Předběžné nálezy zvýšených zánětlivých plazmatických cytokinů u dětí s autismem, které mají komorbidní gastrointestinální příznaky, část 2

2.2. Statistické analýzy

Koncentrace cytokinů a chemokinů byly transformovány přirozeným logaritmickým způsobem pro statistickou analýzu. Zájmové kovarianty jako možné zmatky zahrnovaly věk dítěte při odběru krve. Imunitní reakce se mohou s věkem měnit; proto je důležité přizpůsobit se věku jako matoucímu. Byly provedeny analýzy kovariance (ANCOVA), upravené pro věk při odběru krve, aby se porovnaly koncentrace analytu u případů a kontrol s a bez GI symptomů.

Upravené průměry a standardní chyby byly prezentovány jako umocněné hodnoty v jednotkách pg/ml. p-hodnoty byly korigovány pro vícenásobná srovnání pomocí Tukey-Kramerovy metody a považovány za statisticky významné, pokud p < 0.05 po aplikaci korekcí. Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS verze 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Cytokiny jsou důležité proteiny v těle, které mohou ovlivnit růst, diferenciaci a funkci každé buňky v těle. S cytokiny úzce souvisí i imunita v těle.

Imunita je odolnost těla vůči choroboplodným zárodkům, virům a dalším patogenům. Když je tělo napadeno patogeny z vnějšího světa, imunitní systém bude produkovat různé buňky a látky na ochranu těla. Mezi tyto látky patří mnoho cytokinů, které dokážou regulovat činnost bílých krvinek v imunitním systému, podporovat tvorbu protilátek, a tím posilovat obranyschopnost organismu.

Cytokiny mohou také působit přímo na patogeny, aktivovat makrofágy a NK buňky, aby napadly a zabily patogeny. Kromě toho se cytokiny mohou také podílet na regulaci zánětlivé reakce a potlačení imunity a hrají důležitou roli při výskytu a rozvoji autoimunitních onemocnění.

Proto adekvátní cytokiny hrají velmi důležitou roli v imunitě organismu. Vědci také studují způsoby, jak využít cytokiny k posílení imunity těla. Některé imunitní modulátory a zesilovače imunity byly široce používány v imunoterapii.

Závěrem lze říci, že cytokiny úzce souvisejí s imunitou, rozvoj imunity vyžaduje rozumnou regulaci cytokinů a dostatek cytokinů může imunitu také posílit. Proto bychom se měli aktivně zaměřit na udržení rovnováhy cytokinů v našem těle, abychom si udrželi fyzické zdraví a imunitu. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche může výrazně zlepšit imunitu, protože polysacharidy v Cistanche mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšit stresovou schopnost imunitních buněk a zvýšit baktericidní účinek imunitních buněk.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

3. Výsledky

Nezjistili jsme žádné rozdíly v žádných cytokinech mezi kontrolami TD, které měly GI příznaky, a těmi TD kontrolami, které neměly GI příznaky, po úpravě podle věku dítěte při odběru krve (tabulka 1).

Mezi případy AU ve srovnání s těmi bez GI symptomů měli ti s GI symptomy významně vyšší vrozené imunitní cytokiny, včetně; Hladiny IFN {{0}} (upravený průměr 86,574 (standardní chyba 1,234) vs. 38,092 (1,241) pg/ml, p=0,04); Hladiny IL-1 (23,999 (1,496) vs. 5,028 (1,513) pg/ml, p=0,04); TNF (21,672 (1,349) vs. 5,094 (1,358) pg/ml, p=0,006); a IL-15 (3,561 (1,405) vs. 0,690 (1,418) pg/ml, p=0,006).

Pro cytokiny většinou spojené s adaptivními lymfocytárními reakcemi, včetně; IL{{0}} (2.052 (1,391) vs. 0,525 (1,404) pg/ml, p=0,03); IL-12p70 (5,989 (1,332) vs. 1,954 (1,342) pg/ml, p=0,04); IL-4 (3,456 (1,432) vs. 0,669 (1,445) pg/ml, p=0,01); a IL-13 (1,747 (1,568) vs. 15,502 [1,551] pg/ml, p=0,005), tyto byly významně zvýšené v případech AU se symptomy GI ve srovnání s případy AU bez GI příznaky. Je zajímavé, že regulační cytokin IL-10 byl snížen u případů AU s GI symptomy ve srovnání s těmi bez GI symptomů (1,504 (1,516) vs. 9,365 (1,499) pg/ml, p=0,01).

Průměrné koncentrace GM-CSF byly významně vyšší ve skupině AU s GI symptomy ve srovnání s TD kontrolami bez GI symptomů po úpravě na věk dítěte při odběru krve (16,248 (1,298) vs. 4,568 (1,298) pg/ml, p {{ 9}}.04; Tabulka 1). Kromě toho byly hladiny jiných vrozených cytokinů zvýšeny pro IL-1 (23,999 (1,496) vs. 9,757 (1,383) pg/ml; p=0,011); IFN -2 (86,574 (1,234) vs. 50,3 (1,184) pg/ml; p=0,026); TNF (21,672 (1,1,349) vs. 8,248 (1,271) pg/ml; p=0,006) a IL-15 (3,561 (1,405) vs. 0,905 (1,314) pg/ml; p=0.01) u AU s GI symptomy ve srovnání s TD kontrolami bez GI symptomů.

AU děti s GI příznaky měly významně vyšší hladiny IL{{0}} než TD kontroly s GI příznaky (0,542 [1,707], p=0,03). Hladiny IL-13 byly také významně vyšší u AU dětí s GI symptomy ve srovnání s hladinami u TD kontrol s GI symptomy (1,113 (1,923), p=0,03). Hladiny IL-15 byly také významně vyšší u AU dětí s GI příznaky ve srovnání s TD dětí s GI příznaky (0,499 (1,660), p=0,01).

Koncentrace několika dalších cytokinů se mezi případy a kontrolami s GI symptomy a bez nich lišily, ale nedosáhly statistické významnosti v {{0}}.05. Hladiny IL-5 byly vyšší u dětí z AU s příznaky GI ve srovnání s dětmi z AU bez příznaků GI (0,433 (1,504) vs. 0,106 ( 1,520) pg/ml, p=0,08); navíc hladiny IL-5 byly vyšší u dětí AU s GI symptomy ve srovnání s TD dětí bez GI symptomů (0,071 (1,839) pg/ml, p=0,07). AU děti s GI symptomy měly také vyšší koncentrace IL-6 než AU děti bez GI symptomů (3,487 (1,492) vs. 0,886 (1,507) pg/ml, p=0,09) a AU děti s GI symptomy měly vyšší koncentrace IL-6 než TD děti bez GI symptomů (0,583 (1,815) pg/ml, p=0,07). Podobně byly hladiny IL-7 vyšší u AU dětí s GI symptomy ve srovnání s TD dětí bez GI symptomů (7,637 (1,381) vs. 1,848 (1,619), p=0 0,08).

4. Diskuze

Imunitní systém hraje zásadní roli v ochraně hostitele před infekcemi a je neustále napadán vnějšími i vnitřními podněty. Zánět je důležitou obrannou reakcí a reakcí na přežití, spouštěnou vrozenými a adaptivními imunitními mechanismy.

Přetrvávající zánět nebo dysregulovaná imunitní reakce by však mohly vést k poškození fyziologických procesů v imunitním i neimunitním systému. Kromě toho zánět vede ke zvýšené produkci reaktivních forem kyslíku, které mohou způsobit oxidační stres a poškození tkání.

V AU jsme my a další pozorovali změny genů souvisejících s imunitou, zánětlivých markerů, oxidativního stresu, aktivace imunitních buněk a odpovědi na patogeny [3,5,10,34]. V této předběžné studii jsme zjistili, že děti s příznaky AU a GI mají zvýšené hladiny vrozených cytokinů IFN , IL{5}}a, IL-15 a TNF a adaptivních cytokinů IL-2, IL-4, IL-12 (p70) a IL-13, ale snížil regulační cytokin IL-10 ve srovnání s dětmi s AU bez GI symptomů.

U kontrol TD jsme nenašli žádné rozdíly na základě GI symptomů. AU děti s GI příznaky měly významně vyšší hladiny IL-4 a IL-13 než TD kontroly s GI příznaky. Kromě toho bylo několik vrozených cytokinů zvýšeno u dětí s AU s GI symptomy ve srovnání s TD kontrolami bez GI symptomů včetně GM-CSF, IL-1, IFN -2 a TNF.

Konečně, slizniční cytokin IL-15 byl také zvýšen u AU s GI symptomy ve srovnání jak s TD kontrolami, tak s těmi bez GI symptomů. Tyto údaje naznačují, že u dětí s AU mohou existovat různé vzorce plazmatických cytokinů v závislosti na přítomnosti komorbidit, jako jsou GI symptomy.

Předpoklad/použitelnost biologických markerů nebo signatur v AU je jednoduchá; pomáhat při diagnóze, pomáhat monitorovat léčbu/intervence a ukazovat na patologické cesty zapojené do příčinné souvislosti (příčin). Implementace biologických markerů do výzkumu nebo klinického prostředí v AU však zdaleka není jednoduchá a dosud byla z velké části nedostatečně prostudována.

Například v této studii byly rozdíly v biomarkerech plazmy zjevné pouze ve skupině AU s GI symptomy a ne u těch bez GI symptomů, po úpravě podle věku při odběru krve dítěte a statistické korekci pro vícenásobná srovnání. To může odrážet skutečný rozdíl v imunitní aktivaci ve skupině AU s GI nebo že skupina AU bez GI je heterogennější.

Na základě nástrojů dostupných ve studii CHARGE (tj. hodnocení pomocí VABS, MSEL, ADOS a ADI-R;) jsme nebyli schopni odhalit další komorbidity u AU, jako je úzkost, poruchy pozornosti s hyperaktivitou nebo zvětšený mozek růst, který může mít u účastníků studie také imunitní základ. Tyto komorbidity mohly být přítomny v kterékoli skupině AU, avšak na základě současných hodnocení nebyly mezi těmito dvěma skupinami AU žádné podstatné rozdíly ve skóre.

Jsou opodstatněné další studie s větší velikostí vzorků, aby se zjistilo, zda by pomocí plazmatických cytokinů mohly být identifikovány i další komorbidity. Stejně jako rozdíly v rámci skupin AU byly také rozdíly mezi AU s GI a TD kontrolami, s GI problémy a bez GI v hladinách cytokinů v plazmě; to přidalo další potenciál pro plazmatické cytokiny jako biologické signatury pro GI komorbidity.

Zvýšená produkce IL-15 v AU s GI ve srovnání s AU bez GI a obou TD (s příznaky GI i bez nich) má několik důsledků pro zdraví sliznice. IL-15 je produkován epiteliálními buňkami ve střevě a buňkami přirozené imunity, jako jsou makrofágy a dendritické buňky. IL-15 podporuje proliferaci T buněk a produkci cytokinů, ovlivňuje expresi slizničního adhezního integrinu – E 7 – na intraepiteliálních T buňkách a může také indukovat proliferaci střevních epiteliálních buněk [35].

V GI traktu je IL-15 nadměrně exprimován ve střevní sliznici pacientů s celiakií a předpokládá se, že přispívá k poškození epitelu [36]. Zdraví GI traktu je vysoce závislé na neporušené funkci střevní bariéry zčásti regulované těsnými spoji umístěnými mezi enterocyty. Pomocí testu laktulóza: mannitol byla u autismu prokázána snížená střevní permeabilita [37,38].

Předchozí studie navíc prokázala, že 75 procent střevních vzorků izolovaných od jedinců s autismem mělo sníženou expresi komponentů těsného spojení tvořících bariéru a 66 procent mělo ve srovnání s kontrolami zvýšené klaudiny tvořící póry [39]. Prokázali jsme také změněné hladiny v genech kontrolujících hladiny zoulinu, molekuly, která reguluje střevní permeabilitu, u dětí s AU s GI symptomy, ale ne AU bez GI symptomů nebo kontrol [10].

IL-15 se také účastní aktivace NK buněk, což byl nález dříve pozorovaný u autismu [5]. Kromě toho může IL-15 blokovat tvorbu regulačních T-buněk indukcí produkce IL-12p70 v dendritických buňkách [40]. U autismu byla pozorována snížená tvorba regulačních T-buněk [22,41]. V současné studii jsme také zaznamenali zvýšený IL-12p70 v AU s příznaky GI.

Rozdíly v jiných vrozených cytokinech byly také zaznamenány u AU s GI symptomy. Vrozený imunitní systém funguje jako první obranná linie a je spouštěn prostřednictvím receptorů pro rozpoznávání vzorů, jako jsou receptory podobné Toll (TLR). V GI traktu jsou tyto interakce důležité, protože existuje potenciál reagovat na komenzální bakterie, alimentární patogeny nebo bakteriální vedlejší produkty.

Mezi hlavní buňky vrozeného imunitního systému patří makrofágy, dendritické buňky, NK buňky a neutrofily. Perivaskulární makrofágy a mikroglie (specializovaný typ makrofágů) jsou rezidentní imunitní buňky v mozku a chrání před poškozením nebo infekcemi. Změny vrozené odpovědi a funkce mikroglie jsou spojeny s několika neurovývojovými poruchami, včetně autismu [5].

Zánět mozku s aktivovanými mikrogliemi a astrocyty, který ovlivňuje neuronovou konektivitu se ztrátou synaptického spojení a smrtí neuronálních buněk, byl popsán v ASD [42]. Studie také ukazují zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1, IFN, TNF a IL-8 jak systémově, tak v mozku [5]. Mezitím jsou u AU sníženy protizánětlivé cytokiny, jako je transformující růstový faktor beta1 (TGF 1) a IL-35 [10,25,27,42].

Je zajímavé, že četné studie uvádějí silnou souvislost mezi závažností chování souvisejícího s AU a hladinami cytokinů [3,13,43]. Je třeba poznamenat, že vrozený cytokin IL-1 může ovlivnit osu hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) a IL-6 hraje důležitou roli v raném neurovývoji a neuroimunitní komunikaci [5].

Kromě změny v rovnováze vrozených cytokinů a IL-12 jsme také zaznamenali nárůst cytokinů spojených s atopií u AU s GI příznaky. IL-4 a IL-13 jsou spojeny s humorálními odpověďmi a jsou hnacím motorem zánětu u atopie a potravinových alergií [40,46]. Autismus byl dříve spojován se zvýšeným výskytem potravinových alergií a astmatu [44–48]. Zvýšená IL-4 byla také nalezena v novorozeneckých krevních skvrnách od dětí, u kterých se později vyvinula závažná AU [49]. Další studie pro zkoumání biomarkerů a potravinových alergií v AU jsou opodstatněné.

Dalším rozdílem mezi skupinami AU byly snížené plazmatické hladiny IL-10, což může naznačovat nerovnováhu v imunitní regulaci. My a další jsme pozorovali snížené plazmatické hladiny dalších regulačních cytokinů, jako jsou aktivní hladiny TGF 1 a IL-35 u dospělých a dětí s AU [25,27,50]. Několik zpráv také ukázalo snížené hladiny IL-10 v T buňkách u dětí s autismem [17,18,22,51]. Udržování imunitní homeostázy je rovnováha mezi zajištěním regulace/tolerance k vlastním proteinům a důležitým prospěšným komenzálním mikrobům a reakcí na patogenní mikroby. Předchozí studie zkoumající stimulované reakce v imunitních buňkách u dětí z AU zjistily, že ti, kteří mají výrazné výkyvy chování a GI symptomy, mají sníženou IL-10 na určité imunitní podněty [23,24].

Zatímco zvýšené zánětlivé mediátory pomáhají vytvořit účinnou obranu proti patogenům, narušení regulace může vést k nadměrnému zánětu a je zapojeno do mnoha autoimunitních poruch, včetně těch, které postihují GI, jako je Crohnova choroba a ulcerózní kolitida [52–55].

Nedávné studie naznačují, že imunitní reakce hostitele mohou ovlivnit střevní mikrobiom i nervový systém a mohou se podílet na patologii AU [4]. Například vrozená imunitní odpověď může utvářet složení mikrobiomu prostřednictvím produkce antimikrobiálních molekul včetně -defensinů a -defensinů, zatímco adaptivní reakce mohou vést k IgA a T buňkám, které jsou specifické pro komenzální bakterie [56–58]. Kromě toho produkce reaktivních forem kyslíku v důsledku zánětlivých reakcí může vést k přemnožení specifických bakteriálních druhů, což mění složení mikrobiomu.

Změněné složení mikrobioty se běžně vyskytuje v AU; příčiny toho však nejsou známy a mohou souviset s citlivostí na potraviny nebo dietními preferencemi [59]. Kromě toho se nedávno ukázalo, že GI symptomy u AU nejsou spojeny se změnami mikrobiomu v AU [60], zatímco zde a dříve jsme ukázali, že imunitní aktivace a plazmatické cytokiny jsou spojeny s GI symptomy u AU [10,22,25]. . K objasnění úlohy osy imunitní – střevo – mozek, včetně souhry mezi imunitním systémem, funkcí střevní bariéry, mikrobiomem a vagovým nervem a periferním nervovým systémem, jsou zapotřebí další studie.

Jako předběžná studie existuje několik omezení. Naše studie je omezena malými velikostmi vzorků, které ovlivnily jakékoli analýzy chování ve skupinách a omezily způsob, jakým bychom mohli stratifikovat naši studijní populaci.

Pomocí analýz plochy pod křivkou (AUC) jsme nenašli důkazy pro prediktivní markery stavu a vlastností u žádného cytokinu (data nejsou uvedena), což je skutečnost, která s největší pravděpodobností odráží velký počet proměnných, které je třeba korigovat, a velikost malých skupin. . Stejně jako u jiných studií byl nábor dětí s TD, které mají problémy s GI, obtížný kvůli jejich nízké frekvenci v obecné populaci v této věkové skupině. Zaměřili jsme se na příznaky nepravidelného pohybu střev, protože ty byly dříve nejvíce spojeny s GI příznaky u AU [1,3].

Kvůli omezenému počtu jsme nebyli schopni dále rozdělit skupiny, abychom prozkoumali rozdíly mezi specifickými skupinami GI symptomů (např. zácpa vs. průjem vs. IBS), ale to vyžaduje další studium. Protože nábor mužů a žen byl v souladu s diagnózou AU, neměli jsme dostatečnou statistickou sílu k analýze rozdílů mezi pohlavími kvůli nízkému počtu žen na skupinu.

Nakonec naše studie zahrnovala úzkou (mladou) věkovou skupinu, v následných studiích by bylo oprávněné porovnat plazmatické cytokiny ve starších věkových skupinách, abychom viděli, jak se GI příznaky mění a jak jsou spojeny s plazmatickými cytokiny napříč věkem. Navíc v této studii nemůžeme určit směr zvýšených hladin cytokinů, tj. jsou generovány ve střevním epitelu, lamina propria, mezenterických lymfatických uzlinách nebo játrech? I přes tato omezení se však domníváme, že tato studie poskytuje neocenitelné vodítko pro plazmatické cytokiny a GI symptomy u dětí s AU.

Vzhledem k heterogenitě AU a různým typům hlášených imunitních dysfunkcí jsme se snažili prozkoumat rozdíly v plazmatických cytokinech v rámci podskupiny dětí na základě komorbidity GI symptomů. Hlavním cílem této studie bylo identifikovat rozdíly v zánětlivých a regulačních plazmatických cytokinech u AU s a bez GI symptomů ve srovnání s TD dětí. Děti s AU a GI symptomy vykazovaly největší počet rozdílů se zvýšenými zánětlivými cytokiny a sníženým regulačním IL-10 ve srovnání s AU bez GI symptomů. Slizničně relevantní IL-15 byl zvýšen u AU s GI symptomy ve srovnání se všemi skupinami. Již dříve jsme uváděli změněné imunitní reakce u dětí s AU, které mají GI příznaky. Mononukleární buňky periferní krve od dětí se symptomy AU a GI produkovaly zvýšené množství cytokinů souvisejících se sliznicí, ale po stimulaci in vitro snižovaly aktivní TGF 1 [10], což naznačuje čistou nerovnováhu mimo regulovanou odpověď.

Tato data spolu se současnou studií ilustrují potřebu najít společné podskupiny v rámci AU, které mohou pomoci definovat cílenější léčbu, která bude přínosem pro jednotlivce napříč spektrem [1]. Oblast AU vyžaduje další výzkum k objasnění komplexní patogeneze tohoto širokého spektra stavů a ​​komorbidit. To vede k otázce, jak můžeme zlepšit střevní poruchy v kontextu AU. Může například imunitní modulace pomoci obnovit střevní homeostázu a na které faktory související s imunitou by se mělo zaměřit? Naše data naznačují dvě možné oblasti, buď snížení zánětlivých cytokinů nebo zvýšení imunitní regulace. Budoucí studie by se mohly zaměřit na aktivaci imunitních buněk ve střevě u AU, aby pomohly odhalit signální dráhy, a imunitní aktivaci u dětí s AU s GI komorbiditami.

Financování:

Tato studie byla financována nadací Autism Speaks Foundation (Grant #7567), The National Institutes of Health, granty R21HD086669, P01 ES011269-11, R01MH118209, R01HD090214, R01ES015359, NARSAD Foundation, Nadace Jana a Barbary Johnsonových Bassových , Jonty Foundation a Brain Foundation. Tato práce byla podpořena ministerstvem obrany prostřednictvím programu pro výzkum autismu v rámci ocenění č. W81XWH-18-1-0681. Názory, interpretace, závěry a doporučení jsou názory autora a nemusí být nutně schváleny ministerstvem obrany nebo NIH.

Prohlášení institucionální revizní komise:

Protokol studie CHARGE byl schválen institucionálními kontrolními komisemi Kalifornské univerzity v Davisu a Výborem státu Kalifornie pro ochranu lidských subjektů (ID IRB: 226028-33).
Prohlášení o informovaném souhlasu:

Před účastí byl získán písemný informovaný souhlas.

Prohlášení o dostupnosti dat:

Data jsou k dispozici na vyžádání.

Poděkování:

Rádi bychom poděkovali účastníkům a jejich rodinám za jejich účast ve studii a zaměstnancům jak Institutu MIND na University of California, tak projektu CHARGE za jejich technickou podporu. Rádi bychom poděkovali Paule Krakowiakové za její rady a statistickou podporu.

Střet zájmů:

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

Coury, DL; Ashwood, P.; Fasano, A.; Fuchs, G.; Geraghty, M.; Kaul, A.; Mawe, G.; Patterson, P.; Jones, NE Gastrointestinální stavy u dětí s poruchou autistického spektra: Rozvoj výzkumné agendy. Pediatrie 2012, 130 (Suppl. S2), S160–S168. [CrossRef] [PubMed]

2. Gesundheit, B.; Rosenzweig, JP; Naor, D.; Lerer, B.; Zachor, DA; Procházka, V.; Melamed, M.; Kristt, DA; Steinberg, A.; Shulman, C.; a kol. Imunologické a autoimunitní úvahy o poruchách autistického spektra. J. Autoimmun. 2013, 44, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

3. Hughes, HK; Mills Ko, E.; Rose, D.; Ashwood, P. Imunitní dysfunkce a autoimunita jako patologické mechanismy u poruch autistického spektra. Přední. Cell Neurosci. 2018, 12, 405. [CrossRef] [PubMed]

4. Hughes, HK; Rose, D.; Ashwood, P. Střevní mikrobiota a dysbióza u poruch autistického spektra. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2018, 18, 81. [CrossRef]

5. Hughes, HK; Moreno, RJ; Ashwood, P. Vrozená imunitní dysfunkce a neurozánět u poruchy autistického spektra (ASD). Chování mozku. Immun. 2023, 108, 245–254. [CrossRef]

6. Restrepo, B.; Angkustsiri, K.; Taylor, SL; Rogers, SJ; Cabral, J.; Heath, B.; Hechtman, A.; Solomon, M.; Ashwood, P.; Amaral, DG; a kol. Vývojově-behaviorální profily u dětí s poruchou autistického spektra a současně se vyskytujícími gastrointestinálními příznaky. Autismus. Res. 2020, 13, 1778–1789. [CrossRef]

7. Svatyně, MR; Kain, JN; Chen, SY; Kalanetra, K.; Lemay, DG; Rose, DR; Yang, HT; Tancredi, DJ; Němec, JB; Slupský, CM; a kol. Pilotní studie suplementace probiotik/mleziva na funkci střev u dětí s autismem a gastrointestinálními příznaky. PLoS ONE 2019, 14, e0210064. [CrossRef]

8. Kanner, L. Autistické poruchy afektivního kontaktu. Nerv. Dítě 1943, 2, 217–250.

9. Ashwood, P.; Murch, SH; Anthony, A.; Pellicer, AA; Torrente, F.; Thomson, MA; Walker-Smith, JA; Wakefield, AJ Populace střevních lymfocytů u dětí s regresivním autismem: Důkazy pro rozsáhlou slizniční imunopatologii. J. Clin. Immunol. 2003, 23, 504–517. [CrossRef]

10. Rose, DR; Yang, H.; Serena, G.; Sturgeon, C.; Ma, B.; Careaga, M.; Hughes, HK; Angkustsiri, K.; Rose, M.; Hertz-Picciotto, I.; a kol. Diferenciální imunitní odpovědi a profily mikrobioty u dětí s poruchami autistického spektra a komorbidními gastrointestinálními příznaky. Chování mozku. Immun. 2018, 70, 354–368. [CrossRef]

11. Torrente, F.; Anthony, A.; Heuschkel, RB; Thomson, MA; Ashwood, P.; Murch, SH Fokálně zesílená gastritida u regresivního autismu s rysy odlišnými od Crohnovy a Helicobacter pylori gastritidy. Dopoledne. J. Gastroenterol. 2004, 99, 598–605. [CrossRef]

12. Chaidez, V.; Hansen, RL; Hertz-Picciotto, I. Gastrointestinální potíže u dětí s autismem, vývojové opoždění nebo typický vývoj. J. Autism Dev. Porucha. 2014, 44, 1117–1127. [CrossRef]

13. Careaga, M.; Rogers, S.; Hansen, RL; Amaral, DG; Van de Water, J.; Ashwood, P. Imunitní endofenotypy u dětí s poruchou autistického spektra. Biol. Psychiatrie 2017, 81, 434–441. [CrossRef]

14. Corbett, BA; Kantor, AB; Schulman, H.; Walker, WL; Lit, L.; Ashwood, P.; Rocke, DM; Sharp, FR Proteomická studie séra od dětí s autismem ukazující rozdílnou expresi apolipoproteinů a proteinů komplementu. Mol. Psychiatrie 2007, 12, 292–306. [CrossRef]

15. Goines, PE; Ashwood, P. Cytokinová dysregulace u poruch autistického spektra (ASD): Možná role prostředí. Neurotoxikol. Teratol. 2013, 36, 67–81. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com