Vliv kvercetinu u rakoviny slinivky břišní: Přehled jeho terapeutických účinků

Pro více informací kontaktujte emailtina.xiang@wecistanche.com
Rakovina slinivky(PC) je smrtelná zhoubná rakovina a její úmrtnost celosvětově roste. Diagnóza této rakoviny je komplikovaná, protože se často nevyskytuje symptomy a většina pacientů má nevyléčitelný nádor s 5-letou mírou přežití po diagnóze. Pokud jde o léčbu, bylo také vzneseno mnoho obav, protože většina nádorů se nachází v pokročilých stádiích. V současnosti se ke kontrole PC používají potraviny bohaté na protirakovinné sloučeniny. Mezi takovými bioaktivními molekulami prokázaly flavonoidní sloučeniny vynikající protirakovinné schopnosti, jako napřkvercetin, který byl použit jako doplňkový nebo alternativní lék k léčbě PC pomocí inhibičních nebo stimulačních biologických mechanismů včetně autofagie, apoptózy, snížení nebo inhibice buněčného růstu, EMT, oxidačního stresu a zvýšení citlivosti na chemoterapeutická činidla. Poznání, že tento přírodní produkt má příznivé účinky na léčbu rakoviny, posílilo zájem vědců o rozsáhlejší studie využití bylinné medicíny pro protirakovinné účely. Navíc kvůli drahým nákladům a vysoké míře vedlejších účinků protirakovinných léků byly učiněny pokusy použít kvercetin, ale i jinéflavonoidypro prevenci a léčbu PC. Na základě souvisejících studií bylo zjištěno, žekvercetinsloučenina má významné účinky na rakovinné buněčné linie i na zvířecí modely. Proto může být použit jako doplňkový lék k léčbě různých druhů rakoviny, zejménarakovina slinivky. Tento přehled je zaměřen na diskusi o terapeutických účincíchkvercetinzacílením na molekulární signální dráhu a identifikací anti-růstu, buněčné proliferace, antioxidačního stresu, EMT, indukce apoptotických a autofagických rysů.

1. Úvod

Rakovina slinivky(PC) je stále častější rakovina gastrointestinálního traktu (GIT), s mírou přežití méně než 5 procent po 5 letech od diagnózy a asi 50 procent všech pacientů umírá během 6 měsíců od diagnózy. Podle odhadů ve Spojených státech se PC stane v příštích dvaceti až třiceti letech druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu. Prognóza pacientů s lokalizovanými a slušnými tumory však zůstává špatná s pouze 20% přežitím po operaci [1]. Kromě toho, v souladu s hodnocením GLOBOCAN 2018, PC, která představuje přibližně 459,{8}} nových případů a 432,{10}} úmrtí, je sedmou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu ve světě [2]. V Evropě se předpokládá, že PC rychle převýší rakovinu prsu jako třetí příčinu úmrtí na rakovinu po kolorektálním karcinomu a karcinomu plic [3].

PC je charakterizován jako nádor exokrinního pankreatu a duktální adenokarcinom; malá podskupina pacientů však představuje také neuroendokrinní nádory. Pankreatická intraepiteliální neoplazie nebo prekurzorové léze jsou skutečně operativními faktory při získávání genetických posunů, které spouštějí rozpoznatelný pankreatický duktální adenokarcinom (PDA) [4]. Příznaky PC bohužel nezačínají až do pokročilých stádií rakoviny a jsou obvykle vágní, včetně nevolnosti, zvracení, silných bolestí břicha a úbytku hmotnosti. Kromě toho předchozí studie odhalily, že diabetes 2. typu, rodinná anamnéza, obezita a užívání tabáku jsou hlavními rizikovými faktory pro PC [1–5]. Studie proto směřují k prevenci PC. Široká řada nedávných studií zkoumala protirakovinné vlastnosti fytochemikálií a ukázala, že polyfenoly,flavonoidya flavony mohou být použity proti různým typům rakoviny [6]. Flavonoidy jsou sekundární metabolity rostlin s farmakologickou aktivitou (tab. 1). Cenným zdrojem jsou proto ovoce nebo zelenina, jako je kakao a kávaflavonoidy[7, 8]. Na základě chemické struktury, stupně oxidace a nenasycenosti spojovacího řetězce jsou flavonoidy kategorizovány do 6 hlavních tříd: isoflavonoidy, flavony, flavanoly, flavanony, flavonoly a antokyanidiny [9].kvercetina kaempferol jsou některé z nejčastěji nalezených flavonolů [10]. Quercetin (C15H10O7) je nazýván IUPAC (Mezinárodní unie čisté a aplikované chemie) takto: 3,3,4,5,7- pentahydroxyflflavon a 2-(3,4-dihydroxyfenyl) -3,5,7-trihydroxychromen-4-one [11]. Bylo to zdokumentovánokvercetinnabízí antimykotické, antioxidační, cytotoxické, hepatoprotektivní a protirakovinné aktivity [12]. Konkrétně, jak kvercetin, tak jeho deriváty mohou předcházet onemocněním souvisejícím s rakovinou regulací buněčných signálních drah. Protizánětlivé a antioxidační vlastnosti kvercetinu jsou však hlavními faktory jeho aktivity jako inhibitorů buněčného cyklu a apoptózu indukující účinek kvercetinu má klíčovou protirakovinnou roli [13, 14]. Je pozoruhodné, že kvercetin je obecnou fytochemikálií v pravidelném dietním programu lidí na celém světě, protože jej lze široce nalézt v každodenních potravinách, jako je čaj, káva, různé druhy zeleniny, ořechy a ovoce [15]. Kvercetin a jeho deriváty mají biologické inhibiční účinky na progresi rakovinného buněčného cyklu; proto jsou metabolické dráhy kvercetinu považovány za významný faktor v adaptační reakci rostlin. Řada nedávných studií se zaměřila na obsah kvercetinu v ovoci a zelenině pro jeho terapeutické účely [16–19]. Navíc, jak uvádí Harwood et al. [20], komerčně dostupnékvercetinlze konzumovat perorálně v dávce 1 g denně, která se vstřebá až 60 procent a je dostatečně bezpečná. V tomto smyslu je cílem tohoto přehledu diskutovat o protirakovinných vlastnostech kvercetinu proti PC s ohledem na jeho nízkou cenu ve srovnání se syntetickými léky. Kromě toho jsou také shrnuty nejnovější trendy týkající se vlastností kvercetinu a jejich molekulárních mechanismů v terapii rakoviny. Různé výzkumné studie proto analyzovaly pravděpodobné mechanismy, kterými kvercetin uplatňuje své protinádorové účinky protirakovina slinivkybuňky. Vzhledem k tomu, že na základě našich rešerší neexistuje žádný přehledný článek na toto téma, zaměřili jsme se na diskusi o terapeutických účincích kvercetinu protirakovina slinivkybuňky poprvé.

2. Rakovina slinivky(PC)

V současné době, s průměrnou mírou přežití {{0}}let, se odhaduje, že PC bude do roku 2030 ve Spojených státech druhou příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou [21–23]. Možnost rozvoje PC je asi 1,5 procenta u obou pohlaví [23], přestože se vyskytuje hlavně u starších osob ve věku 70 až 80 let, většinou v nelokalizovaných a nevyléčitelných formách [21, 24]. PC zůstává často nedetekovatelné, dokud se nezmění v metastatický nádor [25]. I když etiologie PC nebyla zcela objasněna, je známo, že riziko zvyšuje několik genetických a environmentálních rizikových faktorů, včetně kouření, obezity, diet bohatých na živočišný tuk, cystické fibrózy a genetických predispozic [26]. Podle Huang et al. [27], nejvyšší incidence a mortalita PC je v zemích s velmi vysokým indexem lidského rozvoje nebo věkově standardizovanými mírami (ASR) nebo v zemích s vyšší prevalencí pití alkoholu, kouření, hypertenze, fyzické nečinnosti, obezity a vysoké prevalence. cholesterolu. Nejvyšší incidence PC byla hlášena v západní Evropě (ASR, 8,3), Severní Americe (ASR, 7,6) a střední a východní Evropě (ASR, 7,5). Incidence PC je u mužů a žen v poměru 1,4:1,0. Podrobnější informace o incidenci a mortalitě PC podle regionu a pohlaví jsou uvedeny v hlavní referenci [27].

Časnější diagnostika by velmi pomohla k úspěšné léčbě této malignity, a to i přes vzácnou přítomnost symptomů mezi jednotlivci. Pokud jde o léčbu, chirurgie, chemoterapie a radioterapie jsou nejběžnějšími terapeutickými strategiemi používanými při léčbě PC. Ve skutečnosti je standardním postupem léčby chirurgický zákrok po adjuvantní terapii; nakonec však dojde k recidivě 70-80 procent resekovaných nádorů. Pacienti, kteří jsou způsobilí k chirurgické resekci, tvoří pouze téměř 10-15 procent všech pacientů s pokročilým PC. U většiny pacientů je diagnostikována v pozdějších stádiích, chemoterapie zůstává jedinou možností léčby PC. 5-Fluoruracil (5-FU) a gemcitabin (GMC), samotné nebo v kombinaci s ozařováním, jsou standardní chemoterapeutický režim pro léčbu PC, i když míra odpovědi je obvykle nižší než 31 procent. GMC má oproti 5-FU některé výhody, jako je schopnost zmírnit symptomy většiny onemocnění a mírná výhoda přežití; nemohl však prodloužit průměrnou míru přežití mnohem déle než 6 měsíců, jako jiná chemoterapeutika [28, 29]. Vzhledem k omezenému úspěchu současných standardních terapií je tedy naléhavě potřeba hledat nové a účinné léčebné strategie a látky.

3. Přirozeně se vyskytující fytochemikálie pro protirakovinné účely

Různé observační a prospektivní studie odhalily nepřímou souvislost mezi konzumací ovoce a zeleniny s výskytem některých druhů rakoviny a velkým potenciálem přírodních látek změnit přirozenou historii karcinogeneze [30–32]. Rostliny s některými izolovanými bioaktivními nevýživnými sloučeninami, charakterizovanými a identifikovanými jako fytochemikálie byly stále více hledány pro svou schopnost léčit různá onemocnění, zejména rakovinu [33–41]. Zdá se, že přírodní produkty stále představují nejlepší možnosti, jak nalézt účinné nové složky v léčbě lidských nemocí [42]. Kromě toho vývoj vědeckých technologií, jako je těžba genomu, genetické inženýrství a použití nanočástic jako nosičů [43], zlepšují objevy nových léků v terapii rakoviny [44]. Slovo 'fytochemikálie' se vztahuje na rostlinné (řecky fyto) chemikálie. Mnohé z těchto fytochemikálií by mohly regulovat širokou škálu buněčných signálních drah, které se podílejí na oxidačním stresu, růstu, proliferaci, diferenciaci a smrti [37, 45–48]. Vykazují například antioxidační vlastnosti ovlivněním dráhy Nrf2-Keap1, po aktivaci se Nrf2 translokuje do jádra, váže se na ARE (prvky antioxidační odezvy) nebo EpREs (prvky elektrofilní odezvy) a zvyšuje expresi ATP. dependentní lékové efluxní pumpy, detoxikační enzymy a endogenní antioxidanty [49]. Tyto děje nakonec vedou k ochraně buněk proti ROS (reactive oxygen species) [50, 51]. Fytochemikálie by také mohly potlačit progresi nádoru a indukovat apoptózu u preneoplastických nebo neoplastických buněk ovlivněním buněčného cyklu, signálních drah JAK-STAT, NF-κB a cytochromu C [52, 53]. Jednou z fytochemikálií je garcinol, polyisoprenylovaný benzofenon, který může inhibovat dráhu STAT-3 potlačením upstream kináz (c-Src, JAK1 a JAK2) v buňkách HNSCC. Garcinol také inhibuje aktivaci NF-κB supresí TGF- a inhibitoru aktivace IκB kinázy (IKK) v buňkách HNSCC [54]. Kromě toho Li a kol. prokázali, že garcinol zabraňuje růstu lidských HNSCC xenoimplantátových nádorů u samců athymických nu/nu myší [54]. Lze dojít k závěru, že garcinol má potenciální protinádorové účinky u karcinomu hlavy a krku prostřednictvím potlačení mnoha prozánětlivých kaskád. Aktivátorový protein 1 (AP-1) jako klíčový transkripční faktor při řízení několika buněčných procesů se účastní zánětlivých poruch a rakoviny. Několik přírodních sloučenin, jako je kaempferid, resveratrol, apigenin, isorhamnetin, citrifolinosid A, viscolin, kurkumin akvercetinmůže modulovat signální dráhy spojené s AP-1-pro prevenci a intervenci rakoviny [55].

Mezi plejádou biologicky aktivních fytochemikálií s protirakovinným potenciálem jsou chemicky kategorizovány na fenoly, karotenoidy, fytosteroly, organosírové sloučeniny a sloučeniny obsahující dusík [56, 57]. Fenoly jsou strukturně charakterizovány jedním (fenolové kyseliny) nebo více (polyfenoly) aromatickými kruhy s jednou nebo více hydroxylovými (OH) skupinami [58]. Fenolické sloučeniny lze rozdělit na flavonoidy a neflavonoidy [59]. Flavonoidy, včetně glykosidů, aglykonu a methylovaných derivátů, zahrnují polovinu fenolických sloučenin [60]; flavonoidy se dělí na flavony, flavanony, flavanonoly, flavanoly, flavonoly, isoflavony, chalkony a anthokyanidiny [61, 62]. Neflavonoidy mají také několik podskupin, které zahrnují stilbeny, fenolové kyseliny, lignany, kumariny a taniny [63] (obrázek 1).

4. Flavonoidy a protirakovinné účinky: Klíčové zaměření na kvercetin

Kvercetin patří do třídy polyfenolických flavonoidních sloučenin a podtřídy flavonolů a je všudypřítomný v každodenních potravinách, včetně různých rostlin, zeleniny, ořechů, semen, ovoce, čaje a červeného vína [64, 65]. Ovoce a rostliny jsou však studovány jako slibné zdroje kvercetinu [17, 66–68]. Querce cín obsahuje charakteristickou strukturu flavonoidů (hlavní řetězec C6-C3-C6), ve kterých jsou dva benzenové kruhy vázány 3-uhlíkovým heterocyklickým pyronem [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Quercetin má v této struktuře dva antioxidační farmakofory, které mu umožňují působit jako činidlo pohlcující volné radikály a spojovat se s ionty přechodných kovů [69]. Ideální uspořádání katecholu a OH skupiny na C3, pozice ve struktuře kvercetinu, také přispívá k jeho schopnosti pohlcovat volné radikály [69, 71]. Nahrazení jeho různých OH skupin propůjčuje kvercetinu různé biochemické a farmakologické funkce [72]. Odhaduje se, že průměrný denní příjem kvercetinu by mohl být asi 25 mg [20]. Biologická dostupnost kvercetinu závisí na jeho metabolické formě v potravě [73]. Quercetin lze nalézt jako volné nebo aglykonové a konjugované formy, ve kterých interaguje s několika molekulami, včetně lipidů, uhlohydrátů, alkoholů a sulfátových skupin, za vzniku svých derivátů, včetně prenylovaného kvercetinu, kvercetinových etherů, kvercetinového glykosidu a kvercetinsulfátu [ 72]. V rostlinách je formou kvercetinu kvercetin-glukózové strany (konjugáty kvercetin-glukóza). Kvercetinové glukosidy podléhají hydrolýze za vzniku kvercetinového aglykonu po absorpci v apikální membráně enterocytů. Poté enterocytární transferázy metabolizují kvercetin aglykon na glukuronidované, sulfonylované a methylované formy [73]. Tyto metabolity kvercetinu při transportu do jater podléhají dalším konjugačním procesům za vzniku que-3- glukuronidu a kvercetin-3′-sulfátu [73–75]. Maximální plazmatická koncentrace kvercetinu se pohybuje od 3,5 do 5,0 μM, jakmile je absorbován ve formě glukosidů. Jeho vrcholová plazmatická koncentrace je však nižší než 0,33 μM, když je absorbována v nekonjugované formě, což vykazuje méně účinnou absorpci [76].

Quercetin má četné přínosy pro lidské zdraví, včetně protirakovinných, antioxidačních, antidiabetických, protivředových, protizánětlivých, antivirových, antialergických, antihypertenzních a protiinfekčních, kardioprotektivních, gastroprotektivních a imunomodulačních účinků [69, 77]. Se specifickým dopadem na nádorové buňky a bez jakéhokoli dopadu na normální a netransformované buňky fascinoval kvercetin mnoho výzkumníků, aby zkoumali jeho potenciál jako adjuvans k potlačení oxidačního stresu, proliferace a metastáz [78]. Několik studií prokázalo inhibiční účinky kvercetinu na rakovinu pankreatu, kolorektálního karcinomu, prostaty, plic, vaječníků, nosohltanu, prsu a ledvin [79–85]. Řada nedávných klinických studií zkoumala účinek kvercetinu na PC. V tomto ohledu Liu a kol. [86] zkoumali protirakovinné účinky a mechanické působení kvercetinu v rakovinných buňkách rezistentních na GMC. V tomto průzkumu byly studovány buněčné linie BxPC-3, PANC{12}} a HepG2 a Huh{14}}. Proliferační testy ukázaly, že kvercetin měl cytotoxické účinky na GMC-rezistentní buněčné linie včetně HepG2 a PANC-1, a průtoková cytometrická analýza specifikovala pozoruhodný proapoptotický účinek na tyto buněčné linie. Léčba GMC spolu s kvercetinem způsobila zvýšené protirakovinné účinky ve srovnání se samotným GMC a kvercetin vedl k zástavě S fáze u rezistentních buněčných linií. Hoca a kol. [5] zkoumali účinek kvercetinu a resveratrolu na epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) CD133 plus a CD133−rakovina slinivkybuňky. Buňky CD133 plus byly získány z buněk PANC-1 systémem MiniMACS. Buňky CD133 plus a CD133- PANC-1 byly ošetřeny různými koncentracemi resveratrolu a kvercetinu. K hodnocení protirakovinných a antimetastatických vlastností resveratrolu a kvercetinu byly použity imunocytochemické testy s použitím protilátek jako TNF-, ACTA{6}}, N-cadherin, IL-1 a vimentin. Výsledky ukázaly, že intenzita imunobarvení buněk CD133 plus byla silnější než intenzita buněk CD{10}}. Imunoreaktivity ACTA-2, N-cadherinu a IL-1 byly významně sníženy, zatímco imunoreaktivity vimentinu a TNF- se zvýšily v buňkách CD133 plus ošetřených kvercetinem. Kromě toho byl kvercetin účinnější než resveratrol v inhibici metastáz. Guo a kol. [87] studovali terapeutický potenciál kvercetinu při cílení signalizace PDA pomocí zvukového hedgehog (SHH). Účinky kvercetinu na apoptózu, migraci a invazirakovina slinivkybuňky (PCC) byly hodnoceny na myších modelech s xenoimplantáty PDA. Podle výsledků kvercetin inhiboval proliferaci PCC snížením exprese c-MyC a potlačil EMT snížením hladiny TGF- 1, což inhibovalo migraci a invazi PCC. Léčba kvercetinem snížila růst PDA a metastázy u modelů nahých myší snížením aktivity SHH. Kromě toho SHH aktivoval signalizaci TGF- 1/Smad2/3 a stimuloval EMT indukcí exprese Snail1 a Zeb2, která vyvolala částečnou reverzi kvercetinem zprostředkované inhibice migrace a invaze PCC.

4.1. Molekulární mechanismy v pozadí účinků zprostředkovaných kvercetinem u rakoviny

4.1.1. Vliv na indukci autofagie a apoptózy. Podle Panga a kol. [88], kvercetin může ovlivnit CD36 a snížit úmrtnost PC tím, že usnadňuje vychytávání mastných kyselin, zlepšuje buněčnou adhezi, stimuluje imunitní odpověď a reguluje trombospondin-1. Kromě toho předchozí trendy naznačovaly, že kvercetin má proapoptotický účinek při potlačování Bcl-2 proteinu a při upregulaci genu p53; inhibice transkripce Bcl-2 by však mohla zabránit rozvoji nádorů [12]. V ilustrativní studii Serri et al. [89] zkoumali účinek GMC s biodegradabilními nanočásticemi (NP) naloženými v kvercetinu na buněčné linie PC. Vyrobené NP zdobené kyselinou hyaluronovou (HA) a naložené kvercetinem a GMC vykazovaly vyvinutou cytotoxicitu na buněčných liniích PANC-1 a Mia-PaCa-2 ve srovnání s holými léky a NPS nezdobenými HA na povrch. Výsledky ukázaly, že NPS vystavující HA může zvýšit protizánětlivou aktivitu Que, což vedlo ke snížení hladin exprese interleukinu (IL) v buněčných liniích a předběžně se zvýšilo s lipopolysacharidy (LPS). V jiném průzkumu Lan a kol. [90] prokázali, že kvercetin urychluje buněčnou smrt a chemosenzitivitu lidských PC buněk. Výsledky ukázaly, že umlčení receptoru pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE) pomocí RAGE-specifické siRNA zesílilo autofagii a apoptózu prostřednictvím potlačení osy PI3K/AKT/mTOR u buněk MIA Paca-2 a GMC-rezistentních buněk (MIA Paca -2 buňky GMCR). Kromě toho kvercetin snižoval expresi RAGE a usnadňoval apoptózu, autofagii a chemosenzitivitu na GMC v buňkách MIA Paca-2 GMCR, což naznačuje, že přidáním kvercetinu při léčbě GMC bylo dosaženo další cytotoxicity. Yu a kol. [91] prokázali, že kvercetin inicioval inhibiční aktivity proti buňkám PATU-8988 a PANC-1 a snižoval uvolňování matrix metaloproteinázy (MMP). V této studii použili aktivaci STAT-3 a IL-6 ke zkoumání účinků léčby kvercetinem na buněčnou malignitu. Sekrece MMP a epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) stimulovaly STAT{29}} signální dráhu, zatímco kvercetin zvrátil EMT a invazi indukovanou IL{30}}. Jako hlavní zjištění tato studie ukázala, že kvercetin je účinným prostředkem při léčbě PC, protože blokuje signální dráhu STAT-3, což vede k potlačení EMT a metastáz. Kromě toho Nwaeburu a kol. [92] zkoumali účinek kvercetinu na expresi miRNA v buňkách PC a došli k závěru, že léčba kvercetinem indukovala expresi miR- 200b-3p v buněčných liniích AsPC1, která má zásadní roli v nepravidelných dělení buněk PDA regulací notch signalizace (obrázek 2).

4.1.2. Vliv na proliferaci a růst buněk. Inhibice proliferace PC buněk by mohla znamenat odlišný mechanismus protirakovinných účinků kvercetinu (tabulka 2). Tímto způsobem Pham a kol. [93] studovali účinek kvercetinu na dysregulované epigenetické čtenáře, včetně bromodomény a proteinů extra terminální domény (BET), in vitro a xenograftových modelů PC. Podle výsledků byla po léčbě inhibitory BET a kvercetinem snížena proliferace a schopnost tvořit sféry rakovinných buněk a stimulována apoptóza. Kromě toho kvercetin snížil nukleární protein hnRNPA1, který řídí translaci mRNA a export antiapoptotických proteinů, in vivo, a zvýšil účinky inhibitoru BET na potlačení proliferace buněk a růstu nádoru. V jiné studii Nwaeburu et al. [94] zkoumali vliv kvercetinu na proliferaci PC buněk aktivací Notch-inhibitoru Numbl jako cílového genu let{9}}c. Xenotransplantace buněk PDA in vivo a následná IV injekce let{10}c vyvolaly pozoruhodnou redukci nádorové hmoty v modelu oplodněných kuřecích vajec. Imunohistochemická analýza prokázala, že -7c upreguloval Numbl a rezervovaný Notch a markery progrese. Zjištění ukazují, že let{13}} vyvolané Que snižuje dělení rakovinných buněk a růst nádoru.

4.1.3. Účinek při oxidativním stresu. Redoxní homeostáza je velmi důležitá pro buněčnou funkci a ROS mají zásadní roli v buněčné signalizaci. Porucha v antioxidačním systému by však mohla vést k nadměrným intracelulárním hladinám ROS, jako jsou volné hydroxy radikály a H2O2 [95]. Nadměrné intracelulární hladiny ROS mají za následek oxidační poškození mnoha biologických makromolekul, které zahrnují lipidy, proteiny a genetický materiál, což vede k patologickým stavům, jako je rakovina, zánět, ateroskleróza, angiogeneze a také stárnutí [96–100]. Velkou hodnotu má proto pomoc buňkám udržovat redoxní homeostázu, kterou lze zajistit konzumací přírodních složek výživy, jako je Que.

Díky četným OH skupinám a konjugovaným π orbitalům, které mu umožňují darovat vodík nebo elektrony, a tak vychytávat superoxidový anion (•O2−) a H2O2. Kvercetin je považován za vynikající antioxidant pohlcující volné radikály [101]. Querce cín by mohl generovat semichinonový radikál a H2O2 reakcí s •O2- a zároveň snižovat hladiny H2O2 v přítomnosti peroxidáz a udržovat buňky v bezpečí před poškozením H2O2 [64]. Semichinon je jedním z potenciálně škodlivých reaktivních oxidačních produktů a provádí druhou oxidační reakci s Que, čímž vzniká další chinon (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ je považován za viníka peroxidace lipidů a také poškození proteinů a DNA s vyšší afinitou k reakci s lipidy, proteiny a DNA [64, 102]. QQ s vysokou reaktivitou vůči thiolům může arylovat proteinové thioly a poškodit několik životně důležitých enzymů; vytváří však relativně stabilní adukty oxidované glutathionem (GSH), včetně 8-glutathionyl-kvercetinu (8-GSQ), 6-glutathionyl-kvercetinu (6-GSQ) a 2 ′-glutathionyl-kvercetin (2'-GSQ), pokud existuje snížený GSH [103, 104]; tato reakce je reverzibilní a adukty glutathionyl-kvercetinu mohou být neustále disociovány na QQ a GSH [105]. V důsledku toho, vysoké koncentrace GSH v buňkách, oxidovaný kvercetin tvoří GSQ reakcí s GSH, čímž se neutralizuje toxicita QQ. Přesto oxidovaný kvercetin reaguje s proteinovými thioly, zatímco v buňkách existují nižší koncentrace GSH, což ukazuje na prooxidační účinek kvercetinu [105, 106]. Koncentrace GSH v buňkách tedy určuje, zda by antioxidační účinek kvercetinu mohl převážit nad jeho prooxidačním účinkem. Vysoké hladiny GSH skutečně omezují cytotoxicitu kvercetinu a umožňují mu vykazovat jeho antioxidační aktivitu, nikoli však prooxidační aktivitu [107]. Kromě toho bylo prokázáno, že kvercetin indukuje syntézu GSH [108, 109]. Kromě toho kvercetin také vykazuje antioxidační aktivitu aktivací jaderného faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) a jeho následných cílů, které jsou životně důležité pro udržení buněčné redoxní hemostázy [110, 111].

4.1.4. Vliv na přechod z epitelu na mezenchym (EMT). Fyziologický proces, přechod z epitelu na mezenchym (EMT), má klíčovou funkci v embryonálním vývoji savců a v rovnováze buněk a tkání; má však také důležitou roli v tumorigenezi a progresi tumoru [112]. Během EMT podléhají epiteliální buňky některým změnám včetně ztráty buněčné polarity, deaktivace spojení mezi buňkami a adhezivních spojení a získání penetračních a migračních schopností [113, 114]. EMT lze monitorovat proteinovými markery, včetně E- a N-cadherinu, Snail a Vimentinu [114, 115]. Kromě toho jsou MMP úzce související s EMT nedávno zavedeny jako EMT markery a jako predisponující faktor pro ni, poskytující vhodné podmínky pro nádorovou infiltraci a metastázy degradací extracelulární matrix (ECM) a bazální membrány (BM) v blízkosti exteriéru nádoru [116] , 117]. Vliv kvercetinu na EMT v buňkách PC byl zkoumán několika studiemi. V jedné studii bylo prokázáno, že léčba kvercetinem by mohla snížit sekreci EMT a MMP u PATU-8688 PC buněčné linie [91]. Kvercetin snížil hladinu exprese mRNA a proteinů N-cadherinu, Slug, Vimentin Zeb1, Twist a Snail, což ukazuje na potenciál kvercetinu zvrátit proces EMT; zvýšil však expresi E-cadherinu [91]. Quercetin také inhiboval expresi proteinů MMP2 a MMP7 [91]. Kromě toho bylo naznačeno, že kvercetin uplatňoval své inhibiční účinky na EMT, invazi a metastázy v buňkách PC prostřednictvím potlačení signální dráhy STAT-3 [91]. Další studie ukázala, že kvercetin potlačil EMT potlačením signálních drah SHH a TGF-/Smad, které se podílejí na podpoře EMT indukcí expresí Zeb2 a Snail1 [87]. Kvercetin snížil expresi genů Vim (kódující vimentin) a Acta2 (kódující -SMA) a zvýšil expresi genu Cdh1 (kódující E-cadherin) v buňkách PANC-1 a Patu8988; po léčbě kvercetinem byly sníženy hladiny proteinů kolagenu typu I, N-cadherinu, -SMA a vimentinu; avšak hladina proteinu E-cadherinu byla v buňkách zvýšena [87]. Quer cetin snížil expresi TGF- 1 a expresi EMT-TF (transkripční faktory indukující EMT) Snail1 a Zeb2 [87]. EMT-TF (Snail1 a Zeb2) jsou klíčovým downstream cílem signální dráhy TGF- 1/Smad2/3 potlačující expresi E kadherinu [118, 119]. Kromě toho byla kvercetinem potlačena jaderná translokace a fosforylace Smad2 a Smad3 [87]. Bylo popsáno, že po aktivaci TGF- 1 a vytvoření heteromerních komplexů se Smad4 se Smad2 a Smad3 translokují do jádra a indukují expresi EMT-TF [120]. Bylo také uvedeno, že kvercetin může inhibovat EMT v kmenových buňkách PC supresí exprese N-cadherinu [5]. Quercetin downreguloval expresi Twist2, proteinu účastnícího se EMT, v kmenových buňkách PC [121], což naznačuje inhibici EMT kvercetinem [122].

4.1.5. Vliv na chemosenzitivitu. Díky zlepšené účinnosti v kombinaci s jinými dietními látkami byl kvercetin zkoumán jako slibné adjuvans ke zvýšení účinnosti řady chemoterapeutik [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu a Yen [90] prokázali, že kvercetin může snižovat životaschopnost buněk, podporovat autofagii a zvyšovat apoptózu potlačením receptorů pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE) v GMC-rezistentních PC buňkách, s větším dopadem jednou doprovázeno GMC. Výsledky odhalily, že umlčení RAGE podpořilo cytotoxicitu indukovanou GMC v buňkách MIA Paca-2 a MIA Paca-2 GEMR prostřednictvím osy PI3K/AKT/mTOR [90]. Při umlčování RAGE kvercetin snižoval expresi RAGE, což vedlo k zástavě buněčného cyklu, apoptóze, autofagii a podporovalo účinnost GEM v buňkách MIA Paca-2 GEMR [90], což navrhovalo kvercetin jako zesilovač účinnosti chemoterapie léků proti PC. V jiné studii kvercetin podporoval apoptózu indukující ligand indukující ligand (TRAIL) související s tumor nekrotizujícím faktorem v TRAIL-rezistentních PC buňkách [124] a snižoval expresi buněčného FLICE-like inhibičního proteinu (cFLIP), zatímco aktivoval c-Jun N -terminální kinázy (JNK), což vede k proteasomální degradaci cFLIP a nakonec činí PC buňky náchylnějšími k apoptóze indukované TRAIL [124]. Bylo také hlášeno, že kvercetin snížil životaschopnost PC buněčných linií včetně PANC-1, MiaPaCa- 2 a BxPC-3 [125, 126]. Jakmile se quercetin zkombinuje s jinými chemoterapeutiky, jako je GMC nebo 5-FU, mohl by ovlivnit účinnost chemoterapie v závislosti na aplikovaných buněčných liniích, buď potlačit proliferaci rakovinných buněk, nebo na ně neměl žádný vliv [125, 126]. Borska a kol. [127] naznačili, že kvercetin indukoval apoptózu a potlačoval buněčnou proliferaci jak u daunorubicin-senzitivních EPP85-181P, tak u rezistentních EPP85-181RDB PC buněčných linií. Kvercetin měl synergické účinky s daunorubicinem u citlivých i rezistentních buněk [127]. Ukázali také, že léčba kvercetinem může snížit expresi P-glykoproteinu [128].

5. Závěr

Konzumace potravy v kombinaci s terapeutickými činidly byla považována za klíč k úspěšné léčbě několika nemocí, včetně rakoviny. Konvenční terapie jako přírodní složky vedle jiných terapeutických metod kvůli jejich nižší ceně a vedlejším účinkům byly stále více zvažovány výzkumníky. Konkrétně kvercetin vykazuje protirakovinný účinek proti rakovinným buňkám PC tím, že zprostředkovává apoptózu, ale nedávné studie také ukázaly, že kvercetin ovlivňuje různé dráhy přenosu signálu za účelem snížení progrese rakoviny. Kvercetin potlačuje expresi signálních drah N-cadherinu, MMP-9, STAT-3 a potenciálně inhibuje EMT, invazi a metastázy. Kvercetin zvyšuje chemosenzitivitu gemcitabinurakovina slinivkybuňky prostřednictvím inhibičního účinku na expresi RAGE. Mezitím má širokou dostupnost, účinnost a nízkou toxicitu ve srovnání s jinými studovanými sloučeninami, což z něj činí atraktivní činidlo při léčbě rakoviny. V poslední době byl kvercetin zaveden a aplikován jako slibný lék v léčbě různých druhů rakoviny samotný nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Budoucí dobře navržené klinické studie jsou zapotřebí, aby pomohly vědcům vyhodnotit bezpečnost a potenciál kvercetinu proti PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell ,8 Vahideh Tarhriz ,5 Hossein Ahangari ,9 Natália Cruz-Martins , 10,11,12 Javad Sharifi-R , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys,15 Ablaikhanova Nurzhanyat,16 Arailym Yessenbekova,16 a William C. Cho 17
1 Drug Applied Research Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
2 Ústav farmakognózie, Farmaceutická fakulta, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
3 Ústav biochemie a klinických laboratoří, Lékařská fakulta, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
4 Jednotka vývoje klinického výzkumu Sina Vzdělávací, výzkumné a léčebné centrum, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
5 Výzkumné centrum molekulární medicíny, Biomedicínský institut, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
6 Studentský výzkumný výbor, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Írán
7 Ústav molekulární medicíny, Fakulta pokročilých lékařských věd a technologií, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Írán
8 Katedra výživy a dietetiky, Farmaceutická fakulta a Centrum pro zdravý život, University of Concepción, 4070386 Concepción, Chile
9 Ústav potravinářské vědy a technologie, Fakulta výživy a potravinářství, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán
10Katedra biomedicíny, Lékařská fakulta, University of Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugalsko 11Institut for Research and Innovation in Health (i3S), University of Porto, Porto, Portugalsko
12Institut of Research and Advanced Training in Health Sciences and Technologies (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugalsko
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ekvádor
14Katedra chemie, College of Science, Univerzita krále Sauda, ​​PO Box 2455, Rijád 11451, Saúdská Arábie
15Biomedical Research Centre, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstán
16Katedra biofyziky, biomedicíny a neurověd, Al-Farabi Kazakh National University, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazachstán
17Oddělení klinické onkologie, Queen Elizabeth Hospital, Kowloon, Hong Kong, Čína

Korespondence by měla být adresována Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com a William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Přijato 8. července 2021; Revidováno 9. září 2021; Přijato 16. října 2021; Publikováno 3. listopadu 2021
Akademický redaktor: Felipe L. de Oliveira
Copyright © 2021 Parina Asgharian et al. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný pod licencí Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je původní dílo řádně citováno.

Dostupnost dat

Údaje použité k podpoře zjištění této studie jsou na vyžádání k dispozici od odpovídajícího autora.

Střet zájmů

Autoři neuvádějí žádné konkurenční zájmy.

Příspěvky autorů

Parina Asgharian a Abbas Pirpour Tazehkand přispěli k této práci stejnou měrou.

Poděkování

Autoři oceňují Výzkumné centrum molekulární medicíny, Biomedicínský institut, Tabriz University of Medical Sciences, a Clinical Research Development Unit of Sina Educational, Research and Treatment Center, Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán. Tato práce byla podporována a financována Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Írán (číslo grantu: 68344).

Reference

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle a RT Shroffff, "Rakovina slinivky", The Lancet, sv. 395, č.p. 10242, s. 2008–2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre a A. Jemal, „Globální statistiky rakoviny 2018: GLOBOCAN odhady výskytu a úmrtnosti na celém světě pro 36 rakovin ve 185 zemích,“ CA: a Cancer Journal for Clinicians, sv. 68, č.p. 6, s. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller a A. Jemal, "Cancer statistics, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, sv. 66, č.p. 1, s. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real a C. Luchini, "Genetická nepříbuznost souběžně se vyskytujících adenokarcinomů pankreatu a IPMN zpochybňují současné názory na klinickou léčbu," Gut, sv. 67, č.p. 9, s. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan a HS Vatansever, "Účinek resveratrolu a kvercetinu na epiteliální-mezenchymální přechod v kmenových buňkách rakoviny pankreatu," Nutrition and Cancer, sv. 72, č.p. 7, s. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour a kol., "Quercetin a rakovina: nové poznatky o jeho terapeutických účincích na buňky rakoviny vaječníků," Cell & Bioscience, sv. 10, s. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Flavonoidní biosyntetické cesty v rostlinách: všestranné cíle pro metabolické inženýrství," Biotechnology Advances, sv. 38, str. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa a A. Santino, "Pohled na biodiverzitu flavonoidů v zahradnických plodinách: barevný důl s nutričními výhodami," Plants, sv. 7, č. 4, str. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto a kol., "Polyfenoly: stručný přehled o chemii, výskytu a lidském zdraví," Phytotherapy Research, sv. 33, č. 9, s. 2221–2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas a J. Bernatoniene, "Flavonoidy jako protirakovinné látky," Nutrients, sv. 12, č. 2, str. 457, 2020.
[11] WM Dabeek a MV Marra, "Dietní kvercetin a kaempferol: biologická dostupnost a potenciální kardiovaskulární bioaktivita u lidí," Nutrients, sv. 11, č. 10, str. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark a S. Jafarnejad, "Quercetin jako protirakovinný prostředek: zaměření na rakovinu jícnu," Journal of Food Biochemistry, sv. 44, č. 9, článek e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote a kol., "Terapeutický potenciál kvercetinu: nové poznatky a perspektivy pro lidské zdraví," ACS Omega, sv. 5, č. 20, s. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh a kol., "Quercetin jako nový terapeutický přístup pro lymfom," Oxidative Medicine and Cellular Longevity, sv. 2021, 15 stran, 2021.
[15] R. Shafabakhsh a Z. Asemi, "Quercetin: přírodní sloučenina pro léčbu rakoviny vaječníků," Journal of ovarian research, sv. 12, č. 1, s. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha a HK Sharma, „Fytochemický screening, stanovení celkového obsahu fenolů, celkového obsahu flavonoidů a kvantitativní odhad rutinu a kvercetinu pomocí RP-HPLC v plodech Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, sv. 9, s. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Terapeutická role funkčních komponent v alliums pro prevenci chronických onemocnění u lidských bytostí," Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, sv. 2017, 13 stran, 2017.
[18] M. Górecki a E. Hallmann, "Obsah antioxidantů v kávě a její aktivita in vitro jako vliv způsobu výroby a doby pražení a vaření," Antioxidants, sv. 9, č. 4, str. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika a kol., "Vliv metod předehřívání a sušení na pyridoxin, fenolické sloučeniny, kyseliny ginkgolové a antioxidační kapacitu ořechů Ginkgo biloba", Journal of Food Science, sv. 86, ne. 9, s. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams a T. Lines, "Kritický přehled údajů týkajících se bezpečnosti kvercetinu a nedostatek důkazů o {{ 2}}in vivo_ toxicita, včetně nedostatku genotoxických/karcinogenních vlastností,“ Food and Chemical Toxicology, sv. 45, č. 11, s. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos a KC Conlon, "Rakovina slinivky," Surgery (Oxford), sv. 34, č. 6, s. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman a A. Jemal, "Statistika rakoviny prsu, 2017, rasová disparita v úmrtnosti podle státu," CA: Cancer Journal for Clinicians, sv. 67, č.p. 6, s. 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman a LM Matrisian, „Projektování výskytu rakoviny a úmrtí do roku 2030: neočekávaná zátěž rakoviny štítné žlázy, jater a slinivky břišní ve Spojených státech“ Cancer Research, sv. 74, č.p. 11, s. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Pancreatic cancer," New England Journal of Medicine, sv. 362, č.p. 17, s. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologie a zátěž rakoviny pankreatu," La Presse Médicale, sv. 48, č.p. 3, s. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath a kol., "Selektivní fytochemikálie zacílené na pankreatické hvězdicové buňky jako nová antifibrotická činidla pro chronickou pankreatitidu a rakovinu slinivky," Acta Pharmaceutica Sinica B, sv. 10, č. 3, s. 399–413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai a kol., "Celosvětová zátěž, rizikové faktory a trendy v rakovině pankreatu," Gastroenterology, sv. 160, č.p. 3, s. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh a J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, sv. 18, č. 11-12, str. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy a SK Srivastava, "Chemoprevence rakoviny pankreatu fytochemikáliemi", Cancer Letters, sv. 334, č.p. 1, str. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, „Prevence rakoviny – potenciál diety modulovat molekulární signalizaci,“ Trends in Molecular Medicine, sv. 9, č. 1, s. 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen a kol., "Příjem flavonoidů a riziko chronických onemocnění," The American Journal of Clinical Nutrition, sv. 76, č.p. 3, s. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei a kol., "Komparativní studie žaludeční sondy a intraperitoneálního podávání gama oryzanolu při zmírnění/zeslabení u potkaního zvířecího modelu renální ischemie/reperfuze-indukovaného poškození," íránština Journal of Basic Medical Sciences, sv. 24, str. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson a DR Jacobs Jr., Nutriční zdraví: Strategie prevence nemocí, Springer Science & Business Media, 2012.
[34] RH Liu, "Zdravotní přínosy ovoce a zeleniny pocházejí z aditivních a synergických kombinací fytochemikálií," The American Journal of Clinical Nutrition, sv. 78, č.p. 3, s. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Plant-derived anticancer agents," Biochemical Pharmacology, sv. 53, č.p. 2, s. 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung a P. Anand, „Potenciál fytochemikálií odvozených z koření pro prevenci rakoviny“, Planta Medica, sv. 74, č.p. 13, s. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Chemoprevence rakoviny pomocí dietních fytochemikálií," Nature Reviews Cancer, sv. 3, č. 10, s. 768–780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha a G. Schwartsmann, "Objev a vývoj protirakovinných léků v Brazílii: cílený sběr rostlin jako racionální strategie pro získání kandidátských protirakovinných sloučenin," The Oncologist, sv. 5, č. 3, s. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Intracelulární příjem pevných lipidových nanočástic s obsahem kurkuminu vykazuje protizánětlivé aktivity lepší než kurkumin prostřednictvím signální dráhy NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, sv. 11, č. 3, s. 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli a kol., "Kurkumin: přírodní produkt pro diabetes a jeho komplikace," Current Topics in Medicinal Chemistry, sv. 15, č. 23, s. 2445–2455, 2015.