Redoxní účinky molekulárního vodíku a jeho terapeutická účinnost při léčbě neurodegenerativních onemocnění 1. část

Abstraktní:

Oxidační stres (OS) a neurozánětlivý stres ovlivňují mnoho neurologických poruch. Navzdory klinickému významu oxidačního poškození u neurologických poruch stále nejsou k dispozici žádné účinné a bezpečné léčebné metody pro neuronemoci. Díky tomu byl molekulární vodík (H2) nedávno hlášen jako antioxidační a protizánětlivé činidlo k léčbě několika onemocnění souvisejících s oxidativním stresem.

Oxidační stres je téma, které v posledních letech přitahuje velkou pozornost a je široce studováno v oblasti biologie a medicíny. Oxidační stres označuje proces abnormálních změn ve vnitřním a vnějším prostředí buněk v důsledku přítomnosti velkého množství volných radikálů nebo peroxidů. Se změnami v lidském životním stylu a zvyšujícím se znečištěním životního prostředí se zvyšuje dopad oxidačního stresu.

Naštěstí však výzkumy ukazují, že oxidační stres není úplně negativní. Mírný oxidační stres podporuje normální funkci buněk a těla a je spojen se zlepšením paměti. Mnoho studií prokázalo, že jedinci, kteří jsou dlouhodobě vystaveni vysokému oxidačnímu stresu, jako jsou senioři a pacienti s určitými nemocemi, jsou skutečně ohroženi poklesem paměti. Pro zdravé lidi je však mírný oxidační stres prospěšný pro zlepšení paměti a schopností učení.

Oxidační stres může ovlivnit funkci neuronů v mozku různými způsoby. Za prvé, oxidační stres podporuje spojení mezi neurony, podporuje přenos informací a kognitivní schopnosti. Za druhé, mírný oxidační stres může zvýšit počet nervových kmenových buněk v mozku, a tím podporovat vytrvalost paměti a učení. Kromě toho může oxidační stres také zvýšit hladiny některých neurotransmiterů v mozku, jako je dopamin a norepinefrin, které úzce souvisejí s učením a pamětí.

Stručně řečeno, mírný oxidační stres je prospěšný pro paměť a schopnosti učení. Ačkoli oxidační stres může způsobit některé negativní účinky, měli bychom věnovat pozornost a chápat pozitivní účinky mírného oxidačního stresu. V životě můžeme účinně kontrolovat hladinu oxidačního stresu zdravějším životním stylem, stravou a cvičením, a tím lépe chránit a zlepšovat naši paměť a schopnosti učení. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

V klinických studiích na zvířatech a lidech jsou cesty podání H2 rozděleny hlavně do tří typů: inhalace H2 plynu, rozpuštění H2 ve vodě a injekce H2-H2-rozpuštěného fyziologického roztoku. Tento přehled zkoumá určitý významný pokrok v výzkum použití H2 u neurodegenerativních onemocnění (ND), včetně Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, neonatálních poruch mozku a dalších NCH (ischémie sítnice a traumatické poranění mozku).

I když většina neurologických problémů není v současné době léčitelná, tyto studie ukázaly terapeutický potenciál pro prevenci, léčbu a zmírnění podávání H2. Bude se také zabývat několika možnými H2--efekty, včetně molekul buněčné signalizace a hormonů, které zabraňují OS a zánětu. K vyhodnocení přímé molekuly H2target je však zapotřebí více klinických a dalších souvisejících studií.

Klíčová slova: molekulární vodík; zánět; neuroprotekce; neurologická porucha; oxidační stres; antioxidant.

1. Úvod

Neurodegenerativní onemocnění (ND) jsou skupiny různých poruch stárnutí, které obecně vedou k postupné smrti a nárůstu neuronálních buněk, což u postižených osob vede ke zhoršení motorických a paměťových funkcí [1].

Přesný mechanismus patogeneze NND zůstává do značné míry nedefinován; objevující se důkazy však naznačují, že oxidativní stres (OS) hraje důležitou funkci v patogenezi řady poruch souvisejících s mozkem, včetně Alzheimerovy choroby (AD), Parkinsonovy choroby (PD), mozkové ischemie a dalších poranění mozku [2–4].

Naše buňky potřebují udržovat střední hladiny reaktivních kyslíkových druhů (ROS), aby mohly provádět normální biologické funkce. Závažná produkce ROS je však zodpovědná za příčinu oxidačního poškození, které může vést k apoptóze [5]. Tato nadměrná produkce ROS se zdá být možnou příčinou strukturálních a funkčních modifikací buněčných biomolekul, včetně proteinů, deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a lipidů, a tak nakonec omezuje neuronální funkci a přežití a je běžně pozorována v mozcích pacientů s neurodegenerativními stavy [ 3,4].

Centrální nervový systém (CNS) využívá velké množství kyslíku k provádění fyziologických procesů, což vede k tvorbě hojných hladin volných radikálů [5]. Endogenní antioxidační systémy, jako jsou systémy obsahující superoxiddismutázu (SOD), katalázu (CAT), glutathionperoxidázu (GPx) a glutathion, hrají důležitou roli při záchraně mozkových buněk před OS a zachovávají správnou redoxní rovnováhu v mozkové tkáni. stimulující antioxidační obranné mechanismy pro protiváhu ROS.

Tyto enzymatické antioxidanty jsou antioxidanty přerušující řetězce, které mohou vychytávat radikály [6]. SOD obsahující mangan snižuje aniont superoxidových radikálů produkovaný během elektronového transportního řetězce v matrici mitochondrií, zatímco CAT a/nebo GPx hrají klíčovou roli při rozkladu peroxidu vodíku na vodu a kyslík [6,7].

Různé studie uvádějí snížené hladiny antioxidačních enzymových aktivit, jako je CAT a SOD, u neurologických onemocnění včetně PD [8,9]. Je zajímavé, že jedna studie ukázala, že poškození aktivity SOD vede k možné patogenezi související s OS u PD a AD [10]. Kromě toho výzkum ukázal, že zdrženlivost aktivity CAT vede ke zvýšené cytotoxicitě a zvýšení ROS, což představuje zásadní roli CAT při udržování oxidační rovnováhy [11].

Objevující se důkazy zdůrazňují a potvrzují roli OS v patogenezi ND [2–4]. Výsledkem je, že v posledních letech se výzkumníci zajímají o zhodnocení role antioxidantů v prevenci a zmírnění těchto onemocnění. Je všeobecně uznávaným faktem, že přírodní antioxidanty a antioxidační enzymy mají klíčovou roli při snižování buněčných ROS [12].

Molekulární vodík (H2) v poslední době přitahuje velkou pozornost v lékařské oblasti jako nefunkční plyn, který je bezpečný a účinný a zeslabuje OS tím, že působí jako lapač radikálů pro hydroxylové radikály (•OH) a peroxydusitany (ONOO-) [13].

Různé studie zdůraznily příznivé účinky H2 při snižování patofyziologie různých onemocnění snížením OS [13,14]. Existuje mnoho pohodlných a účinných způsobů podávání H2, jako je inhalace, perorální příjem vody bohaté na vodík (HRW), injekce fyziologického roztoku bohatého na vodík (HS) a přímé začlenění (koupel, oční kapky a další) [14,15 ].

H2 byl popsán jako terapeutický plyn v krysím modelu ischemicko-reperfuzního (IR) poškození mozku a udává se, že má preventivní účinek na poškození IR v optických nervech v modelu mozkové bílé hmoty [16]. Kromě toho byl na zvířecím modelu studován ochranný účinek H2 v pitné vodě prostřednictvím antioxidačních účinků dopaminergních neuronů v substantia nigra pars compacta (SNpc) [17].

Je zajímavé, že další studie ukázala, že pití H2-rozpuštěné vody (HW) a občasná expozice H2 brání neurotoxicitě PD [18]. Klinická studie provedená Nagatanim a kolegy ukázala, že intravenózní podání HRW bylo shledáno jako bezpečné pro pacienty trpící akutním mozkovým infarktem, včetně těch, kteří byli léčeni aktivátorem tkáňového plazminogenu [19].

Studie navíc prokázala, že inhalace H2 plynu skrytá poškozením mozku vyvolaná střední-cerebrální okluzí u potkanů ​​zlepšila kognitivní skóre a snížila poranění mozku u pacientů s akutním mozkovým infarktem [20].

V různých klinických a preklinických studiích u mírné kognitivní poruchy bylo zjištěno, že H2 má nápravné a ergogenní účinky [21,22]. Většina poranění mozku v našem nervovém systému reaguje na neurozánět, který se vyznačuje fenotypickými změnami v mikrogliích a astrocytech a nadměrnou produkcí volných radikálů, cytokinů a neurotrofinů.

Důkazy naznačují, že regulace mikrogliálního redoxního stavu hraje zásadní roli v modulaci neurozánětlivé odpovědi [23]. Studie ukázaly, že pravidelná konzumace HW snižuje intenzitu akutních behaviorálních výsledků a podporuje zotavení z neurozánětu [24]. H2 může snížit aktivaci prozánětlivých cytokinů, mikroglií a 8-hydroxy-2-deoxyguanosinu (8-OHdG), aby se snížilo oxidační poškození a neurozánět v mozku plodu na zvířecích modelech [24,25] .

Studie navíc ukázala, že HW má ochranný účinek proti novorozenecké hypoxicko-ischemické encefalopatii snížením hladin neuron-specifické enolázy v séru, interleukinu-6 (IL-6) a tumor nekrotizujícího faktoru- (TNF- ) [26]. Proto tento přehledový článek zdůrazňuje účast OS na NCH a vliv H2 v léčbě těchto onemocnění.

2. Charakteristika molekulárního vodíku

H2 funguje jako mírný, ale účinný antioxidant [13,27]. Vodík je nejrozšířenějším prvkem na světě a představuje asi 75 % světové hmoty. Vodík je přítomen ve vodě a organických i anorganických sloučeninách. Plyn H2 je bezbarvý dvouatomový plyn náročný na palivo. V zemské atmosféře je méně než 1 ppm plynného vodíku [28].

H2 nereaguje s většinou sloučenin, včetně plynného kyslíku, při pokojové teplotě. Plyn H2 je hořlavý pouze při teplotách nad 537 ◦C. H2 (4–75%,v/v) je výbušný díky rychlé oxidační řetězové reakci. H2 lze rozpustit ve vodě za atmosférického tlaku na 0,8 mM (1,6 ppm, w/v) [28]. účinky [14,15]. Kromě toho má vodík oproti jiným plynům používaným pro lékařské účely významnější výhodu, pokud jde o jeho toxicitu; vodík zůstává netoxický až do vysokých koncentrací a používá se dokonce při potápěčských aplikacích [29,30].

Studie zjistily, že účinky inhalace vodíku nejsou zjevné a neovlivňují krevní tlak ani jiné parametry, jako je pH a teplota. Ve srovnání s tím má vodík méně vedlejších účinků než jiné antioxidanty, protože pouze snižuje •OH [13,31].

3. Cesty podávání vodíku

H2 lze podávat nebo přijímat do těla různými cestami. Tyto cesty lze rozdělit do tří typů: inhalace plynu H2, pití HW a injekce HS. Inhalace plynů H2 je nejjednodušší a nejčastěji používanou metodou od prvních zpráv o použití H2 [13]. Vdechovaný H2 difunduje do plicních alveol a je transportován do celého těla.

Tento postup však může být nepohodlný a dokonce nebezpečný, protože plyn H2 je výbušný při koncentracích nad 4 % ve vzduchu [27]. Proto se koncentrace H2 ve směsném plynu obvykle udržuje mezi 1 % a 4 %. Inhalace plynu H2 zlepšuje akutní stavy, jako je ischemicko-reperfuzní poškození (IRI) a poranění několika orgánovými štěpy. HRW je bezpečnější a pohodlnější než inhalace plynu H2.

Bylo publikováno, že HW ad libitum zabraňuje arterioskleróze u myší s knockoutovaným apolipoproteinem E, modelem pro aterosklerózu, která se vyvíjí spontánně [32]. Konzumace H2 předchází stresem vyvolaným poruchám u úkolů závislých na hippocampu během chronického fyzického omezení u myší [33].

V poslední době inhalace H2 a konzumace HW ukázaly různé úpravy signálu a genové exprese u myší [34]. Ačkoli je proces invazivní, neuroprotektivní účinnost v mozku po intraperitoneální injekci HS pomocí IRI byla podobná jako po inhalaci plynu H2 [35]. V lidském gastrointestinálním traktu je H2 produkován střevními bakteriemi a hraje klíčovou roli v metabolických cestách.

Funguje jako výrazný antioxidant a zabraňuje kardiovaskulárním poruchám [15]. Jedna ze studií ukázala, že střevní bakterie hrají roli v progresi neurologických poruch. V tomto ohledu bylo zjištěno, že pacienti trpící různými poruchami CNS mají zvýšenou střevní permeabilitu, která vytváří průchod škodlivých metabolitů ze střeva do krve, což výrazně ovlivňuje CNS [36].

Studie ukázala, že orální podávání HW vede k ochranným účinkům u potkaních a myších modelů PD [17]. Tato zjištění demonstrují potenciální využití HRW k obraně proti ND, stejně jako možnost použití HRW k léčbě akutních mozkových poruch, jak je znázorněno na obrázku 1. Dráha nukleárního faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) hraje zásadní roli. role chránící buňky před různými stresory a její dysfunkce koreluje se sníženou tolerancí OS [37]. Nrf2 je důležitým obranným mechanismem mozku proti toxinům v gliových i neuronových buňkách [38,39].

Dráha Nrf2 se zaměřuje na různé geny, například hemoxygenázu-1 (HO-1), glutathion S-transferázu, SOD, CAT, NAD(P)Hdehydrogenázu (chinon)1 a další, čímž chrání neurony CNS proti OS [40,41]. Nrf2 a různé antioxidační enzymy mohou také zvýšit expresi protizánětlivých mediátorů, enzymů fáze I a II metabolizujících léky a mitochondriálních drah [42,43].

Nedávné výzkumné studie ukázaly, že Nrf2 hraje obrannou akci proti neurotoxinům, jako je 6-hydroxydopamin a 1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3,6-tetrahydropyridin ( MPTP), v modelech PD in vitro i in vivo [44,45]. V tomto ohledu orální podávání HRW prokázalo neuroprotektivní účinek proti traumatickému poškození mozku (TBI) aktivací signální dráhy Nrf2.

Kromě toho byly podobné nálezy hlášeny u různých ND, jako je PD, AD, IR a hemoragická mrtvice, a jejich účinky jsou připisovány antioxidačním vlastnostem HRW [46–48].

4. H2 Působí jako antioxidant

Hz je vysoce reaktivní, denaturuje proteiny a podporuje rozklad DNA. Může selektivně redukovat OH a ONOO-, což způsobuje rozsáhlou reakci s proteiny, lipidy a nukleovými kyselinami [49]. Na základě zvířecích modelů a klinických pozorování nashromážděné množství důkazů prokázalo, že H lze účinně použít k ochraně proti nemocem spojeným s oxidačním poškozením [50].

Snižuje množství cytotoxických ROS (®OH) a úspěšně brání buňky [50]. Jiné studie prokázaly podobné ochranné účinky proti lRl v orgánech, jako jsou játra, srdce a střeva [51]. V modelech akutního iktu u potkanů ​​1 % až 4 % H zmírňuje inhalace rozměry infarktu [52]. H, inhalace zabraňuje kritickému oxidačnímu poškození v 1 % až 3 % případů [53].

Příjem HRW zmírňuje poruchy učení a paměti u myší snížením oxidačního poškození. Nízkoúrovňové (l, 3 v/100 v) dýchání plynu údajně snižuje OS, výjimečnou dyslipidemii vyvolanou hypoxií, hypertrofii kardiomyocytů a perivaskulární fibrózu v levé komoře u myší C57BL/6 [54 Navíc požití HRW spouští Nrf2/ cesta antioxidační ochrany a exprese antioxidačních genů k urychlení snížení poškození sliznice dutiny ústní u potkanů ​​[55].

Podobně zjištění jiné studie prokázala, že HRW měla příznivý účinek na akutní kožní poranění u potkanů ​​způsobená zářením [56]. V současné době se studuje několik substitučních drah jako hlavní složky charakteristik Hz zmírňujících energii, včetně (1) upregulace receptoru ghrelinu vázaná na ghrelin (GHS-R1); (2) motivace transportéru glukózy 1 spojená s ghrelinem; (3) stimulace glukózového transportéru 4 nespojená s ghrelinem; a (4) zlepšená exprese fibroblastového růstového faktoru 21 (FGF21), regulátoru energetických výdajů, který není spojen s ghrelinem [57,58].

HRW prokázala neuroprotektivní vlastnosti u myšího modelu PD indukované MTTP [45,59,60]. Lin a kolegové uvedli, že HRW snižuje OS u pacientů s chronickou hepatitidou B a metabolickým syndromem [61]. Studie ukázaly, že H2 mohl mít prospěch z aktivace signální dráhy Nrf2, a tím zlepšení antioxidační aktivity a snížení OS, apoptózy a zánětu [46,62 ].

H2 zvyšuje antioxidační aktivity enzymů v záření a TBI prostřednictvím upregulace Nrf2 [63]. Základní protizánětlivý mechanismus H2 mohou dokonce využít i makrofágy prostřednictvím signální dráhy Nrf2 [64]. Nrf2 je transkripční faktor, který kombinuje prvky antioxidační odezvy ke kontrole exprese antioxidantů, chrání tělo před zraněním a záněty před oxidačním poškozením [65].

5. Protizánětlivé účinky H2 u různých modelů neurodegenerativních onemocnění

Četné studie uvádějí protizánětlivé působení H2 [63,64,66]. Mezi jeho výhody patří rychlé šíření, vysoká pronikavost a absence jasných vedlejších účinků. H2 vychytává ROS radikály a je extrémně účinný při snižování zánětu v mnoha tkáních a orgánech, včetně srdce, mozku a plic, a je uznáván jako obránce proti oxidativnímu poškození [67,68].

HRW byla široce studována pro svou schopnost inhibovat zánětlivé reakce a zmírňovat neuronální apoptózu [18,69]. Mikroglie pravděpodobně způsobí neurozánět v mozku. Aktivované mikroglie a ROS produkují prozánětlivé cytokiny. Jedna ze studií ukázala, že H2 má slibný účinek na prevenci a zánět související s perinatálním poraněním mozku na modelech in vitro a in vivo [70].

Kromě toho stejná studie uvádí, že HW zabraňuje lipopolysacharidem (LPS) indukované produkci ROS mikrogliemi a snižuje LPS indukovanou mikrogliální neurotoxicitu [70]. Několik studií prokázalo, že HS může zmírnit střevní infekce, jako je intestinální poškození IR, ulcerózní kolitida a zánět tlustého střeva [71,72].

Navíc HRW prokázal preventivní účinek proti tvorbě superoxidových iontů u myší s knockoutem SMP30/GNL s vyčerpaným vitaminem C během hypoxie-rexygenace [73]. Jedna ze studií navíc uvádí, že přidání H2 do hemodialyzačních roztoků mělo protizánětlivý a antihypertenzní účinek proti hemodialyzovaným pacientům, což naznačuje, že jde o terapeutickou možnost pro pacienty s urémií [74]. V jiné studii byla úloha redukce svalů sportovců posílena použitím H2 v případě intenzivní fyzické praxe [21].

Domoki a kolegové uvedli, že 2,1% ventilace vzduchu rozšířená vodíkem v podstatě udržela cerebrovaskulární reaktivitu vůči hyperkapnii a snížila poškození neuronů způsobené opětovnou ventilací asfyxie v modelu perinatální asfyxie novorozeného prasete [75]. Kromě toho HRW zabránil endoplazmatickému stresu a zvýšil regulaci HO{ {5}} exprese [64]. HRW také zlepšuje kognitivní poruchy u myší se zrychleným stárnutím [53].

For more information:1950477648nn@gmail.com