Potenciální terapeutické účinky přírodních rostlinných sloučenin při onemocnění ledvin

E-mailemtina.xiang@wecistanche.comVíce podrobností.

Abstrakt: Východiska: Blokáda progrese nebo nástupu patologických jevů je nezbytná pro homeostázu organismu. Některé běžné patologické mechanismy zahrnující širokou škálu onemocnění jsou nekontrolovatelnézánětlivéreakce, které podporují fibrózu, oxidační reakce a další změny. Přírodní rostlinné sloučeniny (NPC) jsou bioaktivní prvky získané z přírodních zdrojů, které mohou regulovat fyziologické procesy. Zánět je uznáván jako důležitý faktor ve vývoji a vývoji chronického poškození ledvin. V důsledku toho lze jakoukoli sloučeninu schopnou modulovat zánět nebo procesy související se zánětem považovat za činidlo pro ochranu ledvin a/nebo potenciální léčebný nástroj pro kontrolu poškození ledvin. Cílem tohoto výzkumu bylo zhodnotit příznivé účinky bioaktivních přírodních látek naledvinapoškozeníodhalit jejich účinnost, jak byla prokázána v klinických studiích. Metody: Tento systematický přehled je založen na relevantních studiích zaměřených na dopad NPC s terapeutickým potenciálem proledvinachorobaléčba u lidí. Výsledky: Klinické studie vyhodnotily NPC jako odlišný způsob léčby nebo prevence poškození ledvin a zdá se, že vykazují určité výhody ve zlepšení OS, zánětu a antioxidační kapacity, a proto jsou slibnými terapeutickými nástroji ke snížení nebo prevenci nástupu a progrese patogeneze KD. . Závěry: Tento přehled ukazuje slibné klinické vlastnosti NPC v terapii KD. Jsou však zapotřebí důkladnější klinické studie, aby se zjistila jejich bezpečnost a terapeutické účinky v oblasti poškození ledvin.

Klíčová slova: přírodní rostlinné sloučeniny; nemoc ledvin; renoprotektivní účinky; bioaktivní sloučeniny; klinické studie

1. Úvod

Historicky byly přírodní rostlinné sloučeniny (NPC) používány k léčbě a jejich chemické struktury by mohly dát vzniknout novým terapeutickým možnostem [1]. NPC jsou aktivní látky izolované z rostlin, které mohou modulovat několik drah, včetně přechodu z epitelu na mezenchym (EMT) prostřednictvím antioxidantů,protizánětlivénebo antifibrotické mechanismy [1]. Chronickýledvinachoroba(CKD) je celosvětově opakujícím se problémem veřejného zdraví [2]. Některé nemoci (např. hypertenze, diabetes, rakoviny, infekce, nefrotoxicita vyvolaná léky) mohou rušitledvinafunkce, což nakonec vede k rozvoji CKD. Na celém světě je prevalence CKD 13,4 procenta (11,7–15,1 procenta) a odhaduje se, že pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD), které vyžaduje substituční léčbu ledvin, je mezi 4,902 a 7,083 miliony, což činí hlavní příčinou úmrtí na celém světě [2,3]. Vyšší počet pacientů s CKD v posledních letech podnítil velký zájem o hledání účinných přístupů k zamezení nebo snížení rozvoje CKD a jeho progrese do ESRD. Tradiční léčba poskytuje omezenou ochranu ledvin, takže jsou nezbytné nové terapeutické sloučeniny. V současnosti je zánět považován za klíčovou nepříznivou cestu v progresi a rozvoji CKD; v důsledku toho novéprotizánětlivésloučeniny zacílené nebo zaměřené na specifické molekulární signatury mohou být slibnými terapeutickými přístupy pro CKD. NPC odvozené z bylin nebo léčivých rostlin se staly důležitými v preklinickém a klinickém výzkumu pro vývoj takových cílů. V klinických studiích bylo prokázáno, že několik NPC má renoprotektivní účinek a zlepšuje výsledky poruch přítomných v různých kategoriích CKD, zejména prostřednictvím aktivace antioxidačních obranných systémů a sníženímprozánětlivé signálních drah (tabulka 1; obrázek 1)[3]. Tento přehled shromáždil komplexní důkazy o potenciálu bioaktivních rostlinných sloučenin chránit ledviny.

2. Metody

Tento systematický přehled je založen na relevantních dokumentech odhalených selektivním vyhledáváním s použitím relevantních klíčových slov, která byla shromážděna z databází, jako je Science Direct, EBSCO, Scopus a PubMed, za účelem analýzy klinických studií zaměřených na potenciální dopad přírodních bioaktivních sloučenin na jejich terapeutickou účinnost. léčba onemocnění ledvin. Hlavním cílem tohoto přehledu účinků bioaktivních přírodních látek naledvina poškozeníbylo odhalit účinnost prokázanou v klinických studiích.

3. Výsledky

3.1. Molekulární mechanismy podílející se na poškození ledvin

ledvinypoškozeníje celosvětový problém veřejného zdraví, který celosvětově narůstá. Onemocnění ledvin zahrnují akutníledvinainjury(AK) and CKD, which can lead to ESRD. Consequently, patients needing renal replacement therapy are estimated to number between 4.902 and 7.083 million [2,3]. The worldwide projected prevalence of CKD is 13.4%(11.7-15.1%)[2]; likewise, in 2017, the global prevalence of CKD was 9.1%, ie., approximately 700 million cases [29]. CKD is frequently asymptomatic with fast progression and is commonly associated with hypertension [30] and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). These diseases are considered the leading causes of the development of CKD and ESRD [31]. Nevertheless, CKD is a chronic disorder characterized by albuminuria (>30 mg) po dobu 24 hodin, snížená rychlost glomerulární filtrace (GFR)(<60 ml/min/1.73="" m)="" for="" more="" than3="" months,="" and="" progressive="" glomerular,="" tubular,="" and="" interstitial="" damage="" [32-34].="" the="" prognosis="" of="" ckd="" is="" classified="" according="" to="" the="" gfr="" and="" albuminuria="" categories,="" gf="" grades(g1="" to="" g5),="" and="" albuminuria="" grades(a1="" to="" a3)(figure="" 2),="" according="" to="" the="" kidney="" disease:="" improving="" global="" outcomes="" guidelines="" (kdigo="" 2012),="">

Kategorie jsou seskupeny podle rizika progrese, definovaného poklesem v kategorii GFR. Upraveno zledvinyNemoc: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO 2012) kategorie NárodníledvinyNadace (NFK). ESKD, konečné stadium onemocnění ledvin; CVD, kardiovaskulární onemocnění; CKD, chronické onemocnění ledvin; GFR, rychlost glomerulární filtrace. Některé prvky tohoto obrázku byly převzaty z platformy Mind the Graph dostupné na www.mindthegraph.com. (Poslední datum přístupu: 30. září 2021).

Na vzniku a progresi poškození ledvin se podílí řada molekulárních signálních drah, včetně systému renin-angiotenzin (RAS), který je centrálním regulátoremledvinafibróza. Společně se předpokládá, že tkáňový a oběhový RAS jsou při postupu nadměrně stimuloványledvinastimulace fibrózy. RAS zvyšuje hladiny angiotenzinu II (Ang II), který hraje dominantní roli ve fibróze ledvin tím, že zprostředkovává uvolnění transformačního růstového faktoru- (TGF-) a začínázánětlivéprocesy [36–39]. Podobně Ang II a zánět mohou být klíčovými faktory v glomerulotubulární patogenní reakci a souvisí s mikroalbuminurií a rozvojemledvinapoškození[40]. U pacientů s diabetem a těžkou hyperglykémií dochází k mnoha indukovaným metabolickým a hemodynamickým poruchám, včetně zvýšeného rozvoje konečných produktů pokročilé glykace (AGE), zvýšené tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) a iniciace proteinkinázy C (PKC) a polyolu. dráhy, o nichž se předpokládá, že indukují rozvoj a vývoj diabetické nefropatie [39]. Další molekulární cestou přispívající k poškození ledvin je tvorba AGE, které podporují intracelulární oxid dusnatý (NO) a ROS a kaskádu mitogenem aktivovaných proteinkináz (MAPK). Tvorba AGE může vyvolat poškození ledvin změnou role proteinů, oxidativního stresu (OS), prozánětlivých cytokinů a růstových faktorů [41–43]. Interakce AGE-RAGE navíc indukuje aktivaci nukleárního faktoru kappa-light-chain-enhancer spouštěných B buněk (NF-kB) a aktivaci MEK a MAP kináz, což zvyšuje intracelulární OS stimulací NADPH oxidázy, důležitého regulátoru v tvorba superoxidových radikálů [44,45]. Podobně mohou ROS a volné radikály reagovat na membránové lipidy, nukleové kyseliny a proteiny a začít produkovat poškození buněk. Při tvorbě ROS v nadměrném množství může dojít k OS, antioxidačním obranným mechanismům a poškození buněk, což urychluje progresi CKD. Dalšími cestami spojenými s patogenezí CKD jsou stresové stimuly a aktivace profibrotických růstových faktorů, jako je TGF- 1, růstový faktor pojivové tkáně (CTGF) a peroxid vodíku (H2O2). Kromě toho bylo prokázáno, že TGF- zvyšuje produkci ROS a snižuje antioxidační systém, čímž vyvolává OS a/nebo redoxní nerovnováhu. Redoxní nerovnováha v podstatě významně napomáhá patofyziologickým vlastnostem TGF-, jako je fibróza [46,47]. TGF- může vést k fibróze ledvin akumulací extracelulární matrix (ECM) a aktivací epiteliální dysfunkce a pro-zánětlivéreakce. TGF- je nejúčinnějším stimulátorem EMT, a to může indukovat tento proces v epiteliálních buňkách různých orgánů in vivo a in vitro [48–51]. Signální dráhy, jako jsou dráhy MAPK, Smad a PI3K, souvisí se stimulací EMT pomocí TGF- [52,53]. ROS v podstatě pocházejí z mnoha zdrojů, jako jsou mitochondrie nebo NOX, které byly vystaveny TGF- -indukované EMT na začátku fibrózy a rakoviny [49,50,54–56]. Nedávné důkazy ukázaly proces spojování ROS s TGF- -aktivovanou EMT v kontextu fibrózy [48,49,57]. Rhyu a kol. objevili, že ROS pocházející z NADPH oxidázy jsou upstream signální částice ve fibronektinu stimulovaném TGF- 1-a produkci inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1). K tomuto kroku dochází během stimulace MAPK v buňkách tubulárního epitelu [57]. Podobně další výzkum naznačil, že ROS hraje významnou roli v EMT aktivovaném TGF- 1-, zejména prostřednictvím stimulace MAPK [58,59]. Tyto dráhy se překrývají a vzájemně ovlivňují, čímž se mění jejich biologické aktivity, což podporuje evoluci fibrózy ledvin a exacerbuje ledviny.poškození(Obrázek 3). V důsledku toho lze jakákoli farmakologická činidla, která jsou schopna zabránit těmto nevýhodným cestám, považovat za renoprotektivní a potenciální terapeutický přístup při kontrole ledvin.poškození.

3.2. Potenciální renoprotektivní účinky některých přírodních rostlinných sloučenin

3.2.1. Allicin (diallylthiosulfinát)

Hlavními bioaktivními složkami česneku (Allium satioum L.) jsou organosírové sloučeniny (OSC). Mezi těmito sloučeninami je nejhojnějším sirným kompozitem obsaženým v čerstvém a suchém česneku allin (S-allyl-I-cystein sulfoxid)[60,61]. Allin se může rychle změnit na allicin (diallylthiosulfinát)[61], který byl popsán jako hlavní QSC a byl popsán jako jedna z primárních látek odpovědných za antivirovou aktivitu (33), imunomodulační, protizánětlivé [62], antioxidant [63] a další farmakologické vlastnosti [61]. Alliin také obsahuje nesírné složky, které pravděpodobně mají synergické nebo aditivní vlastnosti s OSC [64].

Randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie hodnotila účinek česnekového extraktu na sérumzánětlivémarkery 42 subjektů podstupujících peritoneální dialýzu (PD), terapii selhání ledvin. Pacienti dostali dávku 400 mg standardizovaného česnekového extraktu, který byl vyroben ve tvaru tablet obsahujících 1 mg (1000 mcg) alliinu. Dávkovací schéma ve skupině případů (skupina s česnekovým extraktem) bylo dvakrát denně po dobu 8 týdnů, zatímco kontrolní skupina dostávala standardní léčbu plus placebo během stejného období. Výsledky ukázaly, že u pacientů, kteří dostávali česnekový extrakt, byly zánětlivé markery IL-6, C reaktivní protein (CRP) a rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) všechny významně sníženy, zatímco ve skupině s placebem byly významný pokles byl pozorován pouze u IL-6. Důrazně se však doporučuje posouzení těchto účinků ve větších studiích [4].

3.2.2. astaxanthin

Xantofyl karotenoidové barvivo má příznivé vlastnosti, včetně protirakovinných, antioxidačních a protizánětlivých vlastností. Nejběžnějším zdrojem astaxanthinu (AST; 3,30 -dihydroxy-, '-karoten-4,40 -dion), který se používá ve výživových doplňcích, se získává z řasy Haematococcus [65]. Food and Drug Administration (FDA) Spojených států amerických uznala astaxanthin jako nutraceutikum [66]. Studie na lidech objevily pozoruhodný pokles OS, dyslipidemie azánětlivémarkery po perorálním podání astaxanthinu. Klinické hodnocení žaludkuzánětlivébiomarkery byly provedeny u subjektů s funkční dyspepsií léčených astaxanthinem a odhalily významné zvýšení CD4 plus buněk a snížení CD8 plus T buněk u 21 pacientů s Helicobacter pylori (H. pylori) léčených 40 mg astaxanthinu denně a 23 pacientů bylo léčeno podávali placebo, takže autoři navrhli, že tyto rozdíly naznačují větší změnu humorální imunitní odpovědi namísto cytotoxické odpovědi [67]. Navíc vysvětlili, že na zvířecích modelech, kde může být strava standardizována bez antioxidantů, měl astaxanthin ohromný účinek na zánět a na hustotu H. pylori [68].
Podobně byla provedena randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která zkoumala možný účinek podávání astaxanthinu na peroxidaci lipidů, hladiny adiponektinu, glykemickou kontrolu, antropometrické indexy a citlivost na inzulín u subjektů s T2DM, což je běžná příčina a hnací síla ledvin.poškození. Ve studijní skupině se po 8 týdnech podávání 8 mg astaxanthinu zvýšila sérová koncentrace adiponektinu a došlo ke snížení hmoty viscerálního tělesného tuku (p < 0,01),="" sérových="" triglyceridů,="" velmi="" nízké="" hustoty="" hladiny="" lipoproteinového="" cholesterolu="" (vldl-c)="" a="" systolický="" krevní="" tlak="" [5].="" výzkumníci="" navrhli,="" že="" astaxanthin="" může="" poskytnout="" vaskulární="" přínosy="" a="" snížit="" ukazatele="" os="" a="" zánětu="" [69];="" jejich="" výsledky="" však="" ukázaly,="" že="" 12="" mg="" perorálního="" astaxanthinu/den="" po="" dobu="" 12="" měsíců="" nemělo="" žádný="" velký="" účinek="" na="" arteriální="" ztuhlost,="" os="" nebo="" zánět="" u="" příjemců="" renálního="" transplantátu="" [70].="" nicméně="" na="" zvířecích="" modelech="" bylo="" prokázáno,="" že="" astaxanthin="" má="" ochranný="" účinek="" na="" poškození="" ledvin="" regulací="" zánětu="" (indukcí="" cd8="" plus="" t="" buněk)="" [71]="" a="" drah="" nrf2/keap1="" a="" ros="" souvisejících="" s="" oxidačním="" stresem="" [72].="" ačkoli="" tedy="" astaxanthin="" prokázal="" antioxidační,="" protizánětlivé="" a="" vaskulární="" ochranné="" účinky="" na="" různé="" patologické="" stavy,="" bylo="" by="" zajímavé="" více="" studií,="" které="" by="" objasnily="" jeho="" schopnost="" zlepšit="" patogenezi="" ckd="" u="">

3.2.3. Baicalin

Je to flavonový glykosid izolovaný z kořenů Scutellaria baicalensis. Klinické studie s baicalinem jako doplňkovou léčbou se zaměřily na ochranné funkce u jaterní fibrózy, ulcerózní kolitidy a diabetes mellitus [73,74]. Mnoho studií zkoumalo potenciál baicalinu v léčbě pacientů s časným diabetickým poškozením ledvin [75]. Účinek baicalinu byl analyzován u subjektů s diabetickou nefropatií v dávce 800 mg třikrát denně, zatímco kontrolní skupina dostávala placebo. Obě skupiny byly léčeny

a studoval 6 měsíců. Výsledky ukázaly, že baicalin měl potenciál snižovat hladinu proteinurie a zlepšovat funkci ledvin u diabetiků, protože po léčbě baicalinem byly koncentrace superoxiddismutázy (SOD) a glutathionperoxidázy (GSH-px) u pacientů jasně zvýšené, a aktivita aldóza reduktázy (AR), NF-KB a obsah vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) se značně snížil. Tyto výsledky prokázaly, že baicalin v dávce 800 mg třikrát denně může snížit renální vaskulární permeabilitu, zlepšit funkci ledvin u subjektů s diabetickou nefropatií a zpomalit progresi diabetické nefropatie cestou polyolů a antioxidačním stresem, anti- zánětlivé a další cesty. K hodnocení nefroprotektivních účinků baicalinu prostřednictvím jiných mechanismů jsou zapotřebí další studie [8].

Klinická studie měla za cíl vyhodnotit působení baicalinu na AKI u dětské sepse. Toto klinické vyšetření zahrnovalo 50 dětských pacientů s diagnózou sepse, z nichž 25 dostávalo doplňkovou léčbu perorálním baicalinem po dobu 15 dnů a dalších 25 pacientů dostávalo pouze standardní terapie. Jejich výsledky ukázaly, že ani koncentrace močovinového dusíku v krvi (BUN) ani sérové ​​koncentrace kreatininu u kontrolní skupiny se po základní terapii významně nezměnily, ale ve skupině s přídavnou terapií baicalinem se výrazně snížily. Na základě těchto dvou ukazatelů lze předpokládat, že se renální funkce u skupiny s baicalinem zlepšila, pravděpodobně díky doplňkové terapii s baicalinem. Proto může baicalin snižovat AKI u dětských pacientů se sepsí. Přestože tato studie prokázala protektivní účinek baicalinu proti AKI v této studijní skupině, který se projevil jako pokles hladin BUN a kreatininu, autoři neuvedli podanou dávku, a proto je třeba vhodné dávkování a pravděpodobné komplikace vyhodnotit v následujících studiích [ 76].

3.2.4. Betalain

Dalším NPC se zajímavými vlastnostmi při onemocnění ledvin je betalain. Betalainy se dělí do dvou skupin: betakyany, které produkují červené tóny a vznikají kondenzací cyklo-DOPA (dihydroxyfenylalanin) struktury s kyselinou betalamovou, a betaxantiny, které produkují žluté zbarvení a jsou syntetizovány z různých aminosloučenin a kyseliny betalamové [77 ]. Pilotní křížová klinická studie hodnotila, zda dietní podávání extraktu z červené řepy bohatého na betalain a extraktu z plodů Opuntia stricta bohatého na betakyanin mělo schopnost modulovat expresi genů/proteinů u pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD). CKD je hlavním rizikovým faktorem pro CAD. Pacienti s CKD vykazují vysokou prevalenci hypertenze a kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou morbidity a mortality u těchto pacientů. Vysoká prevalence tradičních rizikových faktorů ICHS, jako je diabetes a hypertenze, znamená, že tito pacienti jsou vystaveni také dalším netradičním rizikovým faktorům KVO souvisejícím s urémií, včetně zánětu, oxidačního stresu a abnormálního metabolismu vápníku a fosforu [78].

V pilotní randomizované zkřížené studii dostávalo 48 pacientů s onemocněním koronárních tepen mužského pohlaví asi 50 mg betalainu nebo betacyaninu denně po dobu 2 týdnů ve třech případech oddělených obdobími vymývaní. Pacienti byli rozděleni do tří skupin v závislosti na suplementu: na betalain bohatý doplněk z červené řepy (Beta vulgaris), na betakyanin bohatý na doplněk kaktusu opuncie (Opuntia stricta) a placebo. Výsledky ukázaly, že betalain zvýšil sirtuin-1 (SIRT1) a redukoval lektinu podobný oxidovaný LDL receptor 1 (LOX1) a vysoce citlivý C reaktivní protein (hs-CRP) v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) pacientů. Tyto výsledky mohou být způsobeny snížením OS a zánětu prostřednictvím antioxidačních a protizánětlivých vlastností betalainů. Betalainy tedy mohou být slibnými alternativami pro doplnění terapií OS, zánětů a nemocí souvisejících se stárnutím. K hlubšímu pochopení jejich specifických fyziologických funkcí jsou však nutné další analýzy [9,79,80].

3.2.5. Šťáva z červené řepy

Je zdrojem koncentrovaných anorganických dusičnanů. Jedna studie na pacientech s CKD (CKDS stadium II-IV podle pokynů K/DOQI (Kidney Outcomes Quality Initiative)) Kemmner et al. navrhli, že podávání šťávy z červené řepy s dávkou dusičnanů 300 mg devíti pacientům ve srovnání s placebem zvýšilo koncentrace oxidu dusnatého (NO) a snížilo index renálního odporu (RRI), což jsou prognostické markery kardiovaskulární mortality [10]. Tento výsledek byl patrnější u pacientů s CKD se sníženou renální funkcí a zvýšenou arteriální tuhostí, kteří měli hodnoty GFR pod normálním rozmezím. Tato snížená hodnota byla způsobena především diabetickým nebo hypertenzním poškozením ledvin, což jsou oba faktory odpovědné za následný výsledek selhání ledvin. Ve srovnání s kontrolami se hladiny sérového kreatininu, draslíku a GFR po požití šťávy z červené řepy výrazně nezměnily. Koncentrace/hladina draslíku v séru byla podobná jako u skupiny s placebem. Výsledky prokázaly, že zlepšující účinek Beta vulgaris je užitečnou terapeutickou možností na ukazatele renálních funkcí, snižuje postupnou míru poškození ledvin a následnou mortalitu u vysoce rizikových skupin zahrnujících hypertenzní a diabetické pacienty s nefropatií [10].

3.2.6. berberinština (BBR)

Je to isochinolinový alkaloid a je hlavní účinnou látkou izolovanou z Rhizoma coptidis a Cortex Phellodendron. Nové analýzy prokázaly, že berberin má četné farmakologické výhody, jako je snížení hladiny glukózy v krvi, antioxidační aktivita, regulace krevních lipidů, snížení zánětu a zvýšená citlivost na inzulín, čímž se zlepšuje inzulínová rezistence [81,82]. Nedávno byl popsán jako potenciální lék proti diabetické nefropatii [83]. Poměr mikroalbumin/kreatinin v moči (UACR) a GFR jsou významnými ukazateli používanými pro hodnocení stavu diabetické nefropatie. Byla provedena randomizovaná kontrolovaná klinická studie, která sledovala účinky berberinu na vliv Cys C a UACR v séru u pacientů s T2DM. Vědci podávali berberin v dávce 0,4 g třikrát denně po dobu 6 měsíců. Jejich výsledky ukázaly, že berberin zlepšil diabetické onemocnění ledvin snížením UACR a sérového Cys C u pacientů s T2DM a výsledky byly statisticky významné. Autoři však uvedli, že počet případů v jejich studii byl malý a doba sledování nebyla dostatečně dlouhá, proto je nezbytné ověřit dlouhodobou účinnost a bezpečnost berberinu při progresi CKD [11]. Bylo prokázáno, že berberin chrání renální tubulární buňky před hypoxií/reoxygenačním poškozením prostřednictvím Sirt1 [84].

3.2.7. Cordycepin

Jedná se o přírodní účinnou látku produkovanou Cordyceps militaris, patřící do čeledi Clavicipitaceae. Je to houba s dlouhou historií běžného použití v tradiční medicíně a její specifická sloučenina, cordycepin, má několik zdraví prospěšných vlastností, včetně protirakovinných, protizánětlivých, imunomodulačních, antidiabetických a antiobezitních účinků [85–87]. Dále byly kordycepinu v experimentálních studiích připisovány antidiabetické a nefroprotektivní účinky [88]. V klinické studii s pacienty s CKD byl Cordyceps militaris podáván v dávce 100 mg denně a srovnáván s placebem (kontrolní skupina). Cordyceps militaris snížil koncentraci proteinu TLR4, NF-κB p65, COX2, IL-1 a TNF-. Jejich výsledky ukázaly, že eGFR se po 3 měsících léčby výrazně zlepšila ve srovnání s kontrolní skupinou. To ukázalo, že Cordyceps militaris zlepšil eGFR pacientů s CKD a výsledky naznačovaly, že Cordyceps militaris zlepšil funkci ledvin a kontroloval krevní hladiny bílkovin v moči, BUN a kreatininu. Tato studie poskytla podporu pro možnost, že Cordyceps militaris řídil evoluci CKD řízením redoxní signální dráhy TLR4/NF-κB [12].

3.2.8. kurkumin

Je součástí kurkumy (Curcuma longa). Bylo prokázáno, že kurkumin (diferuloylmethan) je blokátorem TNF in vitro a in vivo; nicméně pouze omezený počet analýz potvrdil, že kurkumin je účinný při snižování hladin TGF-, IL-8 a TNF- v preklinických [89] a klinických studiích [90]. Existuje několik příčin zapojených do patogeneze diabetického poškození ledvin, ale TGF- je považován za klíčového hráče v postupu akcí směrem k ESRD. V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byly zkoumány účinky kurkumy na hladiny TGF-, IL-8 a TNF- a také proteinurie v moči a séru u pacientů s nefropatií T2DM (n=20) a kontrolní skupina (n=20). Jednotlivě byla subjektům v testované skupině podávána jedna kapsle obsahující 500 mg kurkumy, z nichž 22,1 mg byla aktivní složka kurkumin, podávaná s každým jídlem (tři kapsle denně) po dobu 2 měsíců. Jejich výsledky ukázaly, že sérové ​​hodnoty TGF- a IL-8 byly výrazně nižší po podání kurkumy a že krátkodobá suplementace kurkumou může snížit proteinurii. Kromě toho nezaznamenali žádné nežádoucí účinky spojené s příjmem kurkumy během 2-měsíčního trvání studie [17]. Zvýšená ROS může indukovat produkci IL{24}} a vést ke snížení hladiny glutathionu, což může být způsobeno zvýšeným OS způsobeným zánětem u pacientů s ESRD s diabetes mellitus a bez něj [91]. Redoxní nerovnováha navíc významně přispívá k produkci TGF- [47], který byl dlouho považován za klíčový mediátor renální fibrózy.

Další studie naznačila možnou účinnost a bezpečnost kurkumy při snižování uremického svědění (UP) a hs-CRP u pacientů s ESRD. Autoři nicméně popsali, že k dodatečnému potvrzení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přidání kurkumy u hemodialyzované populace (HD) by bylo zapotřebí větší velikosti vzorku a delší doba terapie [18]. Přehled ukázal, že kurkumin jako antioxidant snižuje zánět ledvin a může předcházet škodlivým komplikacím diabetu [92]. Bylo prokázáno, že jde o bezpečnou pomocnou terapii ke zlepšení makroskopické proteinurie u pacientů s T2DM [93].

Další studie také ukázaly, že kurkumin byl účinnou adjuvantní terapií pro snížení makroskopické proteinurie, jak bylo prokázáno v randomizované dvojitě zaslepené klinické studii provedené na 46 pacientech s T2DM. V této studii pacienti dostávali 500 mg (jedna kapsle) kurkuminu třikrát denně po jídle po dobu 16 týdnů. [94]. Výzkumníci uvádějí, že rozsah přetrvávající proteinurie byl úzce spojen s úrovní zhoršení clearance kreatininu; kurkumin snižoval clearance kreatininu, což mělo za následek pomalejší poruchu funkce ledvin a možná i zvrat fibrotického poškození [94]. Suplementace 6 g kurkumy zvýšila postprandiální hladiny inzulínu v séru, ale nezdálo se, že by ovlivnila hladiny glukózy v plazmě nebo glykemický index u zdravých osob. Tyto výsledky naznačují, že kurkuma může stimulovat sekreci inzulínu [95]. Na druhé straně v pilotní studii výzkumníci prokázali, že kurkumin snížil peroxidaci lipidů v plazmě jedinců s nediabetickým nebo diabetickým proteinurickým CKD a zvýšil antioxidační aktivitu u subjektů s diabetickým proteinurickým CKD, což prokázalo, že dietní podávání kurkumy má potenciální antioxidační účinek u pacientů s nediabetickým nebo diabetickým proteinurickým CKD [15].

Navíc randomizovaná placebem kontrolovaná studie zkoumala účinky kurkuminu a kvercetinu na časnou funkci štěpu u 43 kadaverózních příjemců ledvin závislých na dialýze. Jedna tobolka kurkuminu (480 mg) a kvercetinu (20 mg) byla pacientům podávána po dobu 1 měsíce po transplantaci. Iniciátoři této zprávy dospěli k závěru, že kurkumin a kvercetin mohou obnovit časné výsledky kadaverózní transplantace ledviny, pravděpodobně prostřednictvím aktivace hemoxygenázy-1 (HO-1) [19]. Pravděpodobným využitím výhodných vlastností těchto bioflavonoidů je aktivace HO-1, indukovatelného enzymu, který produkuje oxid uhelnatý. Stimulace HO-1 při transplantaci orgánů má schopnost snížit ischemicko-reperfuzní (IR) poškození a aloimunitu. Kromě toho kurkumin indukoval HO-1 mRNA v lidských ledvinových buňkách proximálního tubulu [96] a tato indukce může být závislá na transkripčním faktoru nukleárního faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) [97].

Stejným způsobem může krátkodobé podávání kurkumy snížit hematurii, proteinurii a systolický krevní tlak u subjektů s relabující nebo refrakterní lupus nefritidou, jak bylo prokázáno v randomizované a placebem kontrolované studii 24 pacientů s touto biopsií ověřenou patologií. Každému pacientovi v testované skupině byla podávána jedna kapsle po dobu 3 měsíců, která poskytovala 500 mg kurkumy, z toho 22,1 mg aktivního prvku kurkumin (tři kapsle denně). Přesto jsou nutné dlouhodobé testy s vyššími dávkami kurkumy, aby se objasnily její výsledky na renální funkci těchto pacientů a rychlost rozvoje CKD různého původu [17]. Doporučuje se však další výzkum, který by zhodnotil krátkodobou a dlouhodobou bezpečnost a účinnost kurkuminu v této studijní skupině [98].

3.2.9. Epikatechin-3-gallát, epikatechin, epigalokatechin

Polyfenolické složky (z čajovníku; Camellia sinensis) mají vysoké protizánětlivé, antioxidační a antimutagenní vlastnosti v různých biologických systémech. Polyfenoly vykazují potenciální příznivé zdravotní vlastnosti u chronických onemocnění, včetně CKD [99]. Většina složek v čaji (mezi 400 chemikáliemi, které byly identifikovány) jsou polyfenolické sloučeniny, zejména flavonoidy pocházející z čajovníku (Camellia sinensis), který má vysoký obsah katechinu (podtyp flavonoidů). Byly popsány tři hlavní katechiny nalezené v zeleném čaji: epikatechin, epigalokatechin a epikatechin-3-galát (EGCG). Nejhojnějším a nejrozsáhleji zkoumaným katechinem je EGCG [99]. V nedávné době bylo přezkoumáno potenciální použití EGCG v léčbě a prevenci řady renálních onemocnění, která často souvisí se zánětem a oxidačním stresem [100].

Antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické aktivity EGCG mají velkou naději na jeho použití jako alternativního přístupu k léčbě nebo prevenci několika onemocnění ledvin. Příznivé účinky EGCG jsou zprostředkovány základními molekulárními mechanismy, zejména přímou inhibicí stresu nebo stimulem vyvolané nadprodukce ROS; navíc by to mohlo ovlivnit komplex Nrf2-Keap1-Cul{4}}, což by mělo za následek nukleární translokaci volného Nrf2, následně navázání na prvek antioxidační odezvy (ARE) uvnitř promotorové oblasti cytoprotektivní geny a ty kódující antioxidační enzymy, které jsou rovněž modulovány signálními cestami NF-KB. Nicméně většina všech studií používajících EGCG nebo zelený čaj u onemocnění ledvin byla na zvířecích modelech nebo buněčných kulturách. K získání vědecké podpory pro renoprotektivní vlastnosti EGCG na renální patologie jsou proto zapotřebí klinické studie [101,102].

V dalším výzkumu autoři hodnotili možnost použití směsi EGCG a amla extraktu (AE) získané z Emblica Officinalis, indického angreštu, při léčbě uremických subjektů s T2DM. Tableta EGCG/AE byla podávána perorálně (jedna tableta třikrát denně) pacientům s uremickým diabetem po dobu 3 měsíců s použitím celkové denní dávky 300 mg EGCG a 300 mg AE/den. Výsledky ukázaly, že 1:1 EGCG/AE zlepšilo diabetické biomarkery, antioxidační ochranu a aterogenní index u uremických diabetiků. Na základě těchto výsledků vědci došli k závěru, že EGCG a AE mají potenciál pro adjuvantní použití v léčbě diabetických pacientů v uremickém stavu [21,103].

3.2.10. Granátové jablko (Punica granatum)

Ovoce označované jako „lék sám o sobě“, které je již dlouho součástí tradičních léků pro preventivní a terapeutické účely [83]. Má vysoký obsah polyfenolů, alkaloidů a antokyanů (flavonoidní antioxidanty), které jsou vysoce účinné při vychytávání volných radikálů [104,105]. Nefroprotektivní účinky extraktu z granátového jablka na rozvoj litiázy obsahující vápník u pacientů ve věku 18 až 70 let s recidivující tvorbou kamenů byly lékařsky přezkoumány. Denní podávání extraktu z granátového jablka stimulovalo signifikantní zvýšení aktivity paraoxonázy1 (PON1) v séru spolu se snížením přesycení oxalátem vápenatým. PON1 je antiaterosklerotická složka spojená s lipoproteinem s vysokou hustotou (HDL). Důležitou funkcí PON1 je zabránit oxidaci HDL i LDL [106]. Nízké hladiny PON1 byly spojovány s hypercholesterolemií, diabetem a vaskulárními onemocněními. Na základě výše uvedených zjištění vědci naznačují, že tato strategie by mohla potenciálně kontrolovat riziko rozvoje ledvinových kamenů [23].

3.2.11. resveratrol

Jedná se o fenolickou látku (neflavonoidní stilbenový polyfenol) a trans-izomer je považován za biologicky nejaktivnější formu. Četné preklinické a klinické analýzy rozpoznaly protizánětlivé, antidiabetické, hepatoprotektivní, neuroprotektivní, protirakovinné a antioxidační vlastnosti resveratrolu (RSV; 3,5,40 –trihydroxystilben). Stejně tak podpora in vivo a in vitro testů RSV u renálního poškození ukázala, že může snížit fibrózu, mezangiální expanzi, OS a hladiny zánětlivých cytokinů a zároveň zlepšit renální strukturu a funkci [107]. Dále, s cílem vyhodnotit účinky podávání RSV na expresi Nrf2 a NF-κB u nedialyzovaných pacientů s CKD, výzkumníci provedli randomizovanou dvojitě zaslepenou zkříženou studii u 20 nedialyzovaných pacientů s CKD a jejich výsledky ukázaly, že Podávání RSV v dávce 500 mg denně po dobu 4 týdnů nemělo u těchto subjektů žádnou antioxidační ani protizánětlivou aktivitu [108]. Na druhé straně v jiné randomizované dvojitě zaslepené studii byla pacientům na peritoneální dialýze podávána nízká (150 mg/den) nebo vysoká (450 mg/den) dávka trans-resveratrolu po dobu 12 týdnů, což vedlo k intenzifikaci průměrné čisté objem a úroveň ultrafiltrace (UF). Kromě toho se u pacientů léčených vysokou dávkou RSV, zatímco hladiny receptoru pro angiopoetin (Tie-2) a trombospondinu-1 (Tsp-1) ve výtocích byly po léčbě RSV zvýšeny. Tato informace naznačovala, že podávání RSV mělo u pacientů s PD výsledky zlepšující angiogenezi a zvýšenou ultrafiltrační renální funkci [26]. Kromě toho léčba RSV významně snížila koncentrace sérového kreatininu a zachovala GFR, což naznačuje zlepšení funkce ledvin. Vědci proto navrhli, že RSV snižuje inzulínovou rezistenci a OS a zvyšuje hladiny pAkt: Akt v krevních destičkách a eliminaci ortho-tyrosinu močí [25].

Podobně byla provedena analýza 24 pacientů s diagnózou hypertenze ve věku 45 až 65 let a se základním endoteliálním poškozením, kteří se účastnili randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované zkřížené studie. Každému pacientovi byla podána jedna dávka trans-resveratrolu (300 mg) nebo placebo. Měření krevního tlaku (TK), aortálního systolického krevního tlaku (SBP) a dilatace zprostředkované brachiálním průtokem (FMD) byla monitorována před a 1,5 hodiny po intervenci. Klíčové výsledky byly, že slintavka a kulhavka byla značně zvýšena u žen, ale ne u mužů, kterým byl podáván trans-resveratrol. Tyto výsledky naznačují, že hypertonici s endoteliální dysfunkcí, zejména ženy a pacienti s vysokým LDL-c, vykazovali zlepšení endoteliální funkce po jednorázové dávce trans-resveratrolu, ačkoliv nedošlo k žádnému významnému zlepšení v periferních a centrálních rozmezích TK [27,109]. .

Navíc v další randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii provedené u 60 pacientů s diagnózou T2DM a albuminurie byl náhodně podáván resveratrol v dávce 500 mg denně nebo placebo po dobu 90 dnů a losartan byl dodatečně doplněno v dávce 12,5 mg denně všem výzkumným subjektům. Jejich výsledky ukázaly, že průměrné koncentrace albuminu/kreatininu v moči byly významně sníženy ve skupině RSV a clearance albuminu v moči, plazmatická glukóza nalačno (FPG), inzulín, hodnocení inzulinové rezistence pomocí modelu homeostázy (HOMA IR) a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) všechny se výrazně snížily ve skupině RSV ve srovnání se skupinou s placebem, zatímco antioxidační účinek RSV byl odhadnut měřením sérových hladin SOD1, glutathionperoxidázy (GSH-Px) a katalázy (CAT). Pacienti léčení RSV vykazovali významné zvýšení sérových hladin SOD1, GSH-Px, CAT a NO ve srovnání s placebem, což potvrzuje jeho antioxidační účinky. Autoři dospěli k závěru, že RSV by mohl být účinný jako doplněk k blokátorům receptorů pro angiotenzin (ARB) ke snížení vylučování albuminu močí u pacientů s diabetickou nefropatií [24].

Jak bylo naznačeno, zdravotní přínosy RSV se zdají být rozsáhlé, se sníženými vedlejšími účinky RSV z něj činí zajímavou možnost pro terapeutické použití zaměřené na poškození ledvin. Pro úplné pochopení účinků RSV na poškození ledvin jsou však nezbytné další výzkumy a klinické studie [107,110].

3.2.12. Sulforaphane

Jde o bioaktivní složku, která je prekurzorem glukosinolátu v brukvovité zelenině, zejména v mladých klíčcích brokolice (BS) [111,112]. Pravděpodobné účinky sulforafanu (SFN; 1-isothiokyanát-4-methyl-sulfinylbutanu) u CKD zahrnují prevenci nebo zmenšení strukturálního poškození a změn renálních funkcí; snížení proteinurie zmírněním zánětu prostřednictvím zvýšené mRNA exprese Nrf2, NADPH chinonoxidoreduktázy 1 (NQO-1), HO-1 a SOD; a klesající OS. Výsledky mnoha preklinických modelů onemocnění ledvin navíc naznačují, že SFN by mohla působit na několik cest při poškození ledvin, zejména při zmírňování zánětu a OS, a mohla by tak představovat strategii volby ke zlepšení prognózy pacientů s CKD prevencí progrese onemocnění ledvin. CKD [113–115].

Stejným způsobem jsou doplňky BS již dlouho komercializovány pro slibné zdravotní přínosy SFN, která indukuje dráhu NrF2 a následné chemoprotektivní geny, včetně enzymů fáze 2. Většina komerčně dostupných doplňků BS obsahuje BS zabalený jako glukorafanin (GR), který je hydrolyzován na SFN střevní mikrobiotou, která synchronně zvyšuje sérové ​​aktivity enzymů fáze 2, jako je NQO1 a glutathion S-transferáza (GST), a také signalizaci Nrf2 v několika lidských tkáních. Výzkumníci navrhli, že nízké dávky (30 mg denně) GF mají příznivé chemoprotektivní účinky u lidí [99]. Podobně jsou antioxidační účinky připisovány SF, jak ukazuje randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená studie u mužských pacientů s diagnózou ztukovatění jater. Tento výzkum naznačil, že dietní suplementace extraktem z BS včetně SF prekurzoru GR bude pravděpodobně úspěšná při posílení jaterních funkcí prostřednictvím redukce dráhy OS [100]. Stejným způsobem byla provedena klinická studie k vyhodnocení protizánětlivých účinků prášku BS (BSP) s vysokým obsahem sulforafanu, ve které vědci analyzovali zánětlivé biomarkery u pacientů s diagnostikovaným T2DM, kteří byli náhodně přiřazeni ke třem léčbám. skupiny po dobu 4 týdnů. Skupiny dostávaly buď 10 g/d BSP (n=27), 5 g/d BSP (n=29) nebo placebo (n=25). Výsledky ukázaly, že sérový vysoce citlivý C reaktivní protein (hs-CRP) a interleukin-6 (IL-6) byly nižší ve skupině A (dávka 10 g/den) ve srovnání s kontrolní skupinou po zásah. To naznačuje, že BSP bohatý na sulforafan měl pozitivní účinky na zánětlivé biomarkery u pacientů s T2DM [28]. Na druhé straně klinická studie hodnotila účinky prodloužené suplementace BS na zánětlivé parametry (TNF-, IL-6, IL-1 a CRP) u 40 zdravých subjektů s nadváhou. Léčebná fáze zahrnovala podávání BS v dávce 30 g denně po dobu 10 týdnů a následná fáze byla 10 týdnů obvyklé diety a volného požívání BS. Výsledky ukázaly, že hodnoty IL-6 a CRP se během kontrolní fáze značně snížily a že koncentrace zánětlivých markerů byly udržovány nízké [116]. Kromě toho vědci zkoumali protizánětlivé účinky SF v randomizované kontrolované studii u zdravých mladých lidí a prokázali účinky brukvovité zeleniny s vysokým obsahem SF na specifické sérové ​​zánětlivé parametry, zejména pokles IL-6, CRP a solubilní TNF receptor (sTNFRI), přičemž je třeba pozorně uvést, že tyto koncentrace byly vyšší u osob s GSTM1-nulovými genotypy [117].

4. Diskuze

Onemocnění ledvin se obvykle vyvíjí v průběhu času, takže je často diagnostikováno až výrazně později, když je funkce ledvin vážně narušena. Patofyziologicky je CKD důsledkem četných patologických lézí, které ruší některé z nefronů; následně se nefrony překompenzují hyperfiltrací. Postupem času se prokáže glomerulární hypertenze, albuminurie a ztráta renální aktivity. Zvýšený glomerulární kapilární tlak spouští poškození endotelu glomerulárních kapilár, poškození podocytů vystýlajících kapiláry a zvýšenou permeabilitu makromolekul. [118,119]. Navíc se účastní zvýšené prozánětlivé moderátory, které indukují proliferaci fibrotických buněk. Nárůst molekul ECM navíc vede k rozvoji jizev a poškození ledvin [120]. V současné době existují terapeutické přístupy k CKD se všemi alternativami zaměřenými na odstranění nebo prevenci zhoršení poruchy, včetně medikace, konzervativní péče, dialýzy a transplantace [121].

Výzkum doporučil, aby strava bohatá na zeleninu a ovoce pomáhala kontrolovat tělesnou hmotnost a bránit se proti chronickým poruchám, včetně metabolických a kardiovaskulárních onemocnění, rakoviny a CKD [20,122,123]. Pouze omezený počet studií analyzoval suplementaci bioaktivními sloučeninami u lidí. Pro stanovení nejlepšího dávkování a způsobu podávání bioaktivních sloučenin musí být proveden další výzkum [114,115]. Kromě toho by budoucí výzkumy měly být zaměřeny na analýzu konkrétních signalizačních/buněčných mechanismů modulovaných bioaktivními sloučeninami, které přispívají k prevenci nebo zmírnění poškození ledvin. Další výzkumy jsou také zapotřebí k vyhodnocení farmakokinetických parametrů bioaktivních sloučenin, jako je ideální způsob podávání, dávkování a biologická dostupnost, metabolismus, distribuce v tkáních a clearance, a farmakodynamické parametry, jako jsou molekulární mechanismy účinku bioaktivních sloučenin, aby prokázat jejich účinnost a bezpečnost v krátkodobém i dlouhodobém horizontu v klinických studiích.

5. Závěry

Tento přehled zdůrazňuje prospěšnou funkci bioaktivních léčivých rostlinných sloučenin při zlepšování funkce ledvin. Zdá se, že zcela přírodní sloučeniny vysvětlené v této zprávě mají určité výhody při zlepšování OS, zánětu a antioxidační kapacity. Několik NPC redukuje fibrózu způsobenou hyperglykémií indukovaným OS, zmírňuje proteinurii, snižuje hematurii a systolický krevní tlak a má antinefrotoxické účinky, a jsou tedy slibnými terapeutickými nástroji ke snížení nebo prevenci vzniku a progrese patogeneze KD. Má se za to, že přírodní bioaktivní sloučeniny vykazují důležité účinky v rámci mechanistických drah a mají slibné klinické vlastnosti; k hlubšímu pochopení jejich specifických patofyziologických funkcí jsou však nezbytná další vyšetření a důrazně se doporučuje hodnocení těchto účinků ve větších studiích.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, LA-C. a MLM-F.; metodika, GTG-M.; EAG-M.; IG-V.; validace, LA-C.; GTG-M. a MLM-F.; formální analýza, GTG-M.; LA-C.; IG-V.; vyšetřování, GTG-M.; DLD-A.; LA-C.; MLM-F.; EAG-M.; IG-V.; zdroje, MLM-F.; psaní – příprava původního návrhu, LA-C.; psaní—recenze a editace, LA-C.; DLD-A.; MLM-F.; IG-V.; GTG-M.; vizualizace, LA-C.; MLM-F.; IG-V.; dohled, EAG-M.; administrace projektu, MLM-F. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní. Financování: Tento výzkum nezískal žádné externí financování. Prohlášení institucionální kontrolní komise: Neuplatňuje se. Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se. Prohlášení o dostupnosti dat: Neuplatňuje se. Konflikty zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Lorena Avila-Carrasco 1,2,*, Elda Araceli García-Mayorga 2, Daisy L. Díaz-Avila 2, Idalia Garza-Veloz 1, Margarita L Martinez-Fierro 1 a Guadalupe T González-Mateo 3,4

1 Laboratoř molekulární medicíny, Akademická jednotka humánní medicíny a zdravotnických věd, Autonomní univerzita Zacatecas, Carretera Zacatecas-Guadalajara Km.6, Ejido la Escondida, Zacatecas 98160, Mexiko;

2 Akademická jednotka humánní medicíny a zdravotnických věd, oddělení terapie a farmakologie, Autonomní univerzita v Zacatecas, Zacatecas 98160, Mexiko; emayorga3@gmail.com (EAG-M.);

3 Výzkumný ústav La Paz (IdiPAZ), Univerzitní nemocnice La Paz, 28046 Madrid, Španělsko;

4 Výzkum molekulární biologie, Centrum Severo Ochoa, Španělská rada pro vědecký výzkum (CSIC), 28049 Madrid, Španělsko*

Reference

1. Avila-Carrasco, L.; Majano, P.; Sánchez-Toméro, JA; Selgas, R.; López-Cabrera, M.; Aguilera, A.; González Mateo, G. Sloučeniny přírodních rostlin jako modulátory epitelového-mezenchymálního přechodu. Přední. Pharmacol. 2019, 10, 715. [CrossRef]
2. Lv, JC; Zhang, LX Prevalence a zátěž chronickým onemocněním ledvin. Adv. Exp. Med. Biol. 2019, 1165, 3–15. [CrossRef]
3. Chen, TK; Knicely, DH; Grams, ME Diagnóza a léčba chronického onemocnění ledvin: Přehled. JAMA 2019, 322, 1294–1304. [CrossRef]
4. Zare, E.; Alirezaei, A.; Bakhtiyari, M.; Mansouri, A. Hodnocení účinku česnekového extraktu na sérové ​​zánětlivé markery pacientů s peritoneální dialýzou: Randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie. BMC Nephrol. 2019, 20, 26. [CrossRef] [PubMed] 5. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin zlepšuje metabolismus glukózy a snižuje krevní tlak u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Asie Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346. [CrossRef] [PubMed]
6. Shokri-Mashhadi, N.; Tahmasebi, M.; Mohammadi-Asl, J.; Zakerkish, M.; Mohammadshahi, M. Antioxidační a protizánětlivé účinky suplementace astaxanthinu na expresi miR-146a a miR-126 u pacientů s diabetes mellitus 2. typu: randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinické hodnocení. Int. J. Clin. Praxe. 2021, 75, e14022. [CrossRef] [PubMed]
7. Dong, S.; Sun, L. Tradiční čínský lék baicalin a inzulínová terapie na funkci pankreatických beta-buněk u nově diagnostikovaného diabetu 2. typu. Brada. Med. 2013, 8, 348–350.
8. Yang, M.; Kan, L.; Wu, L.; Zhu, Y.; Wang, Q. Vliv baicalinu na renální funkce u pacientů s diabetickou nefropatií a jeho terapeutický mechanismus. Exp. Ther. Med. 2019, 17, 2071–2076. [CrossRef] [PubMed]

9. Rahimi, P.; Mesbah-Namin, SA; Ostadrahimi, A.; Abedimanesh, S.; Separham, A.; Asghari Jafarabadi, M. Účinky betalainů na aterogenní rizikové faktory u pacientů s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním. Funkce jídla. 2019, 10, 8286–8297. [CrossRef]
10. Kemmner, S.; Lorenz, G.; Wobst, J.; Kessler, T.; Wen, M.; Günthner, R.; Stock, K.; Heemann, U.; Burkhardt, K.; Baumann, M.; a kol. Dietní zátěž dusičnany snižuje krevní tlak a index renálního odporu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: Pilotní studie. Oxid dusnatý 2017, 64, 7–15. [CrossRef]
11. Li, ZY; Liu, B.; Zhuang, XJ; Shen, YD; Tian, ​​HR; Ji, Y.; Li, LX; Liu, F. Účinky berberinu na hladiny cystatinu C v séru a poměr albumin/kreatin v moči u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Zhonghua Yi Xue Za Zhi Chin. 2018, 98, 3756–3761. [CrossRef]
12. Sun, T.; Dong, W.; Jiang, G.; Yang, J.; Liu, J.; Zhao, L.; Ma, P. Cordyceps militaris mejora la enfermedad renální crónica al afectar la vía de señalización redox TLR4/NF-κ B. Oxid Med. Cell Longev. 2019, 7850863. [CrossRef]
13. Alvarenga, L.; Salarolli, R.; Cardozo, LFMF; Santos, RS; de Brito, JS; Kemp, JA; Reis, D.; de Paiva, BR; Stenvinkel, P.; Lindholm, B.; a kol. Vliv suplementace kurkuminem na expresi zánětlivých transkripčních faktorů u hemodialyzovaných pacientů: pilotní randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie. Clin. Nutr. 2020, 39, 3594–3600. [CrossRef]
14. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; Simental-Mendía, LE; Sahebkar, A. curcumin snižuje sérové ​​lipidy a kyselinu močovou u subjektů s nealkoholickým ztučněním jater: Randomizovaná kontrolovaná studie. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223–229. [CrossRef]
15. Jiménez-Osorio, AS; García-Niño, WR; González-Reyes, S.; Álvarez-Mejía, AE; Guerra-León, S.; Salazar-Segovia, J.; Falcón, I.; Montes de Oca-Solano, H.; Madero, M.; Pedraza-Chaverri, J. Vliv suplementace stravy kurkuminem na redoxní stav a aktivaci Nrf2 u pacientů s nediabetickým nebo diabetickým proteinurickým chronickým onemocněním ledvin: Pilotní studie. J. Ren. Nutr. 2016, 26, 237–244. [CrossRef] [PubMed]
16. Khajehdehi, P.; Pakfetrat, M.; Javidnia, K.; Azad, F.; Malekmakan, L.; Nasab, MH; Dehghanzadeh, G. Perorální suplementace kurkumy zmírňuje proteinurii, transformující hladiny růstového faktoru a interleukinu-8 u pacientů se zjevnou diabetickou nefropatií typu 2: Randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie. Scand. J. Urol. Nephrol. 2011, 45, 365–370. [CrossRef] [PubMed]
17. Khajehdehi, P.; Zanjaninejad, B.; Aflflaki, E.; Nazarinia, M.; Azad, F.; Malekmakan, L. Perorální suplementace kurkumy snižuje proteinurii, hematurii a systolický krevní tlak u pacientů trpících recidivující nebo refrakterní lupus nefritidou: Randomizovaná a placebem kontrolovaná studie. J. Ren. Nutr. 2012, 22, 50–57. [CrossRef]
18. Pakfetrat, M.; Basiri, F.; Malekmakan, L.; Roozbeh, J. Účinky kurkumy na uremický pruritus u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin: dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie. J. Nephrol. 2014, 27, 203–207. [CrossRef]
19. Shoskes, D.; Lapierre, C.; Cruz-Correa, M.; Muruve, N.; Rosario, R.; Fromkin, B.; Braun, M.; Copley, J. Příznivé účinky bioflavonoidů kurkuminu a kvercetinu na časnou funkci při kadaverózní transplantaci ledviny: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Transplantace 2005, 80, 1556–1559. [CrossRef] [PubMed]
20. Borges, CM; Papadimitriou, A.; Duarte, DA; Lopes de Faria, JM; Lopes de Faria, JB Použití polyfenolů ze zeleného čaje pro léčbu reziduální albuminurie u diabetické nefropatie: dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie. Sci. Rep. 2016, 6, 28282. [CrossRef] [PubMed]
21. Chen, T.-S.; Liou, S.-Y.; Wu, H.-C.; Tsai, F.-J.; Tsai, C.-H.; Huang, C.-Y.; Chang, Y.-L. Účinnost extraktu Epigallocatechin-3-Gallate a Amla (Emblica Officinalis) pro léčbu diabeticko-uremických pacientů. J. Med. Jídlo 2011, 14, 718–723. [CrossRef]
22. Ushida, Y.; Suganuma, H.; Yanaka, A. Nízkodávkový prekurzor sulforafanu glukorafanin jako doplněk stravy indukuje u lidí chemoprotektivní enzymy. Jídlo Nutr. Sci. 2015, 6, 1603–1612. [CrossRef] 23. Tracy, ČR; Henning, JR; Newton, MR; Aviram, M.; Zimmerman, MB Oxidační stres a nefrolitiáza: Srovnávací pilotní studie hodnotící účinek extraktu z granátového jablka na rizikové faktory pro tvorbu kamenů a zvýšené hladiny oxidačního stresu u recidivujících látek tvořících kameny a kontrol. Urolitiáza 2014, 42, 401–408. [CrossRef] 24. Sattarinezhad, A.; Roozbeh, J.; Shirazi Yeganeh, B.; Omrani, GR; Shams, M. Resveratrol snižuje albuminurii u diabetické nefropatie: Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie. Diabetes Metab. 2019, 45, 53–59. [CrossRef] [PubMed] 25. Brasnyó, P.; Molnár, GA; Mohás, M.; Markó, L.; Laczy, B.; Cseh, J.; Mikolás, E.; Szijártó, IA; Mérei, A.; Halmai, R.; a kol. Resvera-trol zlepšuje citlivost na inzulín, snižuje oxidační stres a aktivuje dráhu akt u pacientů s diabetem 2. typu. Br. J. Nutr. 2011, 106, 383–389. [CrossRef] [PubMed] 26. Lin, C.-T.; Sun, X.-Y.; Lin, A.-X. Suplementace vysokými dávkami trans-resveratrolu zlepšuje ultrafiltraci u pacientů na peritoneální dialýze: Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Ren. Selhat. 2016, 38, 214–221. [CrossRef] 27. Marques, BCAA; Trindade, M.; Aquino, JCF; Cunha, AR; Gismondi, RO; Neves, MF; Oigman, W. Příznivé účinky akutní suplementace trans-resveratrolem u léčených hypertenzních pacientů s endoteliální dysfunkcí. Clin. Exp. Hypertens. 2018, 40, 218–223. [CrossRef] [PubMed]
28. Mirmiran, P.; Bahadoran, Z.; Hosseinpanah, F.; Keyzadc, A.; Azizid, F. Účinky výhonků brokolice s vysokou koncentrací sulforafanu na zánětlivé markery u pacientů s diabetem 2. typu: Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie. J. Funct. Potraviny 2012, 4, 837–841. [CrossRef] 29. Cockwell, P.; Fisher, L.-A. Globální zátěž chronickým onemocněním ledvin. Lancet 2020, 395, 662–664. [CrossRef] 30. Webster, AC; Nagler, EV; Morton, RL; Masson, P. Chronické onemocnění ledvin. Lancet 2017, 389, 1238–1252. [CrossRef] 31. Kovács, N.; Nagy, A.; Dombrádi, V.; Bíró, K. Nerovnosti v globální zátěži chronického onemocnění ledvin v důsledku diabetu mellitu 2. typu: Analýza trendů od roku 1990 do roku 2019. Int. J. Environ. Res. Veřejné zdraví 2021, 18, 4723. [CrossRef] [PubMed]