Progress výzkumu zásahu čínské medicíny ve stárnutí mezenchymálních kmenových buněk

Klíčová slovaMezenchymální kmenové buňky;stárnutí; Tradiční čínská medicínaMezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou pluripotentní kmenové buňky odvozené z mezodermu, které se mohou rozlišit na různé typy buněk za vhodných podmínek, aby nahradily poškozené buňky. Tkáně a buňky udržují normální funkce a homeostázu těla. Samotné MSC však také podléhají stárnutí. Wagner et al. [1] systematicky hlásilstárnoucí jev MSCPoprvé poukazují na to, že MSC budou podrobit replikativní stárnutí během průchodu in vitro, který se projevuje jako plochá a široká morfologie buněk, snížená schopnost proliferace a migrace, zastavení buněčného cyklu a -galaktolipidy. Zvýšená aktivita glykosidázy atd.

Nové tradiční čínské medicíny Cistanche bylinné doplňky pro dlouhověkost

Stárnutí MSCnejenvýznamně ovlivňuje jejich vlastní regenerační funkci, ale také vede ke snížení rezerv kmenových buněk, čímž se sníží schopnost těla opravit poškozenou tkáň a zrychlitproces stárnutí člověka.Proto má hloubný výzkum mechanismu stárnutí MSC velký klinický význam.

Současný výzkum [2] ukazuje, že mechanismus stárnutí MSC zahrnuje více signálních cest. Tradiční čínská medicína má charakteristiky vícesložkového a multi-cílu a může hrát roli při zlepšování autofagie, antioxidační, protizánětlivosti, udržování délky telomer atd. Regulací příslušných signálních drah, čímž účinně zmírňuje stárnutí MSC [3]. v současné době
Většina výzkumu se zaměřuje na aktivní složky tradičních čínských léčiv, z nichž většina je tonizující ledviny, aktivující krevní aktivující a Qi-tonizující tradiční čínské léky, které hlavně udržují buněčnou funkci a zpožďují stárnutí zlepšením autofagie, antioxidantů, anti-zánětlivých a dalších účinků a regulují související signální cesty. Cílem tohoto článku je shrnout mechanismus tradiční čínské medicíny, který zasahuje do stárnutí MSC, aby byl poskytnut základ pro rozvoj nových strategií léčby proti stárnutí.

1 mechanismus stárnutí MSC a zahrnoval signální dráhy

Současné studie [2] ukazují, že mechanismus stárnutí MSC zahrnuje zkrácení telomer, poškození DNA, epigenetické poruchy, mikroprostředí poruch, oxidační stres, poruchy homeostázy proteinů a poruchy snímání živin. Jak se počet divizí zvyšuje, MSC telomery se zkrátí na kritickou délku, což brání replikaci DNA a vyvolává stárnutí. Současně dlouhodobé proliferační MSC ztratí schopnost rozpoznat a opravit poškození DNA, což zhoršuje proces stárnutí [4].
Epigenetická regulace, jako je modifikace histonu, methylace DNA, reorganizace chromatinu a modifikace RNázy, ovlivňuje expresi genu a podporuje stárnutí buněk [5]. Senescentní buňky vylučují sekreční fenotypy spojené s senescence (SASP), jako jsou zánětlivé faktory, chemokiny, růstové faktory a matricové metaloproteinázy (MMP), což vede k chronickému zánětu, ovlivňující buněčné mikroprostředí a zrychlení stárnutí MSC [6]. Reaktivní druhy kyslíku (ROS) produkované poškozením oxidačního stresu mohou způsobit poškození DNA a mitochondriální dysfunkci, což přímo vede k stárnutí nebo zrychlení stárnutí MSC [7]. Poruchy homeostázy proteinu, zejména autofagie a ubikvitinační dysfunkce, jsou klíčovými faktory vedoucími ke stárnutí MSC [8-9]. Hyperglykémie a prostředí s vysokým obsahem tuku zrychlují stárnutí MSC prostřednictvím poruch snímání živin [10-11]. Tyto mechanismy jsou propojeny a společně podporují proces stárnutí MSC.

Výše uvedené mechanismy stárnutí buněk zahrnují více signálních drah. Cesty p53/p21 a p16 inhibují aktivitu kináz závislých na buněčném cyklu, čímž blokují buněčný cyklus. Oba se často používají jako biologické markery stárnutí. Cesta Sirtuin 1 (SIｒT11) inhibuje dráhy p53/p21 a p16, zvyšuje aktivitu telomerázy a délku telomery a snižuje poškození DNA, čímž se oddálí stárnutí MSC [12]. Další člen rodiny, SIｒT6, se účastní epigenetické regulace prostřednictvím deacetylace, udržuje stabilitu genomu a zabraňuje poklesu MSC [13]. Savčí cíl dráhy rapamycin (MTOR) je regulován proteinovou kinázou B (Akt) proteinovou kinázou B (Akt). Intervence dráhy PI3K/Akt/mTOR může aktivovat autofagii a zlepšit stárnutí buněk [8]. Prostředí vysoké glukózy může aktivovat cestu mTOR a indukovat stárnutí buněk [10]. Cesta AMP-aktivovaná proteinová kináza (AMPK) nejen reguluje reakci oxidačního stresu a zpožďuje stárnutí MSC tím, že podporuje mitochondriální fúzi a snižuje mitochondriální štěpení [14], ale také inhibuje mTOR cestu k aktivaci autofagii a inhibici MSC stárnutí [15].

Umlčení ligandu IHH v signální dráze Hedgehog může snížit sekreci SASP MSC a inhibovat stárnutí [16]. Cesta růstového faktoru inzulínu/inzulínu (IIS) ovlivňuje aktivitu telomerázy a podporuje stárnutí MSC prostřednictvím inzulínu a inzulínu podobného růstového faktoru (IGF) a jeho receptoru (IGFR) signalizaci [17]. Inhibice dráhy Wnt/ -kateninu může snížit generování ROS a zvrátit p 53- zprostředkovaný stárnoucí fenotyp [18], zatímco nadměrná aktivace podporuje generování ROS a urychluje stárnutí MSC [19]. Kromě toho je úbytek Wnt dráhy často doprovázen remodelací chromatinu a abnormální modifikací histonu, což zase ovlivňuje funkci MSC [13]. Snížená transkripční aktivita erythroidu jaderného faktoru 2- souvisejícího faktoru 2 (NｒF2) může vést k akumulaci chronického oxidačního stresu a podpoře stárnutí MSC; Aktivace dráhy NｒF2 může zvrátit stárnutí a obnovení životaschopnosti buněk [7]. P38MAPK v dráze proteinové kinázy aktivované mitogen-aktivované (MAPK) může aktivovat cestu p53/p21 a urychlit stárnutí MSC, zatímco melatonin může inhibovat cestu p53/p38 MAPK a reverzní MSC stárnutí [20]. Aktivace dráhy jaderného faktoru-KB (NFKB) může zvýšit sekreci SASP a podporovat poškození DNA a zrychlit stárnutí MSC [6]; Některé studie [21] však zjistily, že jeho aktivace může zlepšit expresi genového genu TINF2 souvisejícího s telomerou a zpoždění stárnutí MSC. Převodník signálu Janase 2/signál a aktivátor dráhy transkripce 3 (JAK2/STAT3) může být aktivován za podmínek nedostatku estrogenu, podporovat sekreci SASP a zhoršovat stárnutí MSC [22], ale nadměrná exprese STAT3 může chránit mitochondriální funkci, snížit hladiny ROS a snížit hladinu ROS a zvýšit anti-stárnou schopnost [23]. Exprese proteinu asociovaného s YES (YAP) a transkripčního koaktivátoru s motivem vazebného motivu PDZ (TAZ) v hroch dráze klesá ve věku MSC. Zvýšená aktivita YAP pomáhá opravit poškození DNA a zpomalit replikační stárnutí buněk; Naopak inhibice exprese YAP obnovuje mitochondriální dysfunkci a zlepšuje stárnutí MSC [24]. Mechanismus stárnutí MSC a zapojené signální dráhy jsou uvedeny na obrázku 1.