Contact:jerry.he@wecistanche.com

Michail V. Blagosklonny

Cistanche má účinek proti stárnutí

V roce 2007 jsem podal patentovou přihlášku, která tvrdila, že topický rapamycin (např. ve formě krému nebo masti)

https://patents.google.com/patent/WO2008022256A2/enby mohly být použity k prevenci a léčběkůžestárnutí. Potenciální indikace zahrnují různé typy skvrn souvisejících s věkem, vrásky, foto-starýkůžea další kožní stavy související s věkem. Patent nebyl udělen, ani kosmetické společnosti neměly zájem pokračovat v této cestě vývoje produktů. Stárnutí buněk bylo tradičně považováno za zástavu růstu. Zdálo se divné, že rapamycin, lék, který inhibuje růst, by mohl inhibovat buněčnou senescenci. Nicméně to funguje, protože senescence je ve skutečnosti pokračováním růstu, když skutečný růst není možný [1]; jinými slovy, stárnutí je "zkroucený" růst [2]. Ve vzrušujícím "zvratu" byla tato tvrzení nedávno potvrzena v klinické studii Chung et al. [3], o které budu diskutovat později.

Dokonce ani v roce 2007 nebyla myšlenka použití rapamycinu lokálně nová [4, 5]. (Co bylo v mé aplikaci nové, byla myšlenka použití topického rapamycinu jakoanti-stárnutílék prostárnutí kůže[1]). Dosud existovaly desítky článků popisujících terapeutické použití rapamycinu (Sirolimus) u pacientů s takovými kožními onemocněními, jako jsou lymfatické malformace, vaskulární anomálie, obličejový angiofibrom a psoriáza [6-13]. Tato onemocnění byla léčena u dětí a mladých dospělých. V jedné studii lokální rapamycin v nízkých dávkách (0,003 - 0,015%) snížil obličejové angiofibromy u mladých dospělých. Nedošlo k systémové absorpci rapamycinu (hladiny v krvi byly<1.0 ng/ml)="">

Návrat k buněčné senescenci, signalizace v mTOR (Target of Rapamycin) dráha řídí růst buněčné hmoty a udržuje progresi buněčného cyklu. Buňky rostou a dělí se a vyrovnávají růst. Ale když je buněčný cyklus náhle zablokován p16 nebo p21, mTOR řídí růstovou konverzi z reverzibilní zástavy (klidu) na stárnutí [2, 14]. Stručně řečeno, mTOR řídí sérokonverzi [15]. Rapamycin a jeho analogy, stejně jako inhibitory pan-mTOR, potlačují nulovou konverzi, čímž udržují buňky v mladém zdravém stavu. Navíc tyto léky zabraňují ztrátě proliferačního potenciálu buněk, což je považováno za přísnou definici stárnutí [2, 15]. Sérokonverze v kmenových buňkách vede k depleci kmenových buněk [16, 17]. mTOR-řízená hypertrofie může být následována atrofií v koncových stádiích. Buněčná hyperfunkce nakonec vede k buněčnému vyčerpání a sekundárnímu funkčnímu poklesu [1].

Potlačení buněčné senescence rapamycinem bylo prokázáno v četných studiích in vivo i in vitro [18-30] a viz odkazy [15]. In vitro rapamycin zpomaluje konverzi na stárnutí přibližně 3krát [14]; nepotlačuje ji úplně. Zejména v tomto ohledu, v myším modelu mitochondriálního onemocnění, který nejvíce reaguje na rapamycin, rapamycin prodlužuje maximální délku života téměř 3krát [31].

Stejně jako je sérokonverze in vitro pokračováním růstu, organismálnístárnutíje nezamýšleným a škodlivým pokračováním vývojového růstu po vývoji [1, 32]. Tyto chaotické kvaziprogramy nevyhnutelně vedou k onemocněním souvisejícím s věkem, které zahrnují stavy od obezity, rakoviny a Alzheimerovy choroby až pokůžeskvrny, vrásky a seboroická keratóza. mTOR řídí gerokonverzi, čímž zvyšuje buněčnou funkčnost (např. sekreční fenotyp spojený se senescencí). Je pozoruhodné, že toto zvýšení buněčné aktivity může způsobit sekundární vyčerpání, poškození tkání a sníženou funkci orgánů; například hypertrofie může být následována atrofií v pozdějších fázích. Jinými slovy, nemoci a stavy související s věkem, které byly původně způsobeny hyperfunkcí řízenou mTOR, nakonec vedou k poškození orgánů a funkčnímu poklesu [1, 33]. Podobné kvaziprogramy byly popsány i u červa [34-36]. Stručně řečeno,stárnutíje neúmyslné a škodlivé pokračování rozvojových programů, částečně řízených mTOR. Aby bylo jasno, aktivita mTOR se nemusí zvyšovat s věkem, stačí ji udržet na úrovni tak vysoké, jako během vývoje, což postačuje k vyvolání onemocnění. Navzdory své jednoduchosti tento model přesně předpovídá, že rapamycin prodlouží život a oddálí onemocnění. Od počátečních publikací [18, 37, 38, 39] četné studie potvrdily, že rapamycin prodlužuje životnost myší (viz odkazy [40-44]). V této souvislosti lze předpokládat, že rapamycin zpomalí.kůžestárnutí. Pokud se však rapamycin neobrátíkůžestárnutí, nejen jeho zpomalení, účinek by bylo obtížné zdokumentovat. Je to proto, že pacient nemůže sloužit jako sebeovládání (placebo kontrola), pokud rapamycin nezvrátí stárnutí, což by bylo snadné odhalit. Tento problém však lze překonat porovnáním neošetřené ruky s rukou ošetřenou lokálně aplikovaným rapamycinem u stejného subjektu. To je přístup, který zaujali Chung et al. ve své studii, která zjistila, že léčba krémem obsahujícím rapamycin zlepšila fotostárnutí pokožky akůžetón, snížení jemných vrásek, zvýšení objemu pokožky a snížení prohnutíkůže[3]. Tyto rozdíly mezi ošetřenými a neošetřenými rukama byly zjistitelné po 4 měsících léčby [3]. Studie bohužel vyloučila pacienty s diabetem, ačkoli terapeutický účinek by byl pravděpodobně významnější u diabetických pacientů, vzhledem k tomu, že mTOR je u tohoto onemocnění nadměrně aktivován. Kromě toho není jasné, zda rapamycin zvrátil kůžistárnutía zlepšila pokožku nebo pouze zpomalila progresi pokožkystárnutí. Ve druhém scénáři je rozdíl mezi ošetřenými a neošetřenými rukama způsoben progresí stárnutí v neošetřených rukou. V kombinaci s placebem/léčbou je také nutné provést srovnání specifických abnormalit před a po léčbě. Navzdory těmto otevřeným otázkám je studie pozoruhodná [3].

Jako kosmetika může být krém obsahující rapamycin aplikován na vybrané oblasti, jako jsou ruce a obličej, zejménakůžeovlivněné skvrnami a patologiemi souvisejícími s věkem. Neměl by být aplikován na celý povrch kůže těla. Chcete-li ovlivnit celekkůžepovrchové, systémové použití rapamycinu by pravděpodobně bylo lepší volbou, protože mnoho projevů kůžestárnutíjsou pravděpodobně způsobeny systémovým organismemstárnutía nemoci; kůžestárnutínení výhradně místním procesem. A co je nejdůležitější, systémové užívání rapamycinu zvyšuje životnost a snižuje onemocnění. To samo o sobě je tak důležité, že pouze lokální použití rapamycinu se může zdát nedostatečné. Na druhou stranu, topická aplikace jakéhokoli léku je bezpečnější než systémové podání. Přesto nejlepší strategií v některých případech může být současné systémové a topické použití rapamycinu ve vybraných oblastechkůže, zejména oblasti, kde jsou známky stárnutí. Nicméně vzhledem k tomu, že většina lékařů se obává systémové léčby rapamycinem [45], očekávám, že to bude lokální užívání rapamycinu, které se stane rozšířeným, pokud budou překonány regulační překážky. Zda by krém rapamycin měl být léčbou na předpis nebo volně prodejnou kosmetikou, bude pravděpodobně předmětem debaty.