Ochranné vlastnosti GLP{0}} a souvisejících peptidových hormonů u neurodegenerativních poruch, část 4

20|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI JSOU OCHRANNÍ U MODELŮ ZVÍŘAT S PARKINSONOVOU ONEMOCNĚNÍ

Při přímém srovnání analogů GLP-1, analogů GIP, oxyntomodulinu a DA1-JC jsme zjistili, že DA1-JC nejlépe chrání buňky SH-SY5Y před rotenonovým stresem (Jalewa et al., 2016).

Oxyntomodulin je důležitá endokrinní látka, která může ovlivnit sekreci žaludeční kyseliny a gastrointestinální motilitu, čímž nám pomáhá trávit potravu. Nejnovější výzkumy však zjistily, že oxyntomodulin může mít pozitivní vliv i na naši paměť.

Za prvé, oxyntomodulin může podporovat spojení mezi neurony a zlepšit učení a paměť. Studie zjistily, že oxyntomodulin může zvýšit uvolňování důležitého neurotransmiteru zvaného acetylcholin, který hraje důležitou roli v mozku. Acetylcholin může podporovat spojení mezi neurony a zvyšovat excitabilitu neuronů, čímž zlepšuje učení a paměť.

Za druhé, oxyntomodulin může také podporovat růst a opravu neuronů. Studie zjistily, že oxyntomodulin může zvýšit hladinu důležitého růstového faktoru zvaného BDNF, který také hraje důležitou roli v mozku. BDNF může podporovat růst a opravu neuronů a zlepšit spojení mezi neurony, čímž zlepšuje učení a paměť.

A konečně, oxyntomodulin může také podporovat spánek a zlepšit účinek konsolidace paměti. Studie zjistily, že spánek je velmi důležitý pro konsolidaci paměti a oxyntomodulin může spánek ovlivnit. Oxyntomodulin může snížit hladinu neurotransmiteru zvaného histamin v mozku, který může lidi vzrušovat a ovlivnit spánek. Snížením hladiny histaminu může oxyntomodulin podporovat spánek a zlepšit účinek konsolidace paměti.

Proto má oxyntomodulin pozitivní vliv na naši paměť. Podporou spojení a růstu mezi neurony a zlepšením kvality spánku nám oxyntomodulin může pomoci zlepšit naše schopnosti učení a paměti. Zároveň musíme také dbát na dodržování zdravé výživy a životního stylu, abychom minimalizovali riziko nadměrné sekrece žaludeční kyseliny, a tím si udrželi zdravé tělo i mozek. Je vidět, že potřebujeme zlepšit naši paměť a Cistanche může naši paměť výrazně zlepšit, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche vychází z různých účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd., které mohou v mnoha ohledech podporovat zdraví mozku.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Výsledek potvrzuje předchozí studie, které prokázaly, že GIP může synergicky přispívat k ochranným účinkům aktivace GLP-1 receptorů. DA1-JC prokázal ochranné účinky v MPTP myším modelu Parkinsonovy choroby. Motorické poruchy byly sníženy a synapse byly chráněny před stresem. Dopaminové neurony byly také chráněny před toxicitou MPTP.

Chronický zánět v mozku vyvolaný hladinami MPTP a BDNF v mozku se zlepšil (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). V přímém srovnání s jednotlivými agonisty GIP a GLP-1 receptoru však DA1-JC nevykázal zlepšené účinky (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Poté jsme testovali DA1-JC na 6-krysím modelu Parkinsonovy choroby OHDA.

DA1-JC zlepšil motorickou aktivitu, ale dopaminové neurony v SN byly do určité míry chráněny před toxicitou. Bylo zjištěno, že hladiny dopaminu v bazálních gangliích se po léčbě 6-OHDA zlepšily, ale nedosáhly hladin pozorovaných u potkanů ​​bez lézí.

Hladiny neurotrofního faktoru odvozeného od glií (GDNF), ochranného růstového faktoru pro dopaminové neurony (Airaksinen & Saarma, 2002), byly také zlepšeny DA1-JC. Kromě toho byla zlepšena signalizace druhé mediátorové buňky Aktand CREB, která je spojena s aktivitou růstového faktoru. Autofagie byla také normalizována DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

V přímém srovnání byl DA3-CH účinnější než liraglutid v MPTP myším modelu Parkinsonovy choroby. DA3-CH byl lepší v motorických testech a v ochraně dopaminových neuronů (Yuan et al., 2017). V následném experimentu byly liraglutid, DA1-JC, DA4-JC a DA5-CH porovnány ve stejných dávkách v modelu MPTP.

Důležité je, že duální agonisté DA4-JC a DA5-CH, kteří vykazují zlepšené křížení BBB, nabízejí nejlepší neuroprotekci. V motorických testech na rotarodu a testech síly úchopu byl DA5-CH nejlepší ve zlepšení motorických poruch.

Dopaminové neurony v SN byly lépe chráněny DA5-CH a DA4-JC než jinými peptidovými léky. Hladiny prozánětlivých cytokinů byly nejnižší u zvířat léčených DA5-CH a hladiny GDNF v mozku byly nejvíce zvýšeny DA4-JC. Ochrana synapse byla nejvyšší při léčbě DA4-JC a DA5-CH, zatímco DA1-JC a liraglutid nebyly příliš účinné (obrázek 2) (Feng et al., 2018).

V následné studii, v přímém srovnání mezi DA5-CH a exendin-4, byl DA5 účinnější v myším modelu MPTP. Při testování různých dávek byl DA5-CH účinný při ochraně mozku při mnohem nižších dávkách ve srovnání s exendinem-4 (Zhang et al., 2020).

Při srovnání DA5-CH s liraglutidem ve stejných dávkách u stejného zvířecího modelu Parkinsonovy choroby byl DA5-CH účinnější při snižování peroxidace lipidů, snižování počtu apoptotických neuronů v SN a normalizaci autofagie v SN a striatum. Důležité je, že mitochondrie byly chráněny před mitofágií snížením poměru Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

V následné studii, testování nepřímého srovnání DA{{1}CH s exendinem-4 v 6-krysím modelu Parkinsonovy choroby OHDA, byl Da5-CH účinnější při normalizaci motorické aktivity , zvýšení hladiny dopaminu ve striatu, snížení ztráty dopaminových neuronů v SN pars compacta, snížení chronické zánětlivé reakce a hladiny prozánětlivých cytokinů v mozku, zlepšení mitogeneze a autofagie, normalizace inzulinové signalizace a snížení množství -synukleinu (Zhang et al., 2021).

Protože exendin-4 již prokázal dobré neuroprotektivní účinky u hospitalizovaných pacientů s Parkinsonovou chorobou (Cheong et al., 2020), výsledky jsou velmi povzbudivé a naznačují, že DA5-CH může být na klinice účinnější.

OBRÁZEK ​​2 Přímé srovnání mezi třemi duálními agonisty a liraglutidem v MPTP myším modelu Parkinsonovy nemoci (PD). (a) Výkon motoru při zkoušce na rotarodu.
Duální agonisté DA4-JC a DA5-CH, kteří dokážou nejlépe proniknout do BBB, byli nejúčinnější. *P < 0,05 ve srovnání s kontrolami; #P < 0,05 ve srovnání se skupinou MPTP; $P < 0,05 ve srovnání se skupinou liraglutid + MPTP. %P < 0,05 ve srovnání se skupinou DA-JC1+ MPTP, %P < 0,05 ve srovnání se skupinou DA1-JC + MPTP. (b): Test síly úchopu ukázal stejný výsledek. *P < 0,05 ve srovnání s kontrolami; #P < 0,05 ve srovnání se skupinou MPTP; $P < 0,05 ve srovnání se skupinou liraglutid + MPTP. %P < 0,05 ve srovnání se skupinou DA1-JC + MPTP. (c) Ochrana dopaminových neuronů v substantria nigra (SN). Kvantifikace TH-pozitivních neuronů v SN ukazuje, že dualagonisté DA4-JC a DA5-CH byli opět nejúčinnější. *P < 0,05 ve srovnání s kontrolní skupinou; #P < 0,05 ve srovnání se skupinou MPTP; $P < 0,05 ve srovnání se skupinou liraglutidu; $P < 0,05 ve srovnání se skupinou s liraglutidem; %P < 0,05 ve srovnání se skupinou DA-JC1; %P < 0,05 ve srovnání se skupinou DA-JC1.

Zobrazené jsou reprezentativní obrázky, měřítko=200 μm. (d) Western blot kvantifikace prozánětlivých cytokinů a růstového faktoru neurotrofického faktoru odvozeného z gliových buněk (GDNF) v mozku. (a,b) Všechny testované peptidy redukovaly prozánětlivé cytokiny. (c) DA4-JC byl nejlepší v normalizaci exprese GDNF v mozku. Převzato z (Feng et al., 2018).

21|DUAL GLP-1/GIP RECEPTORAGONISTI JSOU OCHRANNÝMI ZVÍŘACÍMI MODELY PRO INALZHEIMEROVOU ONEMOCNĚNÍ

V preklinických studiích vykazoval DA3-CH neuroprotektivní účinky na myším modelu Alzheimerovy choroby APP/PS1. DA3-CH zlepšilo učení a paměť úkolů ve vodním bludišti a snížilo zatížení mozku amyloidními plaky. Stres endoplazmatického retikula a hladiny autofagybiomarkerů byly také zlepšeny DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

V přímém srovnání mezi liraglutidem a DA4-JC byl duální agonista lepší ve zlepšení tvorby paměti a dlouhodobé potenciaci synaptické plasticity v hipokampu APP/PS1 myší. Kromě toho byl DA4-JC účinnější při snižování hladin amyloidních plaků. Chronický zánět, jak je ukázán v mikrogliové aktivaci a hladinách prozánětlivých cytokinů, byl účinněji redukován DA4-JC (obrázek 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH také vykazoval dobré ochranné účinky u modelu myši APP/PS1. DA5-CH zlepšil pracovní a prostorovou paměť a snížil hladinu amyloidního plaku a fosforylovaného tau proteinu v mozku. V elektrofyziologických záznamech byl DA5-CH schopen zvrátit poškození synaptické plasticity (LTP) v hippocampus.

DA5-CH navíc normalizovala signalizaci inzulínu a signalizaci druhého posla PI3K a AKT (Cao et al., 2018). icv streptozotocinový (STZ) krysí model desenzibilizace inzulínu v mozku je považován za model sporadické Alzheimerovy choroby (Lester-Coll a kol., 2006; Moloney a kol., 2010; Steen a kol., 2005; Talbot a kol. ., 2012).

Zvýšení hladin GLP-1 bylo v tomto modelu účinné při zvrácení desenzibilizace inzulinu (Knezovic et al., 2018). Při testování DA4-JC na modelu streptozotocinu léčba léky zlepšila tvorbu paměti a snížila hladiny fosforylovaného tau v mozku. DA4-JCalso snížil chronickou zánětlivou reakci.

Apoptóza a mitofágie byly sníženy DA4-JC a inzulinová signalizace byla resenzibilizována, jak ukazují snížené hladiny fosforu-IRS1Ser1101 a zvýšené hladiny fosfo-AktSer473 v mozku (Shi et al., 2017). V samostatné studii DA5-CH ukázal dobré neuroprotektivní účinky na modelu streptozotocinových potkanů. Tau fosforylace v mozku byla snížena, signalizace inzulínu byla normalizována a markery zánětu byly sníženy.

V záznamech EEG injekce streptozotocinu icv snížila rytmus theta a léčba DA5-CH toto poškození zvrátila (Li et al., 2020). Jelikož liraglutid již prokázal ochranné účinky ve fázi II klinické studie u pacientů s Alzheimerovou chorobou, výsledky zde uvedené naznačují, že DA4-JC a DA5-CH mohou mít vynikající účinky zpomalující progresi onemocnění.

OBRÁZEK ​​3 Porovnání účinků duálního agonisty DA4-JC s účinky liraglutidu vedle sebe v modelu APP/PS1 Alzheimerovy choroby (AD). (a) Časy získávání pro výcvik ve vodním bludišti. Duální agonista zlepšil dobu učení lépe než liraglutid. (b) Testovací procento časů plavání v cílovém kvadrantu. V tomto testu vyvolání paměti byl DA4-JC lepší v konsolidaci paměti a vyvolání paměti než liraglutid.

Ukázky plaveckých tratí jsou uvedeny níže. (c) Kvantifikace zatížení beta-amyloidním plakem v neokortexu. DA4-JC byl účinnější při snižování zátěže theamyloidem ve srovnání s mikrofotografiemi vzorků liraglutidu: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC. Měřítko=50 μm. (d) Kvantifikace prozánětlivých cytokinů v mozku. DA4-JC byl účinnější při snižování chronické zánětlivé reakce. *P < 0,05; Jsou zobrazeny ukázkové pásy. Převzato z (Maskery et al., 2020).

22|DUÁLNÍ RECEPTORAGONISTI GLP-1/GIP JSOU OCHRANNÉ U ZVÍŘATÝCH MODELŮ CESTOVNÍ A EPILEPSIE

Testovali jsme duálního agonistu DA1-JC v modelu ratreperfuze MCAO a porovnávali jsme jej s analogem GLP-1 Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Skupiny léčené léky vykazovaly snížené skóre neurologické dysfunkce, velikost mozkového infarktu a procento apoptotických neuronů v mozku.

Kromě toho byly sníženy hladiny mitofagymarkeru Bax a markeru zánětu iNOS, zatímco hladiny markeru mitogeneze Bcl-2 byly významně zvýšeny. DA1-JC byl účinnější v ochraně proti neurodegeneraci než Val(8)-GLP-1(glu-PAL), protože se zlepšila měření neurologické dysfunkce, velikosti mozkového infarktu a exprese Bcl-2 , zatímco procento apoptotických neuronů a hladiny Bax a iNOS byly nižší ve skupině DA1-JC (Han et al., 2016).

V krysím modelu epileptogeneze vyvolané pilokarpinem DA3-CH snížil aktivaci mikroglií a astrocytů a s tím spojené uvolňování prozánětlivých cytokinů v mozku.

Kromě toho DA3-CH snížil hladiny mitochondriálního proapoptotického proteinu Bax a zároveň zvýšil hladiny antiapoptotického proteinu Bcl-2. DA3-CH chránila neurony před neurotoxicitou v oblasti hippocampu CA1, jak bylo hodnoceno kvantifikací počtu neuronů.

Tato zjištění na dvou různých modelech neurodegenerativních poruch ukazují, že agonisté dualGLP{0}}/GIP mají generické neuroprotektivní vlastnosti, které naznačují, že tyto léky mohou být protektivní při léčbě těchto stavů.

23|ZÁVĚR

Existují dobré předklinické důkazy, že agonisté receptorů GLP-1 a GIP působí neuroprotektivně u řady neurodegenerativních poruch.

Pozorování, že snižují chronickou zánětlivou reakci, normalizují signalizaci inzulinu a dalších růstových faktorů, zvyšují využití energie a chrání mitochondrie, může vysvětlit, proč mají tyto léky ochranné účinky u celé řady neurodegenerativních poruch, které všechny sdílejí tyto patologické rysy.

Duální agonisté receptoru GLP{0}}/GIP mohou být účinnější než agonisté jediného receptoru a schopnost procházet přes BBB je klíčovým parametrem, který určuje jejich účinnost.

První výsledky klinických studií u pacientů s Alzheimerovou chorobou nebo Parkinsonovou chorobou testující agonisty GLP-1 receptoru ukazují jasné ochranné účinky a jsou důkazem konceptu, že tato výzkumná strategie je životaschopná.

Vylepšená léčiva, která jsou navržena k léčbě onemocnění CNS a mohou přecházet přes BBB rychleji než agonisté receptoru GLP{0}}, které byly vyvinuty tak, aby zůstaly v krevním řečišti delší dobu k léčbě diabetes mellitus 2. typu, slibují, že budou účinnější při léčbě Alzheimerovy choroby nebo Parkinsonova nemoc.

Duální receptorové agonisty, které jsou navrženy tak, aby přecházely přes BBB, jsou v současnosti dostupnými kandidáty pro nové způsoby léčby takových neurodegenerativních poruch.

23,1|Nomenklatura cílů a ligandů

Klíčové proteinové cíle a ligandy v tomto článku jsou propojeny hypertextovými odkazy na odpovídající záznamy v IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY http://www.guidetopharmacology.org a jsou trvale archivovány ve Stručném průvodci farmakologií 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, a kol., 2019;

STŘET ZÁJMŮ

Autor je jmenovaným vynálezcem patentů a patentových přihlášek, které pokrývají použití GLP-1, GIP a duálních GLP-1/GIP agonistů receptorů pro neurodegenerativní poruchy. Patenty jsou ve vlastnictví Ulster University a Lancaster University, UK. Je CSO společnosti Kariya Pharmaceuticals.

PROHLÁŠENÍ O DOSTUPNOSTI DAT

Toto je přehled a všechna data obsažená v tomto dokumentu byla publikována jinde.

ODKAZY

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Lixisenatid, nový analog GLP-1, chrání před cerebralichemickým/reperfuzním poškozením u diabetických potkanů. Naunyn-Schmiedeberg'sArchives of Pharmacology, 391 (7), 705–717.

2. Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Rodina GDNF: Signalizace, biologické funkce a terapeutická hodnota. Nature Reviews Neuroscience, 3(5), 383–394.

3.Aisen, PS (2002). Potenciál protizánětlivých léků pro léčbu Alzheimerovy choroby. Lancet Neurology, 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Antidiabetika pro riziko Alzheimerovy choroby u pacientů s DM 2. typu pomocí FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Demences, 35,1533317519899546.

5. Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T. (2000 ). Zánět a Alzheimerova choroba. Neurobiologie stárnutí,21(3), 383–421.

6. Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O. (2017). Neuroprotektivní účinky exenatidu v rotenonem indukovaném potkaním modelu Parkinsonovy choroby. The American Journal of the MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA a spolupracovníci CGTP. (2019). STRUČNÝ PRŮVODCE FARMAKOLOGIÍ 2019/20: Receptory spojené s G proteinem. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA a spolupracovníci CGTP. (2019). STRUČNÝ PRŮVODCE FARMAKOLOGIÍ 2019/20: Katalytické receptory. British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA a spolupracovníci CGTP. (2019). STRUČNÝ PRŮVODCE FARMAKOLOGIÍ 2019/20: Iontové kanály.British Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK (2013). GDNF, NGF a BDNF jako terapeutické možnosti pro neurodegeneraci. Pharmacology & Therapeutics, 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com