Predikce mitochondriálního dynamického chování u geneticky definovaných neurodegenerativních onemocnění, část 1

Abstraktní:

Mitochondriální dynamika zahrnuje mitochondriální fúzi, štěpení a pohyb. Mitochondriální štěpení a fúze jsou zdánlivě všudypřítomné, zatímco mitochondriální pohyb je zvláště důležitý pro transport organel přes neuronální axony.

Mitochondrie jsou velmi důležitou součástí buňky. Mitochondrie jsou jako „energetické továrny“ buňky, berou energii z potravy a přeměňují ji na adenosintrifosfát (ATP), aby ji buňka mohla využít. Mitochondrie jsou životně důležité pro mnoho aspektů těla, včetně zdraví srdce a svalů a opravy poškozených buněk.

Avšak jednou z více nových a vzrušujících oblastí souvisejících s funkcí mitochondrií je jejich vztah s pamětí. Některé studie ukázaly, že funkce mitochondrií není omezena na poskytování energie potřebné pro buňku. Mohou také ovlivnit naše kognitivní funkce, včetně naší paměti.

Jedna studie zjistila, že poškození mitochondrií může vést k narušené signalizaci související s pamětí. Vědci také zjistili, že zvýšením počtu mitochondrií a opravou poškozených mitochondrií mohou zlepšit funkci paměti u myší. Tato zjištění nám dávají dobrou stopu, že mezi mitochondriální funkcí a pamětí existuje úzký vztah.

Zdraví mitochondrií je také klíčové pro funkci dlouhodobé paměti u lidí. Některé studie ukázaly, že jak lidé stárnou, funkce mitochondrií klesá, a proto jsou ovlivněny i některé kognitivní stavy. Patří sem nemoci, jako je demence a Alzheimerova choroba.

K určení přesné role mitochondrií v lidské paměti je samozřejmě potřeba další výzkum. Studie, které jsme zmínili výše, však lidem stále poskytují některé docela důležité informace. Tím, že budeme chránit naše mitochondrie, můžeme být schopni lépe chránit naši paměť, což nám pomůže lépe pochopit, jak předcházet a léčit nemoci související s kognitivními funkcemi.

Stručně řečeno, mitochondrie jsou nepostradatelnou součástí našeho těla a hrají zásadní roli v poskytování energie. Nejnovější výzkumy navíc ukazují, že mitochondriální funkce může ovlivnit i lidskou paměť. Měli bychom posílit naše chápání mitochondriálních funkcí a vhodně je chránit, abychom mohli snížit riziko onemocnění souvisejících s pamětí a žít zdravěji. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche má antioxidační, protizánětlivé účinky a účinky proti stárnutí, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Zde uvádíme přehled rolí různých mitochondriálních dynamických procesů v mitochondriální kvantitě a kontrole kvality a zdůrazňujeme jejich vliv na neurologický systém u Charcot–Marie–Toothovy choroby typu 2A, amyotrofické laterální sklerózy, Friedrichovy ataxie, dominantní optické atrofie a Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy choroby a Parkinsonovy choroby. 'nemoci.

Kromě mechanismů a konceptů podrobně zkoumáme různé technické přístupy k měření mitochondriální dynamické dysfunkce in vitro, popisujeme, jak lze výsledky studií tkáňových kultur použít k lepšímu pochopení mitochondriálního dysdynamie u lidských neurodegenerativních onemocnění, a navrhujeme, jak může být tato experimentální platforma používá se k hodnocení kandidátních terapeutik u různých onemocnění nebo u jednotlivých pacientů sdílejících stejnou klinickou diagnózu.

Klíčová slova: mitochondriální dynamika; neurodegenerativní onemocnění; mitofusin.

1. Úvod

Aerobní život závisí na mitochondriální oxidativní fosforylaci za vzniku ATP, který pohání většinu biologických procesů.

Symbiotický vztah mezi hostitelskými buňkami a mitochondriemi, jejichž bakteriální předkové napadli primitivní jednobuněčné organismy přibližně před 1,5 miliardami let [1,2], byl ústředním bodem evoluce mnohobuněčného života na Zemi.

Tento vztah je neoddělitelný, protože hostitelské organismy nemohou přežít bez svých rezidentních mitochondrií a mitochondrie exportovaly ~ 99 % své DNA do hostitelských jaderných genomů.

Uspořádání kontextuálně vhodného chování nezbytného pro metabolickou homeostázu, mitochondriální biogenezi a programovanou náhradu senescentních mitochondrií (mitofágie) nebo buněk (apoptóza) vyžaduje, aby mitochondrie a hostitelské buňky komunikovaly při zachování autonomie jednotlivých organel, což je dědictví jejich bakteriálních progenitorů.

Mitochondriální dynamika je klíčovou složkou této koordinace mezi buňkami a organelami [3]. Mitochondriální dynamika zahrnuje mitochondriální štěpení, fúzi a motilitu [4,5].

Na pozorovací úrovni se jedná o odlišné procesy, jejichž aktivita je určena typem buňky a patofyziologickým kontextem. Mitochondrie v klidových fibroblastech jsou tedy součástí vysoce propojených sítí, kde mitochondriální fúze a štěpení zprostředkovávají kontinuální strukturální remodelaci kolektivu; řízený subcelulární transport jednotlivých mitochondrií je vzácný (~2 %–4 %).

Před mitózou fibroblastů a cytokinezí však mitochondriální síť prochází fragmentací zprostředkovanou štěpením, což umožňuje, aby byla přibližně polovina výsledných individuálních organel nasměrována do každého z prekurzorů dceřiných buněk [6].

Naproti tomu mitochondrie srdečních a kosterních myocytů jsou zdánlivě statické skupiny jednotlivých organel umístěných mezi myofilamenty; fúze a štěpení nejsou časté [7,8].

V neuronech probíhá mitochondriální dynamika podle subcelulárního umístění: mitochondrie v neuronálním soma existují jako stacionární perinukleární shluky, mitochondrie v neuronových procesech jsou buď ukotveny v malých shlucích (~70 %) nebo aktivně procházejí antegrádním či retrográdním transportem (~30 %) a mitochondrie uvnitř synaptických neuromuskulárních spojení bývají stacionární jednotlivé organely [9,10].

Rozmanitost mitochondriální struktury a rozdílná aplikace mitochondriální dynamiky podle buněčného typu a subcelulárního umístění může vysvětlit, proč mitochondriální dynamická dysfunkce nejzávažněji ovlivňuje neurologický systém [1l].

Zde poskytujeme přehled mitochondriální dynamiky a dynamické dysfunkce ve vztahu ke genetickým neurodegenerativním onemocněním a popisujeme přístup k jejich hodnocení v preklinických in vitro a in vivo experimentálních systémech.

2. Mitochondriální fúze, štěpení a motilita

Mitochondriální štěpení, fúze a motilita jsou snadno pozorovány jako jednotlivé hmatatelné procesy. Molekulární mechanismy a kritické faktory zprostředkovávající mitochondriální dynamiku jsou velmi podrobně pochopeny a byly předmětem mnoha podrobných přehledů [4,5,12,13].

Důležité je, že mitochondriální štěpení, fúze a transport jsou fyziologicky a mechanicky propojené a podléhají koordinované kontrole. Štěpení zdravých mitochondrií je prostředkem pro replikaci organel, rekapitulaci ancestrální bakteriální reprodukce [14].

Aby se numericky zvýšily buněčné mitochondrie, zdravé rodičovské organely duplikují své mitochondriální genomy a podstoupí symetrické replikativní štěpení na dvě dceřiné mitochondrie, z nichž každá se může stát členem mitochondriálního kolektivu hostitelské buňky: 1.

"Růst" jako individuální organela prostřednictvím transkripce a translace jejích 13 genů mitochondriální DNA (mtDNA) kódujících protein a začlenění stovek mitochondriálních proteinů kódovaných jádrem (souhrnně nazývané mitochondriální biogeneze); nebo 2.

Spojení spojením s existující propojenou mitochondriální sítí. Replikativní symetrické mitochondriální štěpení tedy vede jak k tomitochondriální biogenezi, tak k mitochondriální fúzi (obrázek 1).

Naproti tomu asymetrické štěpení poraněné/senescentní rodičovské mitochondrie je procesem selektivního odstraňování poškozených složek jejich segregací a separací do jedné z dceřiných organel; tato dcera je nakonec odstraněna a její základní prvky recyklovány [15].

Po asymetrickém štěpení může větší zdravá dceramitochondrie podstoupit buď biogenní zrání nebo integrativní fúzi, stejně jako dcery replikativního štěpení.

Menším dceřiným mitochondriím obsahujícím poškozené prvky a typicky vykazujícím disipaci ∆Ψm (vnitřní membránový elektrochemický protonový gradient, který řídí funkci respiračního komplexu) je však zabráněno ve fúzi a je místo toho cíleno na odstranění prostřednictvím mitofágie (mitochondriálně specifická autofagie).

Asymetrické mitochondriální štěpení tedy umožňuje i potlačuje mitochondriální fúzi, biogenezi a mitofágii v závislosti na zdravotním stavu dceřiných mitochondrií (obrázek 1).

V souladu s tím je mitochondriální štěpení zásadní tomitochondriální kvantitativní kontrolou (prostřednictvím replikativního štěpení a biogeneze) a kontrolou mitochondriální kvality (prostřednictvím asymetrického štěpení a mitofágie).

Z tohoto důvodu by se dalo předpovědět, že přerušení nebo dysregulace mitochondriálního štěpení by vážně ovlivnilo mitochondriální homeostázu.

V souladu s touto představou byla extrémně vzácná, letální a multisystémová metabolická porucha spojena s poškozujícími mutacemi kritického mitochondriálního štěpného proteinu DRP1 [16–19], ačkoli dominantní mutace v genu DNM1L mohou také způsobit dominantní optickou atrofii (DOA) s relativně mírnou fenotyp [20].

Mitochondriální fúze je zásadní pro postreplikativní mitochondriální zrání a integraci dceřiných organel do mitochondriálních sítí. Mitochondriální fúze je také areparativní mechanismus, který udržuje kondici jednotlivých mitochondrií.

Tento proces je založen na konceptu opravy křížovou komplementací [21] (obrázek 1). Například mitochondrie obsahují mnoho nezávislých kopií jejich genomů mtDNA, které v průběhu času hromadí mutace.

Pokud je zátěž mutací mtDNA velmi vysoká, lze použít asymetrické štěpení k sekvestraci a eliminaci problematických genomů (viz výše). Pokud však mutace mtDNA nejsou dostatečně škodlivé, aby spustily asymetrické štěpení, mohou se poškozené mitochondrie fúzovat a vyměňovat si genomy, čímž poskytují nepoškozené templáty tDNA pro vzájemnou opravu [22].

Stejný koncept opravy komplementací (nebo ředěním) platí pro mitochondriální proteiny a membrány [23].

Stěžejní role, kterou hraje mitochondriální fúze při udržování organel, je ztělesněna v buňkách s duálním deficitem fúzních proteinů vnější mitochondriální membrány mitofusin (MFN) 1 a 2, které nejen vykazují mitochondriální fragmentaci z neoponovaného štěpení, ale také mitochondriální depolarizaci (ztráta ∆Ψm) z narušené fúze- zprostředkovaná oprava [24,25].

Mitochondriální motilita, a zejména řízený transport neuronovými procesy, není zcela pochopena než mitochondriální štěpení a fúze. Miro proteiny na vnějších mitochondriálních membránách interagují v závislosti na vápníku s proteiny Trak1/Miltonadaptor, aby navázaly mitochondrie na motorické proteiny rodiny dyneinů (retrográdní obchod) nebo kinesin{2}} (antegrádní obchod), které transportují mitochondrie podél buněčných/axonálních mikrotubulů [26 ,27] (obrázek 2 mitochondriální transport).

Obrázek 2. Funkce a motilita mitochondrií jsou definovány subcelulárním umístěním v neuronech.

Schéma znázorňuje neuronální soma vlevo, axon uprostřed a dendrity se synapsemi vpravo. Vložka ukazuje Miro, jak připojuje mitochondrii prostřednictvím adaptorového proteinu Trak1 k motorickým proteinům dyneinu nebo kinesinu pro transport podél axonálních mikrotubulů.

Zde místní variace v cytoplazmatickém volném vápníku, jak bylo pozorováno u fyzického axonalinového poškození, regulují mitochondriální transport a místo určení [27,28].

Jsou definovány další patofyziologické determinanty, které buď vybírají mitochondrie pro transport nebo je nasměrují do konkrétních destinací, včetně proteinu Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1), který moduluje antegrádní kinesinem zprostředkované mitochondriální obchodování interakcí s GTP navázaným Miro1 [29] a neidentifikovanými faktory souvisejícími s počtem synapsí. a činnost [30].

Ukázalo se, že patologický posun v rovnováze mezi mitochondriálním štěpením a fúzí, často doprovázený poruchou mitochondriálního obchodování, je charakteristickým znakem mnoha klinických a experimentálních neurodegenerativních syndromů [4,10,31–34].

For more information:1950477648nn@gmail.com