Quercetin zmírňuje neurotoxicitu způsobenou nanočásticemi oxidu železitého, část 1

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací

Pozadí

Termín nanomateriál označuje materiál v nanoměřítku (1-100 nm) s jedním, dvěma nebo třemi vnějšími rozměry, zatímco termín nanočástice (NP) označuje materiály se všemi třemi vnějšími rozměry v nanoměřítku [1]. Nejdůležitějšími vlastnostmi NP jsou vysoký poměr povrchu k hmotnosti, katalytická aktivita, elektrická a tepelná vodivost, vysoká rozpustnost a pohyblivost v tělesných tkáních [2]. Existují dvě obecné kategorie biomedicínských NP. (I) Organické NP se skládají převážně z organických molekul. Lipozomy, emulze, dendrimery a další polymery tvoří velkou skupinu organických NP.(II)Anorganické NP, které se skládají z kovového jádra, jako je železo, nikl, kobalt, zlato, oxid křemičitý a oxidy železa s elektrickými, magnetickými, optickými, a fluorescenční vlastnosti [3]. Nanočástice oxidu železitého (IONP) jsou třídou magnetických nanočástic (MNP), které si získaly důležitost v technologickém pokroku [4,5]. Obvykle se vyrábí jádro a nebo magnetit (FeO) nebo maghemit (y-Fe, O3) a ochranný povlak, jako je chitosan, dextran, polyethylenglykol (PEG) a polyvinylalkohol (PVA)[6-8]. IONP mají jedinečné vlastnosti, které z nich dělají vhodné biomateriály pro lékařské aplikace. Například jejich fero- nebo feromagnetické chování umožňuje obchodování s drogami a navádění drog do cílové tkáně. Mohou být lokalizovány ve specifické tkáni pod vnějším magnetickým polem, takže se nazývají magnetické cílené nosiče (MTC)[9]. Kromě toho je aplikace IONPs při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) mocným nástrojem pro vytváření vysoce kontrastních lékařských snímků a zvyšuje potenciál diagnostiky onemocnění [6,10].

Kliknutím sem se dozvíte více

Kromě toho mohou IONP zvýšit náchylnost rakovinných buněk k záření a chemoterapii zvýšením teploty nádoru (hypertermie). Kromě toho je schopnost IONP procházet hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​privilegovanou vlastností pro transport léků do mozku u neurologických poruch [6-8]. V současné době existuje řada sloučenin SPION schválených FDA (včetně ferumoxidu (Feridex IV), ferumoxytolu (Lumirem) a ferumoxytolu (Feraheme)) pro použití na klinice a dalších procházejících klinickými zkouškami, stejně jako množství použitelných IONP , probíhají. Navzdory výhodám uvedeným výše poskytly studie in vitro a in vivo důkazy týkající se možné neurotoxicity IONPs v důsledku akumulace volného železa, produkce ROS a agregace proteinů [11-14]. Nicméně modifikace fyzikálně-chemických vlastností NPS, jako je koncentrace, velikost a povrchová úprava, může optimalizovat jejich funkci a vlastnosti cytotoxicity [14]. Kromě toho současné použití přírodních antioxidantů, jako je suplementace kvercetinem (QC), může být užitečnou cestou k odstranění oxidativního poškození mozku způsobeného IONPs[15]. QC(3,3',4',5,7-pentahydroxyflavon) patří do třídy flavonoidů a podtřídy flavonolů s chemickým vzorcem C15H10O7[16]. QC je hlavní složkou mnoha druhů ovoce, semen, zeleniny a ořechů. Příznivé účinky QC byly zkoumány u mnoha poruch, jako je rakovina a neurodegenerativní onemocnění [17, 18]. QC může oddálit nebo zabránit neurodegenerativnímu onemocnění prostřednictvím mnoha molekulárních cest [16, 19]. QC moduluje stav oxidačního stresu vazbou na reaktivní formy kyslíku a/nebo dusíku (ROS/RNS) a svým vlivem na expresi a aktivitu enzymatických/neenzymatických antioxidantů[15, 20]. QC také zabraňuje Fentonově reakci vytvářením stabilních komplexů železo-QC, čímž nepřímo odstraňuje ROS/RNS [18]. Navíc v podmínkách přetížení železem může QC regulovat homeostázu železa [21]. QC nemůže dobře procházet BBB kvůli jeho nízké rozpustnosti, nestabilitě a nízké biologické dostupnosti[20]. Použití IONPs je efektivním řešením k překonání těchto omezení [22]. Proto je kombinace QC s IONP oboustranně výhodným řešením pro neutralizaci toxicity železa a zvýšení biologické dostupnosti QC. Příznivé účinky QC proti neurotoxicitě vyvolané IONPs jsou špatně definovány. V tomto přehledu poskytujeme důkaz, že QC může působit proti toxicitě vyvolané přetížením železem. Toto přetížení železem může být způsobeno metabolismem IONPs nebo jinými zdroji. Nicméně QC má pravděpodobně stejné aktivity pro neutralizaci přebytečného železa pocházejícího z různých zdrojů.

Cistanche může zabránit Alzheimerově chorobě

Metabolismus železa a homeostáza

Železo v našem těle je nezbytným minerálem pro mnoho základních procesů, jako je transport kyslíku a mitochondriální funkce. Železo se také jako kofaktor účastní enzymatických reakcí včetně replikace DNA, transkripce RNA, translace proteinů a syntézy myelinu [23,24]. Lidské tělo obsahuje asi 3-4 g železa, které se může ztratit až 0,1 procenta denně za fyziologických a patologických podmínek, které jsou obvykle kompenzovány každodenní konzumací stravy [25]. Nedostatek železa i přetížení železem mohou ovlivnit vývoj a funkci mozku od plodu až po dospělost [26-28]. V každodenní stravě jsou dvě formy železa: hemové železo s vstřebatelným železitým iontem (Fe2), který se vyskytuje v červeném mase a mořských plodech, a nehemové železo s železitým iontem (Fe3 plus), které existuje v potravinách rostlinného původu [29,30 ]. Absorpce železa může být řízena hladinami železa v těle a několika regulátory železa [27]. Duodenální cytochrom B(Dcytb) je plazmatická transmembránová ferrireduktáza závislá na askorbátu, která přesouvá Fe3 plus na Fe2 plus na apikálních membránách střevních absorpčních buněk, enterocytech [31]. Železo vstupuje do buňky přes kovové transportéry [32]. Divalentní kovový transportér 1 (DMT1) a hemový nosný protein 1 (HCP1) jsou hlavními nehemovými a hemovými transportéry železa. Mohou přenášet Fe2 plus a hem z lumen střeva do enterocytů [29,30,32]. HCP1 je s výhodou vysoce afinitní povinný folátový transportér [33]. V dalším kroku Fe2 plus vznikající z nehemového a hemového železa degradovaného hemoxygenázou-1(HO-1) vstupují do zásoby labilního železa (LIP), přechodného intracelulárního zásoby železa[23]. Většinu tohoto Fe2 plus uvolňuje z buňky exportér železa ferroportin v bazolaterální membráně enterocytů [34]. Jeho přebytek se přenáší do cytosolového zásobního proteinu železa zvaného feritin. Střevní feritin je účinným faktorem při vstřebávání železa díky feroxidázové aktivitě jeho H podjednotky, která reoxiduje Fe2 plus na Fe3 plus [23,35,36]. Na druhé straně železo uvolněné z enterocytů je reoxidováno na Fe3 plus ferroxidázami (tj. membránově vázaný multiměďový hefaestin a rozpustný a/membránově vázaný multiměďnatý ceruloplasmin), které se podílejí na exportu železa feroportinem [37, 38]. Oxidace železa je nezbytná pro přenos železa plazmatickým transferinem bez železa, tzv. apo-transferinem (Apo-Tf). Zachycování a zadržování Fe3 plus proteiny uchovávajícími železo, jako je feritin a transferin, potlačuje reaktivitu Fe3 plus a tvorbu volných radikálů[39]. Apo-Tf se váže na dva železité ionty při normálním alkalickém pH (7,4) plazmy za vzniku holo-transferinu (Holo-Tf). Tento železem nabitý glykoprotein jako zásoba železa v plazmě dodává železo do cílových tkání, jako je kostní dřeň, játra a mozek [25,40, 41] (obr. 1). Za skladování železa jsou zodpovědné hepatocyty a makrofágy [42]. Za fyziologických podmínek přibližně celý

extracelulárního železa vstupuje do cílové buňky ve formě vázaného na transferin. Nasycení transferinu v důsledku přetížení železem však brání vazbě železa na transferin a vede k vychytávání nevázaného železa (NTBI) [43]. Holo-Tf se váže na transferinový receptor (TfR) na povrchu většiny buněk[44]. Komplex Holo-Tf-TfR je internalizován do buňky prostřednictvím vezikul potažených klatrinem spolu s adaptorovým proteinem 2 (AP2) v cyklu endocytózy nazývaném endocytóza zprostředkovaná klatrinem (CME) [45,46]. Endocytární vezikuly ztrácejí svůj klatrinový povlak a následně se spojují s membránou endozomu [45, 47]. Fe plus v kyselém pH (5.5-6.0) pozdního endozomu se uvolňuje z komplexu transferin-TR, zatímco transferin zůstal navázán na TfR a přeměněn na Apo-Tf. Kromě toho endozomální ferrireduktáza, jako je 6-transmembránový epiteliální antigen prostaty (Step), redukuje nerozpustný Fe3 plus na rozpustný Fe2 plus ten je transportován z endozomálního lumenu do cytosolu pomocí DMT1.Apo-Tf navázaný na TfR je recyklován na buněčný povrch a disociuje se z receptoru při pH 7,4 [38,47-50]. Zde je TfR připraveno navázat další Holo-Tf a zahájit recyklaci [51]. Cytosolické železo čelí několika cestám: (I) účast na biologických funkcích zakotvením v metaloproteinech, (I) účast na mitochondriální transdukci energie, (II) ukládání ve formě feritinu [48,52]. Kromě toho lysozomální degradace feritinu vede k tvorbě komplexu pro ukládání železa, jmenovitě hemosiderinu, který souvisí s patofyziologickými stavy (např. přetížením železem) a účastní se reaktivní tvorby volných radikálů [30,48].

Homeostáza železa je udržována řadou faktorů, jako je hormon hepcidin a proteiny regulující železo (IRP1 a IRP2)/signální dráha prvku reagujícího na železo (IRE) [42]. Hepcidin, který je produkován játry, je nezbytným systematickým regulátorem. Při nadbytku železa se hepcidin váže na enterocytový ferroportin a blokuje export železa z buňky [35,42]. Na buněčné úrovni signální dráha IRP/IRE reguluje homeostázu železa v závislosti na koncentracích železa v těle. Při nedostatku železa se IRP váže na motiv IRE v 5'-nepřekládané oblasti (5'UTR) transkriptů feroportinu a feritinu, aby potlačila translaci jejich mRNA. Zatímco vazba IRP na motiv IRE v transkriptech 3'-UTR off a DMT1 stabilizuje jejich mRNA, aby se zvýšila translace. Tyto procesy vedou ke snížení plazmatického železa a zvýšení buněčného železa pro využití v metabolických procesech [50]. Naopak, když je železa dostatek, IRP se nemůže vázat na motiv IRE na 5'UTR transkriptů feroportinu a feritinu a zvyšuje translaci jejich mRNA, stejně jako IRP se nemůže vázat na motiv IRE na 3'-UTR TfR a DMT1 transkriptuje a destabilizuje mRNA k potlačení translace [53].

Železo v mozku

Vzhledem k významné relevanci mezi neurodegenerativními onemocněními a abnormálním metabolismem železa je nezbytný přesný popis osudu železa v CNS [48]. Železo v CNS hraje zásadní roli v mnoha normálních nervových funkcích, včetně buněčného dělení, produkce energie, myelinizace axonů, dendritického větvení a syntézy neurotransmiterů, jako je dopamin a serotonin [24,{2}}]. Železo je kofaktorem tyrosinhydroxylázy, která se účastní syntézy dopaminu, a tryptofanhydroxylázy, která se účastní syntézy serotoninu [54]. Dopamin je typ katecholaminu v mozku, který se může uvolňovat do určitých oblastí hippocampu, pravděpodobně do oblasti CAL, a zvyšuje dlouhodobou potenciaci (LTP)[56]. Nedostatek železa je spojen se sníženou syntézou myelinu, který je tvořen myelinizačními gliovými buňkami, tj. oligodendrocyty, s následnými důsledky, jako je porucha paměti [57]. Železo je transportováno do mozkových buněk hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a hematoencefalickou bariérou (BCB). Většina železa vstupuje do mozkové intersticiální tekutiny (ISF) přes BBB a část železa vstupuje do mozkomíšního moku (CSF) přes BCB v plexu choroidey [58]. Dráha Holo-Tf-TfR je jednou z dobře známých cest železa směrem k mozku [59]. Stejně jako jiné typy buněk uvedené výše se cirkulující Holo-Tf váže na TfR na membráně kapilárních endoteliálních buněk BBB a epiteliálních buněk choroidálního plexu BCB. Tato vazba vedla k pučení buněčné membrány spolu s komplexem Holo-Tf-TfR prostřednictvím procesu CME. Redukovaná forma železa se po disociaci z mozkové kapiláry může exportovat feroportinem do ISF a CSF. Po reoxidaci Fe2 plus na Fe3 zprostředkované ferroxidázami se Fe3 plus váže na transferin a je vychytáván nervovými buňkami (např. oligo-dendrocyty, astrocyty, mikrogliemi a neurony) prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy [23,24,58, 60-62]. Část železa však může být vychytávána ve formě NTBI, pravděpodobně pomocí DMT1 [59] po redukci Fe3 plus na Fe2 plus ferri-reduktázou [63] (obr. 2). Příjem železa neurony zahrnuje železo vázané na transferin a NTBI. Upregulace TfR na neuronech při nedostatku železa, což naznačuje extenzivní vychytávání železa vázaného na transferin tímto receptorem [64]. Neurony a další typy buněk pravděpodobně získávají NTBI prostřednictvím DMT1. Mechanismus vychytávání NTBI však nebyl přesně objasněn [65]. Exportér železa v neuronech je stejný jako ferroportin, který je exprimován po celé buněčné membráně. Feritin jako protein pro ukládání železa byl také nalezen v některých neuronech [64] (např. dopaminergní neurony)[66]. V synaptickém prostoru neuronů je přítomno i železo, které se uvolňuje z konce axonu [24]. Existuje několik mechanismů pro recyklaci železa do systémové cirkulace. Například vazba Holo-Tf na TfR na abluminální membráně BBB a transport zprostředkovaný arachnoidální granulací byl navržen jako mechanismus pro export železa z mozku do oběhu [67]. Nadbytek železa způsobený patologickými stavy nebo senescencí také zpět do systémové cirkulace. Moos et al. injekcí transferinu radioaktivně značeného 5Fe a 12I do postranních komor navrhli hlavní cestu reabsorpce železa do krevní plazmy, která je spouštěna ze subarachnoidální a transportována přes BCB [68]. Kromě toho clearance cerebrálních apoptotických/nekrotických buněk za zánětlivých stavů prostřednictvím fagocytózy přispívá k efluxu železa do krevní plazmy z mozku fagocyty [64]. Přesný mechanismus exportu železa zpět do systémové cirkulace však není jasný a vyžaduje více studií.

Neurotoxicita vyvolaná přetížením železem

Železo je chemický prvek patřící mezi přechodné kovy s aktivitou donoru a akceptoru elektronů [69]. Navzdory tomu, že železo je klíčovou složkou v neurofunkci, jeho nadbytek může vést k agregaci proteinů a oxidačnímu stresu. Jeho nejničivějším účinkem je smrt neuronálních buněk [14, 70]. Proto je nutná přesná regulace homeostázy železa [69]. K akumulaci železa dochází hlavně při normálním stárnutí, ale s jeho progresí je spojeno několik faktorů závislých/nezávislých na věku, včetně kouření, vysokého indexu tělesné hmotnosti (BMI)[70], dědičných poruch přetížení železem (např. hemochromatóza)[71], železa vyvolaného transfuzí přetížení u typů anémie [72] a neurodegenerativních onemocnění [73]. Kromě toho může použití IONP při diagnostice a léčbě onemocnění (např. neurodegenerativní onemocnění) vést k akumulaci železa[14, 15]. Nadbytek železa je kritickým hráčem v reakcích, které poškozují tkáň nadprodukcí ROS/RNS, která se stručně nazývá RONS [74, 75]. Tento stav vede k nerovnováze mezi antioxidanty a prooxidanty, která se označuje jako nitrosativní a/nebo oxidační stres [74]. Přes vztah mezi přetížením železem a nitrosativním stresem není dostatečně popsán. Proto se v této studii zaměřujeme na vztah mezi přetížením železem a oxidačním stresem. Mozek je citlivým orgánem na ROS díky nepřetržité spotřebě kyslíku a železa, má vysoké procento polynenasycených mastných kyselin (PUFA) s vysokou náchylností k oxidaci a slabší antioxidační obranu ve srovnání s jinými tkáněmi [76]. Za fyziologických podmínek jsou ROS produkovány jako výsledek buněčných metabolismů. Redukce kyslíku (O) prostřednictvím Fe2 plus produkuje Fe3 a superoxidový anion (O,.), který je prekurzorem jiných reaktivních látek (2Fe2 plus plus 2O,→2Fe plus plus 2O,). Enzym superoxiddismutáza (SOD) převádí O. na peroxid vodíku (H2O) a O2(2O2…- plus 2H plus →H, O2 plus O2). H, O2 se přeměňuje na vodu (H2O) prostřednictvím antioxidačních enzymů, jako je glutathionperoxidáza (GPX) a kataláza (CAT) (2H, O,→2H, O plus O). Tyto reakce jsou pečlivě kontrolovány a považovány za součást buněčného signalizačního systému [77, 78]. Nicméně H, O2 vstupuje do destruktivní Fentonovy reakce v přítomnosti redoxně aktivních bio kovů, jako je volné železo. Během Fentonovy reakce poskytuje Fe2 plus jako donor elektronů

elektrony pro H,O, tím redukce Fe3, hydroxid (HO-) a vysoce škodlivý hydroxylový radikál (OH') (HO, plus Fe2 plus →Fe3 plus plus OH- plus OH'). redukce přes O.- v železe-Na druhé straně Fe3 plus r proteiny síry obnovují Fe2 plus pro Fentonovu reakci (Fe3 plus plus O.- → Fe2 plus plus O,)[77,78]. Reakce tedy odkazovala na Haber-Weissovu reakci, která vyžadovala ionty železa (O·- plus H, O,→OH" plus O2 plus OH-)[23]. Přetížení železem a ROS se vzájemně posilují a poškozují nukleové kyseliny lipidů, proteinů a buněčných kompartmentů, jako jsou mitochondrie [24]. ROS vzniklé v důsledku Fentonovy reakce může vést k oxidaci bází DNA. Tyto léze jsou opraveny převládajícím mechanismem opravy DNA nazývaným oprava bází excision (BER). v podmínkách přetížení železem se železo přímo váže na dva BER enzymy, včetně nei like DNA glykosylázy (NEIL1) a NEIL2, čímž inhibuje jejich enzymatickou aktivitu [79].K peroxidaci lipidů dochází za oxidačního stresu stejně jako za přítomnosti železa Během peroxidace lipidů ROS přímo reaguje s membránovými PUFA za vzniku toxických aldehydů, jako je 4-Hydroxynonenal (4-HNE) a malondialdehyd (MDA). Železo je akcelerátorem tohoto procesu. Navíc ROS napadá membránové proteiny změna v architektuře, propustnosti, tuhosti a celistvosti membrány [76]. Produkty peroxidace lipidů mohou produkovat špatně složené proteiny prostřednictvím karbonylace. Systém ubikvitin-proteazom nemůže degradovat špatně poskládané proteiny, čímž může dojít k agregaci proteinů a neurodegeneraci [14]. Mitochondriální membrána je náchylná k poškození v důsledku vysoké hladiny PUFA [80]. Nadbytek železem indukovaného ROS zvyšuje permeabilitu mitochondriální membrány, která uvolňuje železo z této organely. Kromě toho přebytek železa ovlivňuje spolupráci železa a vápníku, čímž mohou být zničeny signální dráhy související s kognitivními funkcemi, jako je synaptická plasticita, mitochondriální funkce a růst axonů.

Nadbytek železa vede nejen k mitochondriální dysfunkci, ale také způsobuje uvolňování vápníku a cytochromu C z této organely směrem k cytosolu a nakonec buněčnou smrt [14,81]. Dopaminem indukovaná neurotoxicita byla také popsána jako další mechanismus neurodegenerace závislé na železe. V tomto ohledu metabolity vznikající v důsledku nadměrné oxidace dopaminu (např. reaktivní chinony) způsobují smrt neuronů. Tento proces urychluje přebytek železa a oxidační stres [82]. Za fyziologických podmínek odstraňují neurony oxidační produkty několika mechanismy. Například glutathion (GSH) je silný antioxidant, který vyrovnává hladiny intracelulárních oxidantů tím, že se váže na oxidační produkty a odstraňuje je z neuronů [76, 82]. V patologických stavech však přetížení železem snižuje hladinu GSH, což vede k nadměrné expresi TfR a opětovné indukci oxidačního stresu. Vysoká hladina TfR vede k většímu přílivu železa do buňky, což zhoršuje přetížení železem a oxidační stres[14]. Proto přetížení železem doprovázené primárními oxidačními produkty, jako je OH, sekundárními oxidačními produkty, jako jsou toxické aldehydy, a agregací proteinů může vyvolat smrt neuronových buněk [76]. Ferroptóza je buněčná smrt závislá na železe spojená s degenerativními a nedegenerativními onemocněními, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD) a mrtvice [81]. Ferroptóza se liší od typů programované a neprogramované buněčné smrti. Je konečným důsledkem oxidačního stresu a peroxidace lipidů (obr. 3). Během feroptózy vede pokles hladiny GSH a aktivity GPX k peroxidaci lipidů v přítomnosti Fe2[83]. Ferroptóze předcházejí antioxidanty, které se podílejí na chelataci železa a antilipidové peroxidační aktivitě [81]. Vysoké koncentrace železa byly pozorovány v různých oblastech mozku včetně mozkové kůry, hippocampu, mozečku, amygdaly a bazálních ganglií u zdravých starších osob, které se tyto oblasti s největší pravděpodobností podílejí na neurodegenerativních onemocněních. Koncentrace železa v mozku pacientů s neurodegenerací je výrazně vyšší než u zdravého stárnutí [24]. Přetížení železem ve stárnutí může být způsobeno několika patologickými cestami, včetně zánětlivých stavů, zvýšení permeability BBB a poruchy homeostázy železa. Kromě toho přetížení železem v neurogliích a neuronech zhoršuje neurozánět a vede k apoptóze neuronů [24]. Existuje významná korelace mezi akumulací železa, normálním stárnutím mozku a neurologickými onemocněními, jako je AD[84], PD[85] a mrtvice [86] (obr. 4).

Tento článek je převzat z Bardestani et al. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0