Prediktivní hodnota močového aquaporinu 2 pro akutní poškození ledvin u pacientů s akutním dekompenzovaným srdečním selháním

Abstraktní: Akutní poškození ledvin(AKI) se často setkáváme u lidí sakutní dekompenzované srdeční selhání(ADHF) a je spojena szvýšená nemocnostaúmrtnost.Včasná detekce močového biomarkeruzporanění ledvinmůže umožnit rychlou diagnostiku azlepšit výsledky. Úrovněmočový aquaporin 2 (UAQP2), které jsou také spojeny s několika onemocněními ledvin, se zvyšují s ADHF. Měli jsme za cíl určitzda UAQP2předpovědělAKIu pacientů s ADHF. Provedli jsme prospektivní pozorovací studii na jednotce koronární péče (CCU) v univerzitní nemocnici terciární péče na Tchaj-wanu. Jednotlivci s ADHF přijatí do CCU mezi listopadem 2009 a listopadem 2014 byli zapsáni a byly odebrány vzorky séra a moči. AKI byla diagnostikována u 69 (36,5 %) ze 189 dospělých pacientů (průměrný věk: 68 let). Pro vyhodnocení diagnostiky byla hodnocena plocha pod přijímačovou operační křivkou (AUROC) biomarkerůsíla pro AKI. Jak mozkový natriuretický peptid, tak UAQP2 vykazovaly přijatelné hodnoty AUROC (0.759 a 0.795, v tomto pořadí). Kombinace značek měla AUROC 0,802. UAQP2 je apotenciální biomarker AKIu pacientů s CCU s ADHF. Je zapotřebí další výzkum tohoto nového biomarkeru.

JAK DLOUHO TRVÁ, NEŽ CISTANCHE PŮSOBÍ U PACIENTŮ S NEMOCÍ LEDVIN?

klíčová slova:akutní poškození ledvin; akutní dekompenzované srdeční selhání; jednotka koronární péče; aquaporin v moči 2

1. Úvod

Akutní poškození ledvin (AKI)je častý u jedinců s akutním dekompenzovaným srdečním selháním (ADHF) a v roce 2008 bylo navrženo několik podtypů kardiorenálního syndromu [1]. U více než 20 % pacientů s ADHF se AKI rozvine během hospitalizace a AKI u takových pacientů je spojena se zvýšeným rizikem mortality [2–4]. Závažnost AKI je také spojena se stupněm ADHF. Diagnostika AKI pomocí kreatininové metody je však nedokonalá vzhledem k 24–72 hodinovému zpoždění elevace od počátku [5]. Lékaři mohou zavést nefroprotektivní opatření ke zlepšení výsledku u pacientů s ADHF, pokud je AKI rozpoznána včas. [6] Pro detekci AKI v tomto scénáři bylo navrženo několik biomarkerů, jako je mozkový natriuretický peptid (BNP), cystatin C, lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou,molekula poškození ledvin-1, proenkefalin a TIMP v moči-2 × IGFBP7 [7–13]. Ačkoli některé biomarkery mají slibné výsledky a byly ověřeny v několika klinických studiích, implementační studie se objevují pomalu, pravděpodobně kvůli heterogenním výsledkům mezi studiemi biomarkerů [14–16]. TheNemoc ledvin: Konference Improving Global Outcomes naléhala na nové studie hodnotící diagnostickou, léčebnou nebo prognostickou roli biomarkerů [16].

Aquaporin 2 (AQP2)je vodní kanál přítomný především v hlavních buňkách sběrných kanálů. Je regulován arginin vasopresinem (AVP) a je zodpovědný za regulaci koncentrace moči [17–19]. AVP se váže na receptor AVP typu 2 (V2) a způsobuje apikální transport intracelulárního AQP2 prostřednictvím fosforylace závislé na cyklickém adenosin-monofosfátu [20,21]. Naopak antagonista V2 receptoru tolvaptan zabraňuje transportu AQP2 a snižuje osmolalitu moči [22]. Přibližně 3 % AQP2 v ledvinách se vyloučí močí; AQP2 v moči lze považovat za neinvazivní marker citlivosti sběrných kanálků na AVP [23,24]. Hladiny AQP2 v moči jsou zvýšené u několika klinických stavů, jako je srdeční selhání, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, cirhóza a těhotenství [25–28]. Kromě toho jsou hladiny UAQP2 u diabetické nefropatie zvýšené a jsou potenciálním neinvazivním biomarkerem při predikci klinického stadia [29]. Kromě toho byly na několika zvířecích modelech pozorovány změny hladin AQP2 v moči, včetně ischemicko-reperfuzních (I/R), zvířecích modelů AKI indukovaných cisplatinou a gentamicinem [30–32]. Vzhledem k potenciální diagnostické roli AKI byla tato studie zaměřena na určení, zda AQP2 v moči může předpovídat AKI u pacientů s ADHF.

2. Materiály a metody

V období od listopadu 2009 do listopadu 2014 jsme provedli prospektivní observační studii na jednotce koronární péče (CCU) 3700-lůžkového referenčního centra terciární péče na Tchaj-wanu. Do studie byli zařazeni pacienti s diagnózou ADHF. Zahrnuli jsme celkem 189 pacientů a rozdělili přihlášené do skupin AKI a non-AKI. Vyloučili jsme pacienty, kteří měli výchozí odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) ve výši<30 mL/min/1.73 m2, were receiving substituční terapie ledvin, byli ve věku let<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Diagnóza ADHF byla založena na kritériích Evropské kardiologické společnosti [33]. Všichni pacienti dostávali standardní léčbu ADHF. Pacienti ve skupině AKI i non-AKI dostávali standardní léčebnou terapii ADHF na základě rozhodnutí lékaře CCU. Naším cílem bylo určit prediktivní hodnotu UAQP2 pro AKI. Primárním výsledkem bylo jakékoli stadium AKI do 7 dnů po přijetí na CCU. AKI byla definována buď jako zvýšení SCr o větší nebo rovné 0,3 mg/dl během 48 hodin, nebo jako zvýšení SCr na větší nebo rovné 1,5násobku výchozí hodnoty během 7 dnů, podle definice v onemocnění ledvin: zlepšení globálních výsledků (KDIGO)Pokyny pro klinickou praxi pro akutní poškození ledvin. Závažnost AKI byla také posuzována podle pokynů KDIGO. Sekundární výsledky byly 180-denní a 365-denní úmrtnost. Účastníky jsme také sledovali po dobu 12 měsíců kontrolou elektronických zdravotních záznamů nebo prováděním telefonických rozhovorů.

Vzorky moči byly odebírány do sterilních neheparinizovaných zkumavek ihned po přijetí na CCU. Odebrané vzorky byly centrifugovány při 5000 x g po dobu 30 minut při 4 °C, aby se odstranily buňky a zbytky. Vyčeřené supernatanty byly extrahovány a poté skladovány při -80 ◦C až do další analýzy. UAQP2 byl měřen pomocí soupravy ELISA pro Aquaporin 2 (Cloud-clone Corp produktové číslo SEA580Hu, Katy, TX, USA). Zkušební protokol se držel specifikací výrobce.

Spojité proměnné (tj. věk a laboratorní data) skupin AKI a non-AKI byly porovnány pomocí t-testu nezávislých vzorků. Sledované biomarkery (sérový BNP, UAQP2 a UAQP2/kreatinin v moči (UCr) byly porovnány pomocí Mann–Whitney U testu z důvodu nedostatku normality. Kategorické proměnné včetně výsledků byly porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. UAQP2 a sérový BNP ve stádiích AKI byly hodnoceny pomocí trendového testu Jonckheere–Terpstra. Asociace je mezi sledovanými biomarkery a riziko AKI bylo zkoumáno pomocí logistické regresní analýzy multivariabilní logistický regresní model, včetně věku, pohlaví, diabetu, hypertenze, středního síňového tlaku, ejekční frakce levé komory (LVEF), hemoglobinu a výchozího sérového kreatininu.

Oblast pod křivkou provozní charakteristiky přijímače (AUROC) byla použita ke zkoumání rozlišovacích schopností biomarkerů při diagnostice AKI. Dále jsme porovnávali AUROC samotného BNP s BNP plus UAQP2 a BNP plus UAQP2/UCr. Standardní chyba AUROC byla vypočtena pomocí DeLongovy neparametrické metody. Kromě AKI stadia 1–3 byl také analyzován složený výsledek AKI stadia 3 a hospitalizační mortalita. Nakonec jsme podle optimálních mezních hodnot UAQP2 a UAQP2/UCr stanovených Youdenovým indexem porovnali 180-denní míru přežití vyšších a nižších podskupin pomocí log-rank testu. Dvoustranná p-hodnota menší než 0,05 byla v naší studii považována za statisticky významnou. Pro analýzy dat jsme použili SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA).