Renální ochranná role kyseliny lipoové při onemocnění ledvin

Abstraktní:Ledviny jsou rozhodujícím orgánem, který odstraňuje metabolický odpad a reabsorbuje výživné prvky. Podílí se také na regulaci krevního tlaku, udržování rovnováhy elektrolytů a homeostázy pH krve, jakož i na erytropoéze a zrání vitaminu D. Kvůli tak velkému pracovnímu zatížení jsou ledviny energeticky náročným orgánem a jsou neustále vystaveny endogenním a exogenním poškozením, což vede k rozvoji buďakutní poškození ledvin(AKI) popřchronické onemocnění ledvin(CKD). Nicméně neexistují žádné terapeutické postupy pro účinnou léčbu AKI nebo CKD. Proto jsou naléhavě zapotřebí nové terapeutické přístupy pro boj s poškozením ledvin. Tento přehledný článek pojednává o úloze kyseliny -lipoové (ALA) v prevenci a léčbě onemocnění ledvin. Zaměřujeme se na různé zvířecí modely poškození ledvin, pomocí kterých byly odhaleny základní renoprotektivní mechanismy ALA. Pokryté zvířecí modely zahrnují diabetickou nefropatii, sepsí indukované poškození ledvin, renální ischemické poškození, unilaterální ureterální obstrukci a poškození ledvin indukované kyselinou listovou a kovy, jako je cisplatina, kadmium a železo. Zdůrazňujeme společné mechanismy renálních ochranných účinků ALA, které zahrnují snížení oxidačního poškození, zvýšení antioxidační kapacity, působení proti zánětu, zmírnění renální fibrózy a zmírnění smrti nefronových buněk. Právě těmito mechanismy ALA dosahuje své biologické funkce zmírnění poškození ledvin a zlepšení funkce ledvin. Přesto také poukazujeme na to, že bude zapotřebí komplexnějších, preklinických a klinických studií, aby se ALA stala lepším terapeutickým prostředkem pro cílení na poruchy ledvin.

Klíčová slova: kyselina lipoová;akutní poškození ledvin; chronické onemocnění ledvin; diabetické onemocnění ledvin; diabetická nefropatie; nefroprotekci

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU CKD

1. Úvod

Ledviny jsou životně důležitý orgán, podílející se na udržování rovnováhy elektrolytů, stability pH krve, odstraňování metabolického odpadu a zpětné absorpci živin a minerálů [1,2]. Ledviny se také podílejí na erytropoéze, dozrávání vitaminu D a regulaci krevního tlaku [3]. Za patofyziologických podmínek, jako je hladovění, dlouhodobé hladovění a inzulínová rezistence, mohou ledviny také regenerovat glukózu prostřednictvím glukoneogeneze pomocí prekurzorových molekul, jako je glycerol, alanin, pyruvát a laktát [4]. Ledviny jako takové jsou vždy velmi vytíženy a jsou tak vystaveny četným rizikovým faktorům, které mohou způsobit onemocnění ledvin nebo zranění. Existují dva typy onemocnění ledvin: chronické onemocnění ledvin (CKD) [5] a akutní poškození ledvin (AKI) [6]. K CKD dochází, když dochází k postupnému poklesu renálních funkcí po dobu delší než 3 měsíce v důsledku poškození glomerulární filtrace a tubulárních poranění [7]. Předpokládá se, že do roku 2040 se CKD stane pátou nejčastější příčinou úmrtí na celém světě [8]. Na druhé straně se AKI vyskytuje, když dojde k rychlému poklesu renálních funkcí po dobu kratší než 3 měsíce, což je indikováno acidózou, přetížením tekutinami a abnormalitami s elektrolyty a hematologickými změnami [7]. Je také známo, že jedinci s CKD mohou mít zvýšené riziko AKI [8]. V současné době neexistují žádné farmaceutické produkty k léčbě AKI nebo CKD. Zatímco renální dialýza se často používá k prevenci dalšího poškození ledvin a udržení jejich funkce, náhrada ledvin může být až poslední možností přežití pacienta. Pokud se tedy AKI a CKD nekontrolují, mohou vést k selhání ledvin, které významně zvyšuje morbiditu a mortalitu [7,9]. Proto existuje neuspokojená potřeba v boji proti onemocnění ledvin.

V boji proti onemocněním ledvin byla prozkoumána řada terapeutických přístupů [10–13]. Patří mezi ně exogenní a endogenní sloučeniny, dietní manipulace, modulace metabolických drah, přístupy pomocí kmenových buněk a procesy buněčné signalizace [10,11,14–21]. V tomto přehledovém článku se zaměříme na roli kyseliny lipoové v prevenci a zmírnění poškození ledvin. Zejména se zaměříme na studie využívající zvířecí modely ke zkoumání ochranných účinků kyseliny lipoové na poškození ledvin. Tyto zvířecí modely poškození ledvin zahrnují diabetické onemocnění ledvin nebo diabetickou nefropatii, renální ischemicko-reperfuzní poškození, poškození ledvin vyvolané sepsí, unilaterální ureterální obstrukcí (UUO) indukované poškození ledvin, poškození ledvin cisplatinouindukované poškození ledvin, poškození ledvin způsobené kadmiem, folicpoškození ledvin způsobené kyselinou, aakutní poškození ledvin vyvolané železem(Obrázek 1).

Obrázek 1. Zvířecí modely poškození ledvin jsou diskutovány v tomto článku. Tyto modely zahrnují jak akutní poškození ledvin, tak chronické onemocnění ledvin.

2. Kyselina alfa-lipoová

ALA je přirozeně se vyskytující dithiolová sloučenina [22]. Je kofaktorem -ketoglutarátdehydrogenázy, dehydrogenázy aminokyselin s rozvětveným řetězcem a pyruvátdehydrogenázy [23–25] (obrázek 2). Proto je ALA modulátorem energie [26,27] (obrázek 3). Navíc díky své schopnosti vyměňovat thiolové skupiny s jinými molekulami obsahujícími thiol, jako je glutathion a cysteinové zbytky proteinu, je ALA také známá jako redox modulátor [26–28] (obrázek 3). ALA je často označována jako univerzální antioxidant, protože může působit jako antioxidant v lipofilním i hydrofilním prostředí a redukovat vedlejší produkty oxidačního metabolismu, jako jsou reaktivní formy kyslíku (ROS) a reaktivní formy dusíku (RNS) (obrázek 4) [29 ]. ALA může také chelatovat kovy, jako je zinek, železo a měď, a regenerovat endogenní antioxidanty – jako je glutathion – a exogenní vitamínové antioxidanty – jako jsou vitamíny C a E – s minimálními vedlejšími účinky [30] (obrázek 4). Ještě důležitější je, že ALA může také inhibovat zánět tím, že se zaměří na NF-KB a sníží uvolňování zánětlivých cytokinů (obrázek 4). Proto bylo prokázáno, že vychytáváním volných kyslíkových radikálů může ALA zvýšit glomerulární funkci a snížit zánět ledvin [31]. Studie také ukázaly, že léčba ALA může snížit akutní poškození ledvin snížením močovinového dusíku v séru,hladiny kreatininu nádorová nekrózafaktor-alfa (TNF- ), interleukin-6 (IL-6) a interleukin-1 beta (IL-1), čímžsnížení endotelinu-1vazokonstrikce, difúze neutrofilů a zánět v ledvinách.

Obrázek 2. Kyselina lipoová je kofaktor mitochondriálního komplexu 2-ketokyseliny dehydrogenázy, včetně komplexu pyruvátdehydrogenázy, komplexu -ketoglutarátdehydrogenázy a komplexu dehydrogenázy aminokyselin s rozvětveným řetězcem. E1 podjednotka je 2-dekarboxyláza ketokyseliny využívající TPP jako kofaktor; podjednotka E2 je dihydrolipoamidacyltransferáza využívající kyselinu lipoovou jako kofaktor; podjednotka E3 je dihydrolipoamid dehydrogenáza, která využívá NAD+ jako akceptor elektronů pro oxidaci lipoylové skupiny navázané na podjednotku E2. E3 katalyzuje tvorbu oxidované formy kyseliny lipoové a mezitím vytváří NADH [32–34].

Obrázek 3. Kyselina lipoová se účastní výměn thiol-disulfidů, které modulují redoxní a energetický stav buňky.

Obrázek 4. Biologické působení kyseliny lipoové a její potenciální mechanismy, které zahrnují regeneraci glutathionu, vitamínů C a E, vychytávání ROS, chelatační ionty kovů a protizánětlivou sílu

3. Ochranná role kyseliny -lipoové (ALA) při poranění ledvin

Poruchy ledvin mohou být vyvolány řadou inzultů, jako je diabetes, ischemická reperfuze, toxicita léků, kontrastní látky a léky [7]. Pokud není kontrolována, AKI může vést k renálnímu selhání s 20% mortalitou [25]. AKI je charakterizována zvýšením sérového kreatininu, oligurií a přítomností markerů poškození ledvin, jako je albuminurie, elektrolytové abnormality v důsledku tubulárních poruch nebo strukturální poškození pozorované při zobrazování nebo histologii [9]. Bylo prokázáno, že profylaxe ALA snižuje skóre renálního tubulárního poškození, markery poškození moči, strukturální poškození sérového kreatininu a zvyšuje glomerulární filtraci [35]. V následujících částech probereme nefroprotektivní účinky a základní ochranné mechanismy ALA na různých zvířecích modelech poškození ledvin, jak je uvedeno na obrázku 1

3.1. Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie (DN), známá také jako diabetické onemocnění ledvin (DKD) [36–38], je hlavní příčinou CKD a konečného selhání ledvin u diabetických pacientů [39–41]. Bylo dobře prokázáno, že mitochondriální dysfunkce přispívá k DKD a mitochondrie jsou cílem pro boj s DKD [42–44]. DN lze považovat za mikrovaskulární komplikaci z diabetes mellitus 1. nebo 2. typu [7,41]. Toto diabetické onemocnění ledvin je charakterizováno poklesem glomerulární filtrace, proteinurií a renální fibrózou [7]. Hyperglykémie zvyšuje oxidační stres, což vede k časné nadprodukci reaktivních forem kyslíku (ROS) [45] a dysregulaci metabolických drah glutathionu [7]. Malondialdehyd (MDA) je konečným produktem peroxidace lipidů a běžně se používá jako dobrý marker volných radikálů a oxidačního stresu [46–49]. Studie prokázaly, že předléčba ALA snížila obsah MDA a zlepšila renální oxidační stres [32,50]. Bylo prokázáno, že lipoamid, derivát ALA, inhibuje fibrózu ledvin u diabetu zvýšením mitochondriální funkce a regulací exprese aktivace transkripčního faktoru retinálního X receptoru alfa [51]. Na krysím modelu diabetu vyvolaného nikotinamidem spolu se streptozotocinem, časově méně náročným přístupem při vytváření modelů diabetu na hlodavcích [52], Dugbartey et al. také prokázali, že renální ochranný mechanismus ALA zahrnuje aktivaci renálního cystathionin-lyasového/sirovodíkového systému [53]. Bylo také prokázáno, že ALA má synergický účinek na zmírnění sérových hladin zánětlivých cytokinů a zlepšení funkce ledvin u diabetických zvířat v kombinaci s inhibitorem receptoru angiotenzinu II valsartanem [54]. Obrázek 5 ukazuje přesvědčivý důkaz histologického barvení, že ALA vykazuje silné ochranné účinky na diabetické ledviny na zvířecím modelu diabetu 2. typu [55] Mechanismus nefroprotekce ALA u diabetu je její schopnost aktivovat signální dráhu Nrf2, což vede k upregulaci druhého- fáze cytoprotektivních proteinů, jako je hemoxygenáza-1 (HO-1) a NAD(P)H chinondehydrogenáza 1 (NQO1) [56–58]. Je třeba zdůraznit, že zatímco ALA je nefroprotektivní u diabetického onemocnění ledvin, může mít prooxidační nebo toxické účinky a za určitých patofyziologických podmínek nemusí sloužit jako induktor Nrf2 [59–61]. Kromě toho, zatímco se předpokládá, že ALA aktivuje signální dráhy inzulinu v boji proti diabetu [28] a bylo prokázáno, že zabraňuje kardiometabolickým poruchám vyvolaným vysokým obsahem fruktózy a renální dysfunkci [62], bylo také hlášeno, že ALA může pouze zmírnit proteinurii a oxidační stresu bez zpomalení progrese diabetického renálního selhání [63].

3.2. Poranění ledvin vyvolané sepsí

Sepse je potenciálně život ohrožující patologický stav v důsledku přehnané zánětlivé reakce na bakteriální infekci [64–66]. Těžká sepse může způsobit multiorgánová selhání, přičemž nejvíce postiženým orgánem jsou ledviny [67,68]. Odhaduje se, že u téměř 50 % septických pacientů se rozvine akutní poškození ledvin a pro septický AKI neexistuje účinná léčba [69]. V tomto ohledu četní badatelé komplexně vyhodnotili ochranné a terapeutické hodnoty ALA u AKI vyvolané sepsí modelované injekcí lipopolysacharidů, i když občas byla použita septická AKI indukovaná punkcí a ligací (CPL) [22,70]. Bylo prokázáno, že ALA může chránit před septickým poškozením ledvin posílením autofagie [71]. Kromě toho může ALA také zlepšit AKI vyvolanou sepsí tím, že působí proti zánětu prostřednictvím inhibice signální dráhy NF-KB [72], zmírňuje mitochondriální oxidační stres a zachovává exprese Na+/H+ typu 3 a akvaporinu 2 v ledvinách [73]. . ALA může také inhibovat uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru-, interleukinu (IL)-6 a IL-1 do séra a potlačovat expresi indukovatelné syntázy oxidu dusnatého [22] v septické AKI. Proto by ALA mohla být nadějným přírodním produktem pro léčbu septického AKI.

3.3. Renální ischemická reperfuze

Ischemie nastává, když dojde ke snížení prokrvení a snížení průtoku krve orgány [74]; je to způsobeno mnoha příčinami, jako jsou tromby, trauma a ateroskleróza [75]. Aby se zabránilo poškození tkáně a nekróze, ischemie se řeší reperfuzí [75]. I když je ischemická reperfuze nezbytná pro prevenci tkáňové nekrózy, může také způsobit zánět a zvýšení reaktivních forem kyslíku a reaktivních forem dusíku [75–77]. Studie ukázaly, že předléčení ALA může zlepšit poškození ledvin, sítnice, nervového systému, jater, střev a dalších [75]. Základní ochranné mechanismy ALA při renálním ischemicko-reperfuzním poškození mohou být multifaktoriální, včetně působení proti oxidativnímu poškození [32,75] a downregulace kanálů, enzymů a transportérů, jako jsou aquaporiny a transportéry sodíku, stejně jako sodno-draselná ATPáza a izoformy syntázy oxidu dusnatého [78]. ALA může také chránit renální ischemicko-reperfuzní poškození zmírněním infiltrace neutrofilů a inhibicí uvolňování zánětlivých mediátorů [79]. Studie také prokázaly, že poškození renální kortikální struktury způsobené ischemicko-reperfuzním poškozením končetiny může být zmírněno ALA [80] a ALA, a v kombinaci s inhibitorem xantinoxidázy febuxostatem vykazuje vynikající ochranné účinky na renální ischemicko-reperfuzní poškození [81]. . ALA může také zabránit renální dysfunkci a poškození ledvin potlačením nadměrné exprese endotelinu-1 u renálního ischemicko-reperfuzního poškození [82].

3.4. Jednostranná ureterální obstrukce (UUO)-indukované poškození ledvin

Unilaterální ureterální obstrukce (UUO) zvířecí model poškození ledvin byl široce používán ke zkoumání mechanismů poškození ledvin a terapeutických hodnot řady látek [83–87]. Tento model má určité výhody v tom, že se jedná o neuremickou normotenzní poruchu bez zjevného zánětlivého nebo toxického poškození ledvin [88]. Model UUO poškození ledvin je navíc také dobrým modelem pro studium patofyziologie renální fibrózy [89–93]. Proto model UUO poškození ledvin může úzce napodobovat základní patofyziologii lidského obstrukčního poškození ledvin [94,95]. Ukázalo se, že ALA je renoprotektivní proti poškození ledvin vyvolanému UUO [88]. Wongmekiat a kol. zjistili, že když byla ALA (60/mg/kg tělesné hmotnosti) podána krysám ip injekcí dva dny před indukcí UUO a pokračovala týden po UUO, UUO indukovaná renální dysfunkce, oxidační stres a produkce oxidu dusnatého a transformace faktor-1 byl léčbou ALA značně zeslaben [88]. Navíc bylo také prokázáno, že ALA zlepšuje epiteliálně-mezenchymální přechod na myším modelu poškození ledvin UUO [96]. Tyto studie tedy ukazují, že ALA je nefroprotektivní proti poškození ledvin vyvolanému UUO.

3.5. Nefrotoxicita vyvolaná cisplatinou

Cisplatina je chemoterapeutický lék, který léčí rakovinu tak, že vstoupí do nádorových buněk, uvolní chloridové ionty a hydratuje se, aby se zesíťoval s DNA a vytvořil DNA adukty, které inhibují replikaci nádorových buněk [97,98]. Medikace cisplatinou má však mnoho vedlejších účinků, jako je ototoxicita, neurotoxicita, nefrotoxicita, nauzea a zvracení [35,97–99]. K nefrotoxicitě dochází, protože cisplatina je vychytávána proximálními tubulárními buňkami a může se koncentrovat až pětkrát více než cisplatina v séru [35,97]. Nefrotoxicita cisplatiny vede ke snížení clearance kreatininu, zvýšeným hladinám kreatininu v séru, zvýšeným hladinám močoviny, zvýšenému výdeji moči a snížené glomerulární filtraci100,1011. Cisplatina také snižuje antioxidanty glutathion S-transferázu, glutathionperoxidázu a superoxiddismutázu, což způsobuje zvýšení ROS a oxidačních markerů, jako je MDA odvozené od peroxidace lipidů [35,100,102]. Proximální tubuly v ledvinách obsahují velké množství mitochondrií (35). Hydrolyzovaná cisplatina vytváří metabolit s kladným nábojem, který se v mitochondriích hromadí díky záporně nabitým molekulám mitochondrií, čímž vzniká vysoká úroveň oxidačního stresu (35) Abychom to zvládli, mitochondrie ke snížení ROS použijte endogenní antioxidanty, jako je kyselina lipoová (351. Studie ukázaly, že ALA chrání renální buňky před toxicitou cisplatiny (98], snižuje strukturální poškození proximálních tubulů a zvyšuje glomerulární filtraci v ledvinách (99,103). snížit hladiny kreatininu v plazmě a výdej moči, zvýšit clearance kreatininu a osmolalitu moči a normalizovat vylučování sodíku při poškození ledvin cisplatinou [101].

3.6. Nefrotoxicita vyvolaná kyselinou listovou

Vysoké hladiny kyseliny listové mohou způsobit tubulární poškození oddělením a dilatací tubulárních buněk [104], což vede k buněčné smrti [105]. Ferroptóza je typ buněčné smrti způsobený peroxidací železa a lipidů, ke které dochází během AKI indukované kyselinou listovou [106]. Když je v těle přítomno velké množství železa, vzniká ROS, což způsobuje peroxidaci lipidů, poškozuje lipidové membrány a způsobuje buněčnou smrt [105]. Bylo zjištěno, že antioxidační účinky ALA vedly k renoprotekci proti poškození ledvin vyvolanému kyselinou listovou [105]. Ve studii Li et al. nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi nízkými a vysokými dávkami ALA, což naznačuje, že přínosy ALA nejsou závislé na dávce [105]. Kromě toho může ALA působit tak, že blokuje p53, aby způsoboval ferroptózu, a tím, že zvyšuje regulaci exportérů feritinu a ferroportinu, čímž zabraňuje AKI vyvolané kyselinou listovou [105]. Obrázek 6 ukazuje histologicky vizualizaci ochrany ALA před poškozením ledvin vyvolaným kyselinou listovou [105].

3.7. Nefrotoxicita vyvolaná kadmiem

Kadmium je přirozeně se vyskytující toxický těžký kov, který způsobuje nefrotoxicitu [104,107–109]. Nefrotoxicita vyvolaná kadmiem zvyšuje hladiny MDA, což způsobuje poškození renálních mitochondrií a renální kůry [110]. Bylo také prokázáno, že kadmium snižuje glutathionový antioxidant (GSH), glutathionperoxidázu, katalázu a superoxiddismutázu (SOD) [110].

Léčba ALA fungovala jako antioxidant ke snížení MDA a apoptózy a chelataci kadmia ke snížení poškození ledvin kadmiem [111]. ALA také snižovala oxidační stres, podporovala endogenní enzymy související s glutathionem a bránila mitochondriální apoptóze při poškození ledvin vyvolaném kadmiem [110–112].

3.8. Akutní poškození ledvin vyvolané železem

Předpokládá se, že železo přispívá k AKI i CKD [113–118]. Bylo skutečně pozorováno, že renální tubuly jsou u pacientů s onemocněním ledvin vystaveny zvýšeným hladinám železa, což je pravděpodobně způsobeno zvýšenou filtrací železa a proteinů obsahujících železo přes glomerulární aparát [114,117,119]. Železo může také zhoršit diabetické onemocnění ledvin zvýšením oxidačního stresu [120,121]. Proto byly železem indukované zvířecí modely poškození ledvin cenným nástrojem při studiu mechanismů poškození ledvin železem a testování terapeutických účinků přírodních produktů nebo farmaceutických léků [122–125]. V tomto ohledu bylo prokázáno, že ALA působí nefroprotektivně při poškození ledvin vyvolaném ionty [126,127]. V modelu poškození ledvin u potkanů ​​s přetížením železem bylo zjištěno, že ALA vykazuje antioxidační účinky zmírněním oxidačního poškození [128]. Bylo také zjištěno, že ALA inhibuje signalizaci p38 MAPK a expresi NADPH oxidázy 4 při poškození ledvin železem [127]. Je třeba poznamenat, že všechny tyto ochranné účinky ALA při poškození ledvin železem mohou být částečně způsobeny její chelatační schopností železa [128–131], která snižuje dostupnost volného železa.

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop