Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 7
Aug 30, 2024
Peroxizomální metabolismus lipidů
Metabolická dysregulace spojená s dysfunkcí peroxisomů může přispět k rozvoji NDD.
Oxisomy, také známé jako oxidosomy nebo kataláza, jsou speciální subcelulární organely v buňkách, které mohou využívat kyslík k přeměně oxidů na vodu a kyslík. Exosomy hrají důležitou metabolickou a obrannou roli v mnoha organismech a souvisí také s mnoha fyziologickými procesy.
Výzkum v posledních letech ukázal, že vzrůstající pozornosti se věnuje také vztahu mezi exosomy a pamětí. Některé studie zjistily, že distribuce a funkce exozomů v mozku úzce souvisí s kognitivními procesy. Konkrétně exosomy mohou odstraňovat škodlivé látky, jako jsou volné radikály a peroxidy v buňkách, a tím chránit stabilitu a normální fungování neuronů.
Navíc mnoho vnějších podnětů a vnitřních abnormálních stavů může ovlivnit počet a aktivitu exozomů, a tím ovlivnit schopnost paměti. Například dlouhodobé vystavení znečištění životního prostředí, radiaci a nedostatku kyslíku může snížit hladinu exosomů, zvýšit množství volných radikálů a oxidační poškození a následně poškodit zdraví a přenos signálu neuronů, což nakonec vede k poškození paměti a kognitivnímu poklesu. .
Naopak, správné cvičení, dieta, psychická úleva a dostatek kyslíku mohou podpořit vývoj a aktivitu exozomů, a tím zlepšit účinnost metabolismu a přenosu signálu neuronů a zlepšit paměť a kognitivní funkce. Kromě toho studie také zjistily, že některé přírodní sloučeniny a léky, jako je vasopresin a některé produkty pro zdraví, mohou také podporovat vývoj a aktivitu oxidáz, čímž zlepšují paměť a kognitivní funkce.
Stručně řečeno, existuje úzký vztah mezi oxidázami a pamětí. V každodenním životě bychom měli věnovat pozornost ochraně a podpoře hladiny a aktivity oxidáz, osvojit si zdravý životní styl a rozumné lékové intervence ke zlepšení paměti a kognitivních funkcí. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podpořit dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.
Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť
Peroxisomy jsou vysoce dynamické a důležité metabolické organely, které mohou přímo komunikovat s mitochondriemi a přispívat k metabolismu buněčných lipidů, např. k oxidaci mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA), syntéze fosfolipidů, jako jsou plazmalogen/etherové lipidy (lipidy myelinové pochvy) a kyselina dokosahexaenová (DHA) a regulace redoxní a zánětlivé signalizace.
Kromě toho je mozek orgánem bohatým na lipidy a myelinové pochvy jsou bohaté na plazmalogeny/etherové lipidy syntetizované v peroxisomech. Mírné změny v metabolismu peroxizomálních lipidů proto mohou představovat významné mechanismy přispívající ke změnám neuronální funkce (přehled v [401]).
U AD zahrnují změny v lipidové homeostáze/peroxisomefunkci významně snížené hladiny plazmalogenů a DHA a zvýšené hladiny VLCFA. Závažnost těchto změn koreluje s progresí onemocnění [402, 403] a bylo prokázáno, že mění vlastnosti buněčné membrány a zvyšuje hladiny intracelulárního cholesterolu.
Tyto změny zvyšují aktivity -sekretázy a -sekretázy, což má za následek zvýšenou generaci A, hyperfosforylaci tau, synaptickou dysfunkci a neurozánět [404, 405].
Kromě toho inhibice peroxizomální oxidace zvýšila mozky potkanů generace A (přehled v [405]). Podobně byly hlášeny závažné změny ve složení lipidů (snížení DHA a plazmogenů) lipidových raftů frontálního kortexu u pacientů s PD [406]. Snížení éterových lipidů snížilo uvolňování neurotransmiterů závislé na Ca2+- a respirační kapacitu synaptických mitochondrií [407].
Snížení éterových lipidů v mitochondriálních membránách by proto mohlo narušit komplexy OxPhos a tím tvorbu ATP dostatečně ohrozit neurotransmisi.
Celkově je však úloha metabolismu peroxisomallipidů u NDD špatně popsána. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda dysfunkce peroxisomallipidů přímo přispívá k etiologii onemocnění nebo je sekundárním jevem. Odkazujeme čtenáře na další nedávný přehled pro podrobný přehled metabolismu peroxizomálních lipidů u NDD a jeho metabolickou spolupráci s mitochondriemi [405, 408].
Modulace mitochondriální funkce jako možný terapeutický cíl pro neurodegeneraci Jak bylo uvedeno výše, dysregulace v homeostasismu mCa{0}} může být upstream událostí způsobující mitochondriální dysfunkci u NDD.
Z tohoto důvodu mohou různé kombinace modulátorů zaměřené na zacílení nebo korekci defektů ve výměně mCa{0}} nebo na obnovu mitochondriálních funkcí/energetického metabolismu sloužit jako terapie k prevenci rozvoje NDD. Mezi možné terapeutické strategie, shrnuté v tabulce 1, patří snížení vychytávání mCa2+, zvýšení refluxu mCa{3}} a zachování mitochondriální architektury/funkcí (jako je sestavování komplexů dýchacího řetězce a ATP syntázy), bioenergetika, axonální transport mitochondrií a mitochondriální proteostáza.
Stále však není jasné, zda zvýšení refluxu mCa{0}} nebo snížení mitochondriálního vychytávání mCa2+bude lepší pro neuroprotekci. Oba jsou dostatečné k omezení přetížení mCa2+ a nápravě dysregulace mCa2+.
Přesto je třeba pečlivě zvážit několik bodů, například zda modulátory mitochondriální homeostázy mCa{0}} negativně ovlivní fyziologické funkce závislé na Ca{1}}, jako je tok cyklu TCA a mitochondriální dynamika.
Je třeba také poznamenat, že různé NDD mohou mít regulaci aktivity kanálu mtCU specifickou pro onemocnění, což vyžaduje podrobnější experimentování. Kromě toho by měla být zvážena také buněčná heterogenita v mitochondriální funkci; například se uvádí, že axonální a synaptické mitochondrie se účastní tlumení Ca2+ a presynaptického přenosu, zatímco soma je primárním místem pro kontrolu mitochondriální kvality.
Správné pochopení a regulace MCU nebo kombinace modulátorů, jejichž cílem je zvýšit vyrovnávací kapacitu mCa{0}} a přitom zachovat energii, může být proto nezbytné k udržení účinného synaptického přenosu a účinné léčbě NDD.
Výzvy, závěry a budoucí směry výzkumu
Stále je zapotřebí podrobnější a podrobnější pochopení buněčných a molekulárních mechanismů měnících neuronální mitochondriální metabolismus u NDD. Zbývá zodpovědět několik náročných otázek, jako např. (1) Jak mohou být mitochondriální defekty ústřední u tolika různých NDD s různými etiologiemi a patologiemi? (2) Jak mitochondriální dysfunkce přispívá k agregaci proteinů?
(3) Způsobují metabolické defekty neurodegeneraci, nebo má neuronální dysfunkce za následek inmetabolické defekty? (4) Jaké jsou buněčné a molekulární děje, které iniciují mitochondriální dysfunkci při neurodegeneraci?
(5) Jak neurony vnímají bioenergetickou krizi během stresu nebo v patologii? (6) Jak buněčně specifické metabolické profily ovlivňují buněčné přeslechy v kontextu progrese onemocnění? 8) Jaké upstream a downstream signální dráhy jsou zapojeny v době bioenergetické krize u různých NDD? 9) Jaké jsou nejlepší modely pro dešifrování těchto událostí pro translaci na člověka? Zde jsme shrnuli, jak četné buněčné události, které jsou ohroženy během neurodegenerace, vyžadují vysoké hladiny ATP (např. postsynaptická signalizace, axonální transport, mechanismy odstraňování proteinů a neurotransmise).
Také jsme přezkoumali důkazy, které podporují názor, že mCa2+ a metabolické poruchy jsou primárními buněčnými defekty v patogenezi NDD. Je zajímavé, že všechny NDD sdílejí společné mechanismy patologie onemocnění a mitochondriální defekty mohou být ústředním mechanismem progrese NDD.
Zůstává však záhadou, jak mitochondriální dysfunkce přímo přispívá k agregaci proteinů a mozkové oblasti a dysfunkci specifické pro buněčný typ u NDD a zda je mitochondriální dysfunkce kauzální nebo důsledkem základní patologie.
Zde navrhujeme smyčku pozitivní zpětné vazby mezi mitochondriálními defekty a patologií onemocnění, která vysvětluje četné mechanismy NDD. Je pravděpodobné, že časná mitochondriální dysfunkce přímo ovlivňuje agregaci proteinů prostřednictvím mechanismu proteostázy závislého na ATP (syntéza, skládání a degradace proteinů) spolu s oxidačním stresem a zánětem a podporuje buněčně specifické ztráty v důsledku signalizace mitochondriální smrti nebo v důsledku metabolické a energetické dysfunkce.
Nedávné zprávy naznačují, že proteiny náchylné k agregaci se přesunou do mitochondrií a kontrola kvality mitochondriálních proteinů může agregaci proteinů zmírnit.
Mitochondriální dysfunkce vedoucí k selhání mitochondriální proteostázy by mohla být dalším zásadním faktorem pro patologicko-specifickou agregaci proteinů. Pro podrobný mechanismus, kterým mitochondriální dysfunkce vede k agregaci proteinů, odkazujeme čtenáře na další nedávné přehledy [409, 410].
Regulace mitochondriální funkce a signalizace mCa2+ specifická pro buněčný typ/mozkovou oblast chybí a jak to přispívá k různým patologiím onemocnění, není zcela prozkoumáno.
Úplné pochopení a přesná regulace funkce mtCU u různých NDD by nakonec mohla pomoci definovat mechanismy v NDD specifických pro tkáň a buněčný typ.
Další velkou výzvou ve výzkumu NDD je výběr experimentálních modelů, které rekapitulují patologické rysy lidských onemocnění. Po celá desetiletí byly zvířecí modely zásadní, protože jsou dostatečné k rekapitulaci lidských genetických mutací a napodobování kritických klinických rysů.
Tyto modelové systémy poskytly přístup k definování systémových interakcí in vivo a ke studiu vývojových, metabolických a behaviorálních výsledků, což u buněčných systémů nebo pacientů není možné.
Je pravděpodobné, že objevy na zvířecích modelech vedly k lepšímu pochopení molekulárních mechanismů patogeneze onemocnění, ale nedokázaly se převést na lidi.
Neschopnost převést poznatky získané z myších modelů na lidi však není vždy způsobena nedostatky zvířecího modelu jako takového. Mnoho z těchto studií například postrádalo podrobné kauzální experimentování a nevylučovalo další variabilní faktory.
Jiné životaschopné alternativy, které mohou pomoci rekapitulovat lidskou patofyziologii, jako je studie posmrtných lidských mozků a lidských iPSC a organoidů, mohou pomoci jako translační odrazový můstek k terapii.
Postmortem lidský mozek je zvláště užitečný při kvantifikaci buněčných a molekulárních markerů onemocnění a patologie nervových procesů. Přístup k těmto vzorkům je však omezený a kvalita tkáně je ovlivněna posmrtným stavem dárce, posmrtným intervalem, dobou odběru a podmínkami údržby, z nichž všechny mohou představovat matoucí proměnné.
Lidské iPSC jsou všestranným nástrojem pro modelování lidských neuronů a jsou vhodné pro lidské studie in vitro, jako je například vysoce výkonný screening léků. Přesto nemohou umožnit in vivo buněčnou fyziologii, která bere v úvahu orgánové a buněčné přeslechy a komplexní prostředí celého organismu.
Věříme, že sortiment modelů, včetně robustních zvířecích modelů a trojrozměrných buněčných systémů, pomůže lépe definovat patogenezi NDD a umožní důkladnější testování léků a terapií pro klinický překlad.
Je skutečně důležité vytvořit robustní zvířecí modely, které fenokopují familiární nebo nefamiliární formy těchto poruch.
Nárůst správného kauzálního experimentálního designu pomocí robustních umělých zvířecích modelů, které rekapitulují složitost celého nervového systému, včetně plného doplňku neuronových okruhů, gliové komplexity a vaskulárních a imunologických složek, poskytne cenný pohled na to, jak mitochondriální metabolismus ovlivňuje patogenezi onemocnění.
Závěrem lze říci, že lepší porozumění metabolické regulaci, identifikace mitochondriálních cílů (viz tabulka 1) a stanovení přesného časového pořadí patologických buněčných událostí mají prvořadý význam pro vývoj nových terapeutických cílů pro boj s NDD.
Zkratky
NDD: Neurodegenerativní onemocnění; AD: Alzheimerova choroba; PD: Parkinsonova nemoc; HD: Huntingtonova choroba; PET: pozitronová emisní tomografie; A:amyloid-beta; NFT: Neurofbrillary tangles; OxPhos: oxidativní fosforylace; ETC: Elektronový transportní řetězec; PDH: pyruvátdehydrogenáza; -KGDH:Alfa-ketoglutarátdehydrogenáza; ICDH: isocitrátdehydrogenáza; SDH:sukcinátdehydrogenáza; MDH: malátdehydrogenáza; Δψm: mitochondriální membránový potenciál; COX: Cytochrom-c-oxidáza; iCa2+: intracelulární vápník; mtCU: mitochondriální kalciový uniporterový kanál; mCa2+: mitochondriální vápník; NCLX: mitochondriální Na+/Ca2+ výměník; MCU: Mitochondrialcalcium uniporter; mPTP: přechodový pór mitochondriální permeability; PMCA: Ca2+ ATPáza z plazmové membrány; NCX: Na+/Ca2+ výměník; TRP: potenciál transientreceptoru; VDCC: Napěťově řízené vápníkové kanály; AMPAR: -receptor kyseliny amino3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové; mGluR: Metabotropní glutamátové receptory; NMDAR: N-methyl-D-aspartátový receptor; NCX: Na+/Ca2+ výměník; SOCE: Vstup vápníku ovládaný obchodem; IP3R: Inositol 1,4,5-trisfosfátový receptor; RYR: ryanodinový receptor; SERCA: Sarco/endoplasmiccreticulum Ca2+-ATPáza; TCA: cyklus trikarboxylové kyseliny; MAM: mitochondriální asociované membrány; ROS: reaktivní formy kyslíku; RNS: Reaktivní dusíkaté druhy; AMPK: AMP-aktivovaná proteinkináza; PGC-1: peroxisomový proliferátorem aktivovaný receptor (PPAR)- koaktivátor 1; mtDNA: mitochondriální DNA.
Poděkování
Tuto práci podpořily NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 a P01HL134608 pro JWE, NIH K99AG065445 pro PJ a NIH F32HL151146 pro JFG
Příspěvky autorů
PJ a JFG napsali rukopis a PJ navrhl a vytvořil figury. JWE vytvořil recenzi a napsal a upravil rukopis. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.
Střet zájmů
Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoliv obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.
Reference
1. Kety SS (1957) Obecný metabolismus mozku in vivo. Metabolismus nervového systému. Elsevier, str. 221–237
2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Synaptický energetický metabolismus a neuronální excitabilita při nemoci a zdraví. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071
3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Princip energetické homeostázy: regulace energie neuronů řídí chování generující dynamiku místní sítě. Přední počítač Neurosci 13:49.
4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al(2019) Energetický mozek – přehled od studentů ke studentům. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829
5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) In vivo inhibice mitochondriální H+-ATP syntázy v neuronech podporuje metabolickou preconditioning. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392
6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronal metabolicrewiring podporuje odolnost vůči neurodegeneraci způsobené mitochondriální dysfunkcí. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271
7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) Targeting PFKFB3 zmírňuje cerebrální ischemii-reperfuzní poškození při micereperfuzním poškození Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z
8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Bioenergetický a antioxidační stav neuronů řízený kontinuální degradací klíčového glykolytického enzymu APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881
9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) NIA-AAresearch framework: toward a biologické definice Alzheimerovy choroby . Alzheimerova demence 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Buněčné a molekulární mechanismy, které jsou základem narušeného energetického metabolismu a neuronální degenerace u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x
11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mnohostranné příspěvky mitochondrií k buněčnému metabolismu. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1
12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitochondriální dysfunkce a biogeneze u neurodegenerativních onemocnění: patogeneze a léčba. CNS NeurosciTher 23:5–22.
For more information:1950477648nn@gmail.com
