Vzácná koexistence vrozené adrenální hyperplazie v důsledku 21-deficience hydroxylázy a Turnerova syndromu: kazuistika a stručný přehled literatury

Abstraktní

The coexistence of congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency and Turner syndrome (TS) is rare. We report on a 6-year-old Portuguese girl with mosaic TS [45, XO(39)/47, XXX(21)] presenting with premature pubarche at the age of 5 years. Laboratory findings showed elevated 17-hydroxyprogesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and total testosterone, and her sex-determining region Y (SRY) was negative. CYP21A2 gene analysis revealed two mutations (c.[844G>T]; [CYP21A2del]), v souladu s neklasickou formou CAH. K úplné deleci alely CYP21A2 došlo de novo. V 6 letech a 4 měsících měla zrychlenou růstovou rychlost a byl zahájen hydrokortison v dávce 5 mg/m2/den.

Kliknutím zobrazíte dávkování testosteronu cistanche tubulosa

Tento případ zdůrazňuje potřebu provádět globální vyšetření, která hledají známky virilizace při sledování pacientů s TS. Podporuje také uváděnou genetickou kombinaci TS a CAH. Proto je třeba mít na paměti CAH u pacientů s TS s negativními příznaky SRY a virilizací, a to i při absenci nízké postavy

Úvod

Turnerův syndrom (TS) je běžná genetická porucha u mladých žen a je charakterizována neplodností, předčasným nedostatkem vaječníků, malým vzrůstem a dalšími abnormalitami (1). Někteří pacienti mají klasickou monosomii X (45, X) a jiní mají různou mozaiku 45, X, včetně mozaikové monosomie X s buněčnou linií nesoucí Y. Virilizace vyskytující se u pacientů s TS by měla vyvolat hledání buněčné linie nesoucí chromozom Y, protože tito jedinci jsou ohroženi rozvojem maligních gonadálních nádorů a mohou mít nejednoznačné genitálie, jako je tomu u kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) (2,3). .

CAH sekundární k deficitu 21-hydroxylázy (21-OH) je jednou z nejčastějších příčin virilizace u žen. Existují tři formy: klasické plýtvání solí, jednoduchá virilizace a neklasické formy nebo formy s pozdním nástupem, přičemž posledně jmenovaný je nejrozšířenějším typem (4). CAH a TS nejsou příliš vzácná onemocnění, ale jejich kombinace je vzácná a může být matoucí (4,5). Hlásíme případ TS s koexistujícím deficitem 21-OH. Druhý stav byl rozpoznán až během sledování s vyhodnocením známek puberty pacienta. Od matky byl získán písemný informovaný souhlas.

Zpráva o případu

Pacientka, o níž je známo, že je mozaikou TS [45, XO(39)/47, XXX(21)], byla diagnostikována během amniocentézy a potvrzena postnatálním karyotypem. Ve 20 měsících byla odeslána na dětské endokrinologické oddělení. Narodila se v termínu z druhé březosti 35-leté matky. Porodní váha byla 2 565 g, délka 45 cm a obvod hlavy 32,5 cm.

Rodiče byli nepříbuzní. Při fyzikálním vyšetření měla dobrý celkový vzhled, nízkou zadní vlasovou linii, mikrognatii a Tannerovo stadium 1. Během sledování měla recidivující zánět středního ucha. Echokardiografie, prováděná jako součást rutinního vyšetření u pacientů s TS, neodhalila žádnou patologii. V 5 letech a 8 měsících měla předčasnou pubarchu se třemi tmavými hustými stydkými chlupy na velkých stydkých pyscích (Tannerovo ochlupení 2. stádia a Tannerovo stadium 1 prsa). Její výška byla 10}9,2 cm [-0,62 standardní odchylka (SD)] a její hmotnost byla 19,4 kg (0,09 SD).

Počáteční laboratorní nálezy ukázaly {{0}}hydroxyprogesteron (17- OHP) 18 (0.03-0,9) ng/ml, dehydroepiandrosteron sulfát 2,76 (<0.05-0.57) ug/mL, androstenedione 1.4 (0.08-0.5) ng/mL, total testosterone 0.3 (<0.03-0.1) ng/ml, LH <0.1 (0.02-0.3) mUI/mL and FSH 2.6 (1.0-4.2) mUI/mL (Table 1). Repeated laboratory work-up confirmed these results (Table 1). Renal and pelvic ultrasonography demonstrated normal kidneys without renal anomalies and a uterus with dimensions of 2.3x0.7x1.1 cm.

Both ovaries were 1.2x0.6 cm. Analysis of the sex-determining region Y (SRY) gene was negative. Analysis of the CYP21A2 gene revealed the presence of the mild variant c.844G>T [str. (Val282Leuc)] v hemizygotě spojené s enzymatickou aktivitou 21-OH 50 procent a přítomností nefunkční alely, kompletní delece CYP21A2 (CYP21A2del), spojená s nulovou enzymatickou aktivitou {{8} }ACH.

These results were consistent with a partial deficiency of 21-OH compatible with the nonclassical form of CAH. Her mother did not present with any of the genetic alterations and her father was a carrier of the mild variant c.844G>T. Her 13-year-old sister had recurrent otitis media and premature pubarche starting at the age of six. Her genetic testing also identified mild variant c.844G>T, spojený s enzymatickou aktivitou 50 procent 21-OH, v heterozygotnosti, v genu CYP21A2, i když to nebylo dostatečné pro diagnózu CAH.

Poslední laboratorní vyšetření sestry ukázalo sodík 137 (136-146) mmol/l, draslík 4,6 (3.5-5,1) mmol/l, 17-OHP 4,19 ({{1{{15 }}}}.18- 2.3) ng/ml, androstendion 3.4 (0.77-2.25) ng/mL, celkový testosteron {{20}} 0,3 (0.{21}},32) ng/ml, LH 5,0 (<12.0) mUI/mL and FSH 4.1 (<9.6) mUI/mL.

V 6 letech a 4 měsících byla hmotnost pacientky 24,3 kg (0,98 SD) a její výška byla 119,8 cm (0,54 SD), se zrychlenou rychlostí růstu (1{{ 23}}.6 cm za 10 měsíců). Byla zahájena léčba hydrokortisonem v dávce 5 mg/m2/den. Při její poslední návštěvě v 6 letech a 7 měsících její hmotnost byla 25,3 kg (1,03 SD) a její výška byla 121,3 cm (0,51 SD). Laboratorní vyšetření (tabulka 1) bylo provedeno pod hydrokortisonem v dávce 5 mg/m2/den, i když s nepravidelnou compliance. Potřeba léčby byla posílena, aby se předešlo komplikacím.

Diskuse

Popsali jsme nový případ CAH kvůli nedostatku 21-OH u 6-leté portugalské dívky s mozaikovou formou Turnerova karyotypu. První známkou virilizace u našeho pacienta byla předčasná pubarche ve věku 5 let. Bylo o ní známo, že má mozaikový TS, ale měla jen několik stigmat TS a nevykazovala nízkou postavu.

Laboratory investigation revealed elevated levels of 17-OHP and androgens, with normal sodium, potassium, FSH, LH, IGF1, cortisol, adrenocorticotropic hormone, active renin, and aldosterone levels. As is strongly recommended, an SRY gene analysis was performed and this was negative. Continuing the investigation, the rare occurrence of coexisting CAH was investigated (2). Her elevated basal 17-OHP level and the CYP21A2 gene analysis (CYP21A2 genotype: c.[844G>T]; [CYP21A2del]) stanovil diagnózu neklasické formy deficitu 21-OH.

Protože její matka nevykazovala žádné genetické změny, je možné usuzovat, že k úplné deleci alely CYP21A2 došlo de novo. Míra výskytu de novo mutací v alelách CYP21A2 u postižených pacientů s deficitem 21-OH byla vyhodnocena na 1-2 procenta. Genetické vyšetření její sestry nepotvrdilo neklasickou CAH, i když také neumožnilo ji zcela vyloučit.

Tuto vzácnou kombinaci TS a CAH poprvé popsali del Arbol et al. (6) v roce 1983. Dosud bylo v literatuře popsáno deset případů s TS i CAH v důsledku nedostatku 21-OH (1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11). Na rozdíl od většiny dříve hlášených případů, které byly diagnostikovány jako TS při vyšetřování nejednoznačných genitálií nebo byly prezentovány s konkomitantní diagnózou (2,3,6,7,8,9,10), byla v našem případě diagnóza TS stanovena zpočátku .

Pouze tři známé případy TS byly později diagnostikovány jako CAH (1,5,11). Stejně jako u našeho pacienta měla většina předchozích případů různé stupně virilismu (2). Pouze jeden případ 28-leté ženy, která měla sníženou vnímavost endometria během IVF, nevykazoval virilismus (1). Stejně tak všechny dosud popsané případy, kromě jednoho, měly mozaikový Turnerův karyotyp (2,8). Diagnóza koexistující CAH, zejména neklasického typu, je u pacientů s TS obtížná, protože u obou onemocnění mohou být přítomny typické znaky jako malý vzrůst, amenorea a hirsutismus [2,11].

Navíc v raném věku jako v našem případě je ještě obtížnější detekovat koexistující CAH, protože některé z těchto známek obou onemocnění, včetně malého vzrůstu, se ještě neprojevily. Proto je důležité zahrnout vyšetření genitálií na příznaky virilizace do rutinních návštěv u pacientů s TS (4) a měřit hladiny 17-OHP, zejména v přítomnosti středně těžké až těžké virilizace (2).

Konečné výšky pacientů s konkomitantní TS a CAH mají tendenci se zhoršovat v důsledku obou onemocnění (3). Neoponovaný hyperandrogenismus způsobený CAH může vést k počátečnímu zrání skeletu. Může však maskovat poruchu růstu, protože předčasné uzavření růstových plotének vede ke krátkým konečným výškám (2). Navíc nedostatečná hormonální substituční terapie nebo přeléčení CAH také způsobuje konečnou nízkou postavu (7). Současně může TS způsobit malý vzrůst. Prevalence malého vzrůstu u vzácných jedinců s mozaikou 45, X/47, XXX je však pouze 64,3 procenta, tedy mnohem méně častá než u čisté monosomie 45, X (přes 95 procent) (12).

Proto si myslíme, že karyotyp pacienta může vést k lepšímu růstu. Spekulovalo se, že to může souviset s přítomností 47 XXX buněčných linií, protože syndrom triple-X se často projevuje vyšší postavou (12). Konečná výška v dospělosti však není zaručena bez léčby růstovým hormonem (GH) [13].

Zatímco u pacientů s CAH je možné při pravidelném sledování a léčbě dosáhnout dobrých výsledků, u TS může léčba GH zahájená v suprafyziologických dávkách a v raném věku (před 4. rokem věku) vést ke značnému nárůstu výšky, a to i přes absenci deficitu GH u TS (7,11). V předchozím případě ročního pacienta s TS a CAH byla kromě léčby vhodnými dávkami glukokortikoidů a mineralokortikoidů zahájena léčba GH, když bylo později pozorováno zpomalení růstu (7). Naše pacientka neměla malý vzrůst, pravděpodobně v důsledku zrychleného dozrávání skeletu a určité částečné ochrany poskytované jejím karyotypem, jak bylo uvedeno výše.

However, due to the coexistence of the two pathologies and irregular therapeutic compliance, her growth potential may be compromised. In our country, Portugal, GH treatment is approved for TS when there is a diagnosis confirmed by chromosomal analysis, chronological age >2 roky, kostní věk<12 years before puberty, height <-2 SD, and z-score of the height velocity <10th percentile for 1 year. After improving our patient's compliance and adequately controlling her CAH, we can question whether our patient will benefit from the earliest possible GH treatment, because her height may never be <-2 SD, but growth may end too soon

Závěr

Na závěr jsme prezentovali pacienta s neklasickou formou CAH v důsledku deficitu 21-OH a mozaikové TS, u kterého se projevila předčasná pubarche. Pokud je nám známo, toto je první zpráva o této vzácné kombinaci u portugalského pacienta. Z přehledu literatury vyplynulo, že se jedná o čtvrtý případ, kdy diagnóza CAH byla pozdější než diagnóza TS. Pokud jsou u pacientů s TS detekovány známky virilismu, je třeba při absenci SRY předpokládat vzácnou koexistující CAH.

Odkazovatences

1 Cohen MA, Sauer MV, Lindheim SR. 21-deficit hydroxylázy a Turnerův syndrom: důvod snížené vnímavosti endometria. Fertil Steril 1999;72:937-939.

2. Lee KF, Chan AO, Fok JM, Mak MW, Yu KC, Lee KM, Shek CC. Pozdní projev prostého virilizujícího 21-deficitu hydroxylázy u Číňanky s Turnerovým syndromem. Hong Kong Med J 2013;19:268-271.

3. Maciel-Guerra AT, Guerra G Jr., Marini SH, Matias Baptista MT, Marques-de-Faria AP. Ženský pseudohermafroditismus způsobený klasickým deficitem 21-hydroxylázy u dívky s Turnerovým syndromem. Clin Genet 1997;51:351-353.

4. Onder A, Aycan Z, Cetinkaya S, Kendirci HN, Bas VN, Agladioglu SY. Hodnocení deficitu 21-hydroxylázy a funkce nadledvin u mladých žen s Turnerovým syndromem. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:681-685.

5. Ságová I, Stančík M, Pavai D, Kantárová D, Vaňuga A, Vaňuga P. [Rare combination of Turner syndrome and congenital adrenal hyperplasia with 21-hydroxylase deficit: case report]. VnitrLek 2018;64:432- 436.

6. del Arbol JL, Soto Más JA, Fernández-Abril JA, Raya Muñoz J, Martínez Tormo F, Gómez Rodríguez J, Gómez Capilla JA, Peña Yáñez A. Turnerův syndrom způsobený delecí dlouhého raménka chromozomu X spojeného s adrenogenitální syndrom způsobený částečným deficitem 21-hydroxylázy. Rev Clin Esp 1983;171:67-71.

7. Kendirci HN, Aycan Z, Çetinkaya S, Baş VN, Ağladıoğlu SY, Önder A. Vzácná kombinace: Vrozená adrenální hyperplazie v důsledku deficitu 21 hydroxylázy a Turnerův syndrom. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012;4:213-215.

8. Larizza D MM, Cascone E, Danielle P, Cuccian M. Genetické a hormonální vyšetření deficitu 21-hydroxylázy u Turnerova syndromu. In: Pintor C, Muller EE, Loche S, New MI (eds). Pokroky v dětské endokrinologii Berlín a Heidelberg: Pythagora Press, Milano & Springer-Verlag, 1992;189-194.

9. Montemayor-Jauregui MC, Ulloa-Gregori AO, Flores-Briseño GA. Přidružený adrenogenitální a Turnerův syndrom mozaika. Plast Reconstr Surg 1985; 75:877-881.

10. Rabbani B, Mahdieh N, Sayarifar F, Ashtiani MT, New M, Parsa A, Akbari MT, Rabbani A. Dívka s 45, X/46, XX Turnerovým syndromem a formou vrozené adrenální hyperplazie způsobující ztrátu soli na regulační změny. Clin Lab 2012;58:1063-1066.

11. Atabek ME, Kurtoğlu S, Keskin M. Ženský pseudohermafroditismus v důsledku klasického deficitu 21-hydroxylázy a inzulínové rezistence u dívky s Turnerovým syndromem. Turk J Pediatr 2005;47:176-179.

12. Tang R, Lin L, Guo Z, Hou H, Yu Q. Hodnocení ovariální rezervy u ženy s mozaikou 45, X/47, XXX: Kazuistika a přehled literatury. Mol Genet Genomic Med 2019;7:e00732. Epub 8. května 2019

13. Yoo SH, Ahn MB, Kim SH, Cho WY, Jung MH, Suh BK, Cho K. Případ 45, X/47, XXX mozaikového Turnerova syndromu: Klinické projevy a účinek léčby růstovým hormonem. J Genet Med 2020;17:47-50.

Isabel Inácio1, Joana Serra-Caetano2, Rita Cardoso2, Isabel Dinis2, Alice Mirante2

1Centro Hospitalar do Baixo Vouga, oddělení endokrinologie, Aveiro, Portugalsko

2Nemocnice Pediátrico de Coimbra, Oddělení dětské endokrinologie, diabetu a růstu, Coimbra, Portugalsko