseliny -aminomáselné (GABA). Podávání sekurininu významně zlepšilo paměťovou hyporeprodukovatelnost myší způsobenou 40% alkoholem (71).

3.3. Fenylpropanoidy

Fenylpropanoidy jsou různorodá rodina organických sloučenin, které jsou syntetizovány rostlinami z aminokyseliny fenylalaninu. Charakteristikou chemických struktur těchto sloučenin je, že se skládají z jedné nebo více strukturních jednotek C6-C3. Sloučeniny v této kategorii, které mají anti-AD(Alzheimerova choroba)Mezi potenciály patří kyselina salvianolová B (SAB), kurkumin, Schisandra, schisanhenol a ostiol (tabulka 3).

3.3.1. SAB:SAB, izolovaný z kořene Salvia miltiorrhiza, je reprezentativní sloučeninou v této kategorii (72). Jeho anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky a mechanismy byly rozsáhle prozkoumány Zhangem a jeho kolegy (73). Prokázali řadu výsledků podporujících, že SAB je slibným prostředkem v léčbě neurodegenerativních onemocnění. Za prvé, SAB je silný přírodní antioxidant, který by mohl vychytávat superoxidové anionty a hydroxylové radikály a inhibovat peroxidaci lipidů. Studie prokázaly, že významně snížil hladiny malondialdehydu (MDA), produktu peroxidace lipidů, v mozkové tkáni krys, které byly léčeny FeSO4-cysteinem nebo vitaminem C-NADPH (74). Za druhé, SAB chrání mitochondrie neuronů před poškozením a potlačuje neuronální apoptózu způsobenou cerebrální ischemicko-reperfuzní operací. Vyšetřovatelé uvedli, že k apoptóze buněk došlo v ischemické oblasti po uzavření mozkové tepny na 1 hodinu ischemie s následnou 24hodinovou reperfuzí (73,75). Další studie odhalily, že tato cerebrální ischemie-reperfuze poškodila strukturu mitochondriální membrány a snížila membránový potenciál, čímž vyvolala uvolňování cytochromu c a způsobila zvýšenou expresi kaspázy{{10}} (73,75). Předběžná léčba krys 10 mg/kg SAB účinně zabránila těmto střídáním mitochondrií a zablokovala apoptózu mozkových buněk (73). Za třetí, SAB potlačuje akumulaci A 1-40, zabraňuje poškození mitochondrií neuronální buněčné linie PC12 A 1-40, čímž snižuje apoptózu neuronů. Pod mikroskopem bylo pozorováno, že A 1-40 v koncentraci 100 mg/l se při inkubaci při 25 stupních po dobu 30 hodin začal skládat a tvořit fibrily (73). SAB v koncentraci 10 nmol/l téměř úplně potlačil tvorbu fibril A 1-40 (73). Další studie zjistily, že SAB v koncentračním rozsahu 0.01-1 × 10‒6 M inhibuje apoptózu buněk PC12 způsobenou A 1-40 (73). Navíc bylo zjištěno, že sestavený A 25-35 je toxický pro buňky PC12 po 48 hodinách působení, což by mohlo být významně zmírněno 1 μmol/l SAB (73). Za čtvrté, SAB je schopen potlačit nárůst intracelulárního vápníku a reaktivních forem kyslíku (ROS) způsobený A 1-40. Studie prokázaly, že intracelulární koncentrace vápníku se zvýšila ze 188 na 326 mmol/l v neuronových buňkách PC12PS2N1411 po 24 hodinách léčby A 1-40 (73). Hladiny intracelulárního vápníku byly sníženy na 249 a 233 mmol/l při inkubaci s 0,1 × 10‒6 a 1 × 10‒6 mmol/l SAB. A 1-40 způsobené zvýšenými hladinami ROS v mitochondriích byly také významně sníženy stejnými koncentracemi SAB (73). Tyto studie naznačily potenciální hodnotu SAB při léčbě AD(Alzheimerova choroba). K prozkoumání jeho bezpečnosti a anti-AD jsou však stále nutné klinické studie(Alzheimerova choroba)účinnost.

3.3.2. kurkumin:Kurkumin, izolovaný z kořene Curcuma longa L., je další reprezentativní sloučeninou v této kategorii (76). Studie v posledních letech prokázaly, že má řadu biologických aktivit, jako je anti-AD(Alzheimerova choroba), protinádorové, protizánětlivé, antioxidační a anti-HIV účinky. Základní mechanismy anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky kurkuminu byly odhaleny tak, že zahrnují následující aspekty. Za prvé, kurkumin potlačuje tvorbu amyloidních plaků. Bylo zjištěno, že kurkumin je schopen nejen interferovat s agregací A, která vede k tvorbě fibril A, ale také destabilizovat předem vytvořené fibrily A (77). Kromě toho bylo hlášeno, že kurkumin potlačuje up-regulaci hladin APP a -sekretázy mRNA způsobené ionty mědi nebo manganu způsobem závislým na čase a dávce (78). Za druhé, kurkumin inhibuje zánět vyvolaný A. Giri a kol. prokázali, že kurkumin v koncentračním rozsahu 12.5-25 μM snižuje expresi cytokinů TNF a IL-1 a chemokinů MIP-1, MCP-1 a IL{{11 }} v monocytech potlačením interakce časné růstové odpovědi-1 (Egr-1) s A 1-40 nebo fibrilárním A 1-42 (79). Za třetí, kurkumin má silné antioxidační účinky. Kim a kol. ukázaly, že kurkumin chránil neuronové buňky PC12 a endoteliální buňky lidské pupečníkové žíly před poškozením A 42 díky svým silným antioxidačním vlastnostem (80). Další studie ukázala, že předběžné ošetření buněk PC12 10 ug/ml kurkuminu snížilo hladinu antioxidačního enzymu a poškození DNA způsobené A 25-35 (81). Za čtvrté, kurkumin inhibuje aktivitu acetylcholinesterázy. V in vitro studii kurkumin inhiboval aktivitu acetylcholinesterázy s hodnotou IC50 67,69 μM (82). Vzhledem k výše uvedeným aktivitám kurkuminu bylo dosud provedeno nejméně 6 klinických studií k vyhodnocení účinnosti kurkuminu samotného nebo v kombinaci s jinými léky při léčbě AD.(Alzheimerova choroba)nebo kognitivní poruchy (83). Z těchto studií byly dvě dokončeny, jedna byla z různých důvodů ukončena a tři probíhají. Popsané výsledky neprokazují žádné významné rozdíly v kognitivních funkcích mezi skupinami s placebem a kurkuminem. Výsledky klinických studií, které v současnosti probíhají, se očekávají a vyžadují, aby dále potvrdily účinnost kurkuminu při léčbě AD(Alzheimerova choroba).

3.3.3. Schisandrone a schisanhenol:Schisandrone je lignan izolovaný z plodů Schisandra Chinensis (84). Studie zjistily, že Schisandra je schopna vychytávat volné radikály superoxidových aniontů a další ROS včetně H2O2 a ∙OH generované systémem xanthin-xanthinoxidázy a snižovat produkci MDA v procesu peroxidace lipidů (44). Schisandra navíc významně potlačila oxidační stres a zánětlivou reakci vyvolanou A . Kromě toho Schisandra potlačila zvýšení intracelulárního vápníku indukované A, čímž udržovala rovnováhu intracelulární homeostázy vápníku a chránila neurony před apoptózou (85). Schisanhenol je další účinnou látkou izolovanou z plodů S. Chinensis. Bylo zjištěno, že má účinky na ochranu synapsí mozku potkana a mitochondrií před urážkou ROS (44). Pro zkoumání anti-AD jsou nutné další studie na zvířatech(Alzheimerova choroba)účinky Schisandry a schisanhenolu.

3.3.4. Osthole:Osthole je kumarin izolovaný z rostlin z čeledi Umbelliferae, jako je Cnidium Monnier (86). Studie prokázaly, že významně zlepšila prostorovou diskriminaci myší a poruchy paměti (87). Předpokládá se, že tento účinek ostiolu souvisí s jeho vlastnostmi potlačovat peroxidaci lipidů a aktivitu acetylcholinesterázy v mozkové tkáni krys. Bylo také hlášeno, že osthole zlepšil poruchy paměti u AlCl3-indukovaných myší s urychleným stárnutím, což bylo připisováno jeho účinkům na zvýšení aktivity glutathionperoxidázy (GSH-Px) a superoxiddismutázy (SOD) a tím zmírnění ROS- indukované poškození neuronů (88). Předchozí studie o osthole se zaměřovaly především na její účinky v antihypertenzi, antiarytmii, posílení imunity a proti infekci. Jeho potenciální aplikace při léčbě onemocnění souvisejících s dysmnézií, jako je AD(Alzheimerova choroba)v budoucnu vyžaduje další vyšetřování.

3.4. Triterpenoidní saponiny

Triterpenoidní saponin se skládá z triterpenového sapogeninu a sacharidů. Triterpeny zahrnují velkou skupinu sloučenin většinou uspořádaných do čtyř nebo pěti kruhové konfigurace 30 uhlíků s několika připojenými kyslíky. Bylo zjištěno, že sloučeniny v této kategorii včetně saponinů Panax notoginseng (PNS), ginsenosidu a gypenosidů vykazují potenciální anti-AD(Alzheimerova choroba)činnosti (tabulka 4).

3.4.1. PNS:Tyto saponiny patřící k typu dammarane jsou hlavními účinnými složkami Panax notoginseng (89). PNS vykazuje široké biologické aktivity včetně protizánětlivých, antifibrózních, zachycujících volné radikály, proti stárnutí atd. Guo et al. uvedli, že PNS zvyšuje schopnost učení a paměti u potkaní demence způsobené injekcí kyseliny ibotenové do nucleus basalis Meynerta (NBM) (90). Bylo zjištěno, že PNS zmírňuje neuronové poškození A 25-35, čímž snižuje apoptózu neuronů (44). Kromě toho PNS chránil nervové buňky NG108-15 před apoptózou způsobenou A prostřednictvím stabilizace membrány nervových buněk (44). Kromě toho PNS také podpořil růst nervových buněk, prodloužil délku axonů a zvýšil synaptickou plasticitu (44). Kromě těchto účinků PNS zabránil redukci cholinacetyltransferázy a tím zvýšil funkce cholinergních neuronů u AD(Alzheimerova choroba)modelové krysy, které byly založeny intraperitoneální injekcí D-galaktózy kombinované s injekcí excitačního neurotoxinu ibotenové kyseliny do bilaterálního NBM (91). Tyto aktivity PNS mohou představovat farmakologický základ odpovědný za jeho působení proti AD(Alzheimerova choroba).

3.4.2. Ginsenosidy:Ginsenosidy, izolované z Panax ginseng CA Mey., jsou saponiny se širokými biologickými vlastnostmi (92). Wang a kol. uvedli, že ginsenosid Rg1 zlepšil poruchy učení a paměti u AD(Alzheimerova choroba)modelové myši indukované A (93). Mechanismy, které jsou základem anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky ginsenosidu zahrnují zvýšení hladiny acetylcholinu v synaptické štěrbině, zvýšení počtu cholinergních receptorů a podporu syntézy nukleových kyselin a proteinů. Studie in vitro prokázaly, že ginsenosid Rg1 zmírnil poškození ROS na nervových buňkách a potlačil apoptózu nervových buněk potkana (94). Studie na zvířatech prokázaly, že ginsenosid Rg1 podporuje vývoj hlavových nervů a zvyšuje počet synapsí a hustotu muskarinových receptorů u myší (94). V současné době je Radix Ginseng, jako tradiční čínská medicína, široce používán k léčbě onemocnění demence včetně AD(Alzheimerova choroba)v Číně. Výše uvedené studie poskytují vědecké důkazy pro použití Radix Ginseng jako anti-AD(Alzheimerova choroba)lék.

3.4.3. Gypenosidy:Gypenosidy jsou série saponinů izolovaných z Gynostemma pentaphyllum (95). Vykazují silné antioxidační vlastnosti projevující se vychytáváním volných radikálů a zvyšováním hladin SOD v mozkových tkáních. Kromě toho jsou gypenosidy schopny stabilizovat membránu neuronů. Studie in vivo ukázaly, že gypenosidy zvrátily degeneraci schopností učení a paměti vyvolanou A, což lze připsat jejich účinkům na potlačení abnormální exprese cyklinů a nápravu nerovnováhy homeostázy vápníku v hipokampálních neuronech (96). Tyto důkazy podporují použití Herba Gynostemmatis Pentaphylli při léčbě AD(Alzheimerova choroba)pacientů na klinikách.

3.5. Polysacharidy

V současné době studie o anti-AD(Alzheimerova choroba)účinky polysacharidů se zaměřují především na jejich aktivity v oblasti imunoregulace, antioxidace a prodloužení života. Například polysacharidy spiruliny jsou schopné zlepšit symptomy stárnutí myší způsobené D-galaktózou (97). Polysacharidy z Cistanche deserticola zvýšily toleranci k hypoxii a antioxidační účinek stárnoucích myší (98). Polysacharidy z Ganoderma lucidum snižovaly hladinu MDA zvýšením aktivit SOD v hipokampu krys a potlačením aktivace astrocytů způsobené A 25-35 prostřednictvím imunoregulačních mechanismů (99). Oligosacharidy Rehmannia glutinosa (NGO) v závislosti na dávce zvýšily schopnost učení a paměti u potkanů ​​postižených mozkovou ischémií-reperfuzí snížením hladiny kyseliny glutamové v hippocampu a zvýšením hladin fosforylované extracelulární signálem regulované kinázy (ERK) a acetylcholinu (100). Kromě toho nevládní organizace chránily hipokampální neurony před poškozením kyselinou glutamovou, což souvisí s jejich účinky při potlačování nadměrného příjmu glukózy neurocyty (100).

4. Závěr a vyhlídky

V dlouhé historii rozvoje tradiční čínské medicíny bylo v Číně objeveno a používáno mnoho bylin k léčbě demence. V posledních desetiletích, s pokrokem v chromatografických a spektroskopických technikách, bylo z těchto bylin izolováno několik látek a jejich účinnost proti AD.(Alzheimerova choroba)byly testovány in vitro i in vivo. Snahy na jedné straně ilustrovaly princip medicíny založené na důkazech klinicky používat tyto léky k léčbě AD(Alzheimerova choroba)a na druhé straně objevili mnoho monomerních kompozic jako slibných léčiv nebo hlavních sloučenin pro návrh léčiv při léčbě AD.

V současnosti používané léky pro léčbu AD(Alzheimerova choroba)jsou to hlavně léky na zvládání symptomů. Ačkoli zlepšují symptomy, jako jsou poruchy paměti, a hrají klíčovou roli v léčbě AD(Alzheimerova choroba)v současnosti tyto léky nejsou schopny zvrátit progresi AD. Ve světle patogenních komplexů AD je pravděpodobně nepravděpodobné, že by jednocílové léky dosáhly uspokojivých léčebných účinků. Některé látky v kategoriích flavonoidů a fenylpropanoidů vykazují četné biologické vlastnosti, které mají za cíl vymýtit základní příčiny nástupu AD a mohou představovat budoucí směr vývoje nových léků.

Některé problémy existují také ve výzkumu a vývoji přírodních látek jako anti-AD(Alzheimerova choroba)léky. Výsledky experimentů je někdy obtížné opakovat nebo porovnávat, protože se u stejné byliny liší způsoby izolace nebo čištění a obsah účinných složek v různých studiích. Kromě toho je obtížné definovat účinnost kvůli nedostatku léčiv pro pozitivní kontrolu v některých případech. Výzkum přírodních produktů v prevenci a léčbě AD(Alzheimerova choroba)začal pozdě a v současnosti většinou zůstal ve fázi in vitro studií a studií na zvířatech. Z dlouhodobého hlediska je třeba věnovat úsilí screeningu a výběru optimálních surových léků, stanovení regulačních standardů a normalizaci principů hodnocení účinnosti léků, aby se otevřely nové cesty pro AD.(Alzheimerova choroba)výzkum a vývoj léčiv.

Proti-Alzheimerova choroba (AD) lék: cistanche bylina

Reference

1. World Alzheimer Report 2009. Alzheimer's Disease International. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Alzheimerovy mechanismy a terapeutické strategie. Buňka. 2012; 148:1204-1222.

3. Novinky. Čínská Alzheimerova choroba (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (přístup 21. září 2012).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Souhrn studií demence v Číně. Journal of Ningbo University (Educational Science Edition). 2012; 34:45- 50.

5. Novinky. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (vstup 21. září 2012).

6. Cummings JL. Alzheimerova choroba. N Engl J Med. 2004; 351:56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Přehled léků na Alzheimerovu chorobu. Drug Discov Ther. 2012; 6:285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Pokrok ve studiích huperzinu A, přírodního inhibitoru cholinesterázy z čínské bylinné medicíny. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27:1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Galantaminem indukovaná clearance amyloidu-{beta} zprostředkovaná stimulací mikrogliálních nikotinových acetylcholinových receptorů. J Biol Chem. 2010; 285:40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Genetika Alzheimerovy choroby: Návrat do budoucnosti. Neuron. 2010; 68:270-281.

11. Chen JG. Léky v léčbě Alzheimerovy choroby. In: Farmakologie: svazek 17, Léčiva v léčbě neurodegenerativních onemocnění centrálního nervového systému (Yang BF, Su DF, eds.). 6. vydání, People's Medical Publishing House, Peking, Čína, 2007; str. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Peroxid vodíku zprostředkovává toxicitu amyloidu beta proteinu. Buňka. 1994; 77:817-827.

13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. Role 4-hydroxynonenalu, aldehydového produktu peroxidace lipidů, při narušení homeostázy iontů a smrti neuronů indukované amyloidním beta-peptidem. J Neurochem. 1997; 68:255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, et al. Redoxně aktivní železo zprostředkovává toxicitu amyloidu-beta. Free Radic Biol Med. 2001; 30:{5}}.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Signální události v neuronální smrti indukované amyloidem beta-peptidem a ochraně inzulinu podobným růstovým faktorem I. J Biol Chem. 2002; 277:17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. beta-amyloidní peptidy destabilizují kalciovou homeostázu a činí lidské kortikální neurony náchylné k excitotoxicitě. J Neurosci. 1992; 12:376-389.

17. Wu LJ. Flavonoidy. In: Natural Medicine Chemistry (Wu LJ, ed.). 4. vydání, People's Medical Publishing House, Peking, Čína, 2003; p. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Simultánní stanovení kvercetinu, kaempferolu a isorhamnetinu nashromážděných lidských rakovinných buněk prsu pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavonové glukosidy ze žlutých listů Ginkgo biloba. Chem Pharm Bull (Tokio). 2005; 53:1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Extrakt z Ginkgo biloba (EGb 761) zabraňuje mitochondriálnímu stárnutí tím, že chrání před oxidačním stresem. Free Radic Biol Med. 1998; 24:298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Flavonoidy mají neuroprotektivní účinky na kultivované buňky feochromocytomu PC12: srovnání různých flavonoidů při aktivaci estrogenního účinku a při prevenci buněčné smrti vyvolané beta-amyloidem. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie extraktu z Ginkgo biloba pro demenci. North American EGb Studijní skupina. JAMA. 1997; 278:1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Dietní účinky sójových isoflavonů daidzein a genistein na 7,12-dimethylbenz[a]anthracenem indukovanou mutagenezi a karcinogenezi mléčné žlázy u ovariektomizovaných Big Blue transgenic krysy. Karcinogeneze. 2006; 27:2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Složky, obsahy a vlastnosti sójových isoflavonů. Věda o jídle. 1998; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Deficit mozkového estrogenu urychluje tvorbu plaků Abeta na zvířecím modelu Alzheimerovy choroby. Proč Natl Acad Sci USA A. 2005; 102:19198-19203.

26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Estrogen reguluje expresi Bcl-w a Bim: Role v ochraně proti smrti neuronů vyvolané beta-amyloidním peptidem. J Neurosci. 2007;

27:1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Estrogenové receptory: Jak signalizují a jaké jsou jejich cíle. Physiol Rev. 2007; 87:{5}}.

28. Rakovina prsu a hormonální substituční terapie: Společná reanalýza dat z 51 epidemiologických studií 52 705 žen s rakovinou prsu a 108 411 žen bez rakoviny prsu. Kolaborativní skupina pro hormonální faktory u rakoviny prsu. Lanceta. 1997; 350:{8}}.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Riziko karcinomu endometria o použití estrogenu v kombinaci s cyklickou progestagenovou terapií u postmenopauzálních žen. Lanceta. 1997; 349:458-461.

30. Ravnikar VA. Soulad s hormonální substituční terapií: Dostávají ženy plný dopad preventivních zdravotních přínosů hormonální substituční terapie? Zdravotní problémy žen. 1992; 2:75-80; diskuze -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Hodnocení selektivity ligandu pomocí reportérových buněčných linií stabilně exprimujících estrogenový receptor alfa nebo beta. Biochem Pharmacol. 2006; 71:1459-1469.

32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Sójové isoflavony zlepšují prostorově zpožděné přizpůsobení se místu a snižují ztrátu cholinergních neuronů u starších samců potkanů. J Nutr. 2004; 134:1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Vizuálně-prostorová paměť je u samic potkanů ​​zesílena (ale u samců inhibována) dietními sójovými fytoestrogeny. BMC Neurosci. 2001; 2:20.

34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Sójové fytoestrogeny zlepšují výkonnost v radiálním ramenním bludišti u ovariektomizovaných vysloužilých chovatelských krys a nezmírňují výhody léčby 17beta-estradiolem. Menopauza. 2000; 7:230-235.

35. Henderson VW. Hormonální terapie obsahující estrogen a riziko Alzheimerovy choroby: Pochopení rozporných závěrů z pozorovacího a experimentálního výzkumu. Neurověda. 2006; 138:1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Psychologické hodnocení účinků léčby fytoestrogeny na ženy po menopauze: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená, placebem kontrolovaná studie. Fertil Steril. 2006; 85:972-978.

37. Velký SJ. Má estrogenní substituční terapie roli v prevenci a léčbě demence? J Am Geriatr Soc. 1996; 44:865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Účinek estradiolu a sójových fytoestrogenů na mRNA cholinacetyltransferázy a nervového růstového faktoru ve frontálním kortexu a hippocampu samic potkanů. Proč Soc Exp Biol Med. 1999; 221:118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Důkazy pro up-regulaci mRNA neurotrofního faktoru odvozeného z mozku pomocí sójových fytoestrogenů ve frontálním kortexu vysloužilých chovatelských samic potkanů. Neurosci Lett. 1999; 261:17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, isoflavonoid odvozený z Radix Pueraria, zesiluje relaxaci nezávislou na endotelu prostřednictvím cyklické dráhy AMP v prasečí koronární arterii. Eur J Pharmacol. 2006; 552:105-111.

41. Xu XH. Účinky puerarinu na mastný superoxid u starých myší vyvolané D-galaktózou. China Journal of Chinese Materia Medica. 2003; 28:66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Vliv puerarinu na expresi A 1-40 a Bax v mozku AD(Alzheimerova choroba)krysy indukované A 25-35. Chin J Neuromed. 2006; 5:158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Peroxidem vodíku indukovaná apoptóza v buňkách pc12 a ochranný účinek puerarinu. Cell Biol Int. 2003; 27:1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Přírodní lék v léčbě stařecké demence: Pokrok ve výzkumu. Journal of the Liaoning University of TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL, Tong L. Pokrok ve výzkumu chemických složek a farmakologických účinků stonku a listu Baical Skullcap. Journal of Chengde Medical College. 2006; 23:284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Ochranný účinek celkového flavonoidu listů listů Scutellaria baicalensis na peroxidaci lipidů indukovanou ischemickou reperfuzí myokardu u potkanů. Čínský žurnál anatomie. 2006; 29:450-452.

47. Zuo YZ, Guan LH, Wang RT. Ochranné účinky SSTF na poškození neuronů hippocampu vyvolané injekcí A 25-35. Journal of Chengde Medical College. 2009; 26:5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Účinek celkového flavonoidu stonkového listu Scutellaria Baicalensis proti deficitu učení a paměti vyvolanému injekcí Abeta25-35 do hipokampu potkana. Lishizhen Medicine a výzkum Materia Medica. 2009; 20:{5}}.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Neuroprotektivní účinek likvidity proti fokální cerebrální ischemii/reperfuzi u myší prostřednictvím jejích antioxidačních a antiapoptózových vlastností. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12:1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Neuroprotekce a neurotrofické účinky likvidity na primárně kultivované hipokampální buňky. China Journal of Chinese Materia Medica. 2008; 33:931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Neuroprotektivní účinky likvidity a její inhibiční působení na aktivitu cholinesterázy. Chinese Journal of New Drugs. 2008; 17:574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Mechanismy vazodilatačního účinku apigeninu izolovaného z Apium graveolens v hrudní aortě potkana. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Anti a prooxidační účinky flavonoidů na kovy indukovanou peroxidaci lipidů závislou na hydroperoxidu lipidů v kultivovaných hepatocytech naložených kyselinou alfa-linoleovou. Free Radic Biol Med. 1999; 27:1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Vliv apigeninu na učení a paměťové chování u myší s Alzheimerovou chorobou indukovanou D-galaktózou. Journal of Guangdong College of Pharmacy. 2005; 21:292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Neuroprotektivní účinky flavonů na peroxidem vodíku indukovanou apoptózu v buňkách neuroblastomu SH-SY5Y. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Účinek apigeninu proti stárnutí na stárnoucí myši vyvolaný D-galaktózou. Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Stanovení flavonoidů v Hypericum perforatum pomocí HPLC analýzy. Yao Xue Xue Bao. 2002; 37:280-282.

58. Liu XH, Lou HX. Přírodní prostředky v léčbě demence. Qilu Pharmaceutical Affairs. 2004; 23:42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Pokrok ve studii o farmakologických účincích aktivních složek čínských bylin na Alzheimerovu chorobu. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2004; 29:387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Účinky Rhodioly na Alzheimerovu patologii a aktivitu v otevřeném poli u transgenních myší APP-C100. Chinese Journal of Gerontology. 2004; 24:530-533.