Potenciální důsledky kvercetinu u autoimunitních onemocnění
Apr 22, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
Autoimunitní onemocnění jsou celosvětovým zdravotním problémem s rostoucí mírou nemocnosti a jsou charakterizována rozpadem a dysregulací imunitního systému. Přestože jejich etiologie a patogeneze zůstávají nejasné, aplikace doplňků stravy u pacientů s autoimunitními onemocněními postupně narůstá, a to především díky jejich pozitivním účinkům, relativní bezpečnosti a nízké ceně. Quercetin je přírodní flavonoid, který je široce zastoupen v ovoci, bylinkách a zelenině. Bylo prokázáno, že má širokou škálu příznivých účinků a biologických aktivit, včetněprotizánětlivé, antioxidačnía neuroprotekce. V několika nedávných studiích kvercetin údajně zmírnil revmatoidní artritidu, zánětlivé onemocnění střev, roztroušenou sklerózu a systémový lupus erythematodes u lidí nebo zvířecích modelů. Tento přehled shrnuje důkazy pro farmakologickou aplikaci kvercetinu u autoimunitních onemocnění, což podporuje názor, že kvercetin může být užitečný pro jejich prevenci a léčbu.
klíčová slova:autoimunitní onemocnění, kvercetin, revmatoidní artritida, záněty, oxidační stres
Úvod
Autoimunitní onemocnění jsou heterogenním shlukem poruch charakterizovaných systémovými syndromy, u kterých autoreaktivní adaptivní imunitní reakce přispívají k imunitně zprostředkovanému poškození buněk a orgánů (1). Patogeneze a etiologie těchto onemocnění není zcela jasná, ale za narušení rovnováhy imunologické tolerance a autoimunity se považuje komplexní souhra genetického rizika, faktorů prostředí, mentálních faktorů a stochastických událostí (2, 3). Polyfenol kvercetin (3,3',4',5,7-pentahydroxyflavon) je dietní flavonoid, který se běžně vyskytuje v zelenině (chřest), ovoci (jablka, kapary, arónie, brusinky) a léčivých bylinách včetně libeček, kopr, koriandr a listy ředkvičky (4-6). Mnoho předchozích studií ukázalo, že vhodné dávky kvercetinu mají různé biologické aktivity a neuroprotektivní, antialergické, antioxidační, protizánětlivé, imunomodulační, antimikrobiální a protinádorové účinky (7-12). Různé probíhající vědecké studie zkoumají použití přírodních produktů k vývoji léků k léčbě autoimunitních onemocnění. Quercetin může být užitečný jako doplněk stravy k prevenci nebo léčbě autoimunitních onemocnění.
V tomto rukopisu shrneme ochranné účinky kvercetinu u mnoha autoimunitních onemocnění a zhodnotíme molekulární mechanismy kvercetinu, které mohou modulovat imunitní reakce.
BIOLOGICKÁ AKTIVITA A FUNKCE KVERCETINU
V doplňcích stravy jsou denní dávky kvercetinu obvykle v rozmezí 1 až 250 mg (13). Po požití se kvercetin může kombinovat se slinnými proteiny za vzniku rozpustných binárních agregátů protein-kvercetin (14). Po příchodu do tenkého střeva je kvercetin deglykosylován laktázou florizin hydrolázou za vzniku kvercetinového aglykonu.cistanche bienfaitsVe slepém a tlustém střevě mohou být kvercetinové glukosidy přímo přijímány prostřednictvím transportéru glukózy závislého na sodíku-1 nebo mohou být vylučovány do lumen prostřednictvím proteinu multilékové rezistence 2 (15). Quercetin může být absorbován do epiteliálních buněk prostřednictvím disperze závislé na lipofilitě. Před vstupem do oběhového systému se většina kvercetinu přijatého ze střevní dutiny přemění na konjugované metabolity (16). Přibližně 60 procent -81 procent kvercetinu je směrováno do jater přes epitel, kde je metabolizován a přeměněn na biologicky dostupnou formu (17). Většina kvercetinu a jeho metabolitů je vylučována střevy, ale malá množství jsou vylučována ledvinami močí (18). Nedávné studie naznačují, že střevní mikroflóra se účastní produkce glykosidáz a enzymů, které přeměňují kvercetin na snadněji vstřebatelné molekuly (19,20). Quercetin může být evidentně metabolizován jako glukuronidované, methylované a sulfatované deriváty, jako je kyselina homoprokatechuová, kyselina protokatechuová a kyselina 4-hydroxybenzoová (21).
Cistanche může zlepšit imunitu
Quercetin má údajně silné protizánětlivé účinky, zejména prostřednictvím inhibice produkce cytokinů, snížení exprese cyklooxygenázy a lipoxygenázy a udržování stability žírných buněk (22-24). Údajně může snížit zánět vyvolaný Streptococcus suis inhibicí aktivace mitogenem aktivované proteinkinázy p38, kináz souvisejících s extracelulárním signálem (ERK1/2) a nukleárního faktoru kappa B (NF-KB). Může také snížit produkci prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF)-a, interleukin (IL)-1 a IL-6 (25). V jedné studii byla léčba kvercetinem v dávce 25 mg/kg u diabetických potkanů snižoval produkci prostaglandinu E-2, IL-1 a leukotrienu B-4, čímž podporoval hojení ran u potkanů (26). Podobně kvercetin inhiboval produkci TNF-, IL-6 a IL-1 v lidských mononukleárních buňkách U937 aktivovaných lipopolysacharidy (27). Kvercetin (10 ug/ mL)(28), V buňkách RAW264.7 ošetřených lipopolysacharidem kvercetin inhiboval produkci TNF-o. a syntáza oxidu dusnatého (iNOS) a fosforylace a aktivace Jun N-terminální kinázy/stresem aktivované proteinkinázy. Kvercetin navíc potlačil translokaci NF-KB, AP-1 a NF-KB-DNA-vazbu a transkripci reportérového genu (29). Údajně může chránit endoteliální buňky lidské pupečníkové žíly před zánětem vyvolaným H2O2, který je zprostředkován downregulací adhezních molekul vaskulárních buněk 1 a CD80 (30). Kromě inhibice prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-a, IL-1 a IL-6, kvercetin také podporuje sekreci protizánětlivých cytokinů, jako je IL-10 (31) .
Vynikající antioxidační aktivita kvercetinu se projevuje hlavně prostřednictvím účinků na aktivitu glutathionu, enzymů a reaktivních forem kyslíku (ROS) a regulací signálních transdukčních drah, jako je hemoxygenáza 1/nukleární faktor erytroidního 2-faktoru souvisejícího (Nrf2 ), mitogenem aktivovaná proteinkináza, Toll-like receptor 4/fosfatidylinositol-3-kináza a 5' adenosinmonofosfátem aktivovaná proteinkináza (32). Quercetin může redukovat vysokovalentní železo, čímž inhibuje oxidaci lipidů a zháší ROS, pomáhá při potlačování zánětu a prevenci souvisejících onemocnění (33).cistanche cholesterolKalantari a kol. (34) uvedli, že kvercetin významně zmírnil poškození jater u myší potlačením volných radikálů a zvýšením hladiny antioxidačních enzymů včetně glutathionperoxidázy, superoxiddismutázy a katalázy. V jiné studii měla kvercetinem potažená nanocelulózová matrice silnou antioxidační aktivitu (35). Bai a kol. (36) formulovali kompozitní filmy karboxymethyl chitosan-kvercetinu, které vykazovaly antioxidační kapacitu trvalým způsobem ve vodných a lipidových potravinách. Konečně bylo hlášeno, že kvercetin má neuroprotektivní účinky a protirakovinnou aktivitu.
Quercetin prošel klinickými testy a do dnešního dne nebyla u lidí pozorována žádná významná toxicita ani vedlejší účinky. V klinických studiích byly pozorovány inhibiční účinky kvercetinu na zánět, protože má schopnost potlačit více typů rakoviny(37). Mělo by být provedeno více klinických studií, které by potvrdily účinky kvercetinu na autoimunitní onemocnění a lépe charakterizovaly potenciální mechanismy těchto příznivých účinků.
QUERCETIN A AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ Revmatoidní artritida
Revmatoidní artritida (RA) je systémové chronické autozánětlivé onemocnění. Hlavními klinickými příznaky jsou synovitida a progresivní destrukce více kloubů, která může vést k deformaci kloubu a dysfunkci. Může také způsobit multisystémové poškození a ve vážných případech předčasnou smrt. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii kvercetin významně zmírnil ranní ztuhlost a bolest u pacientů s RA (38). V této studii byla skóre DAS 28 a HAQ pacientů s RA ve skupině s quercetinem nižší než ve skupině s placebem. Ve studiích in vivo (39-41) kvercetin snížil artritické skóre a významně zlepšil symptomy u RA myší prostřednictvím inhibice infiltrace neutrofilů a snížení hladin prozánětlivých cytokinů, jako je interferon y, TNF-, monocytový chemotaktický protein 1, IL -6 a IL-17. Také inhiboval tvorbu extracelulárních pastí neutrofilů potlačením autofagie (42). V jiné studii na myším modelu artritidy léčba kvercetinem snížila IL-1 a TNF-o. uvolňování a inhibovaly hladiny pre-pro-endotelinu 1 a mRNA cyklooxygenázy 2 inhibicí aktivace signalizace NF-KB a hemoxygenázy 1/Nrf2 (43). Yang et al.(4) zjistili, že kvercetin zmírnil kolagenem indukovanou artritidu regulací rovnováhy Th17/Treg, upregulací exprese hemoxygenázy 1 a inhibicí aktivace zánětu NLRP3. Sacco et al.(45) uvedli, že kvercetin chránil před poškozením kloubů tím, že zvrátil škodlivé účinky kompletní artritidy u potkanů vyvolané Freundovým adjuvans. V této studii byly ochranné účinky úzce spojeny se snížením množství látek reagujících na aspartátaminotransferázu, ROS a kyselinu thiobarbiturovou, zvýšením aktivity katalázy a snížením poškození DNA a fragmentací dvouvláknové DNA.
Aberantní migrace, proliferace a invaze fibroblastů podobných synoviocytů (FLS) jsou považovány za hlavní součásti etiopatogeneze RA. In vitro kvercetin významně inhiboval migraci a invazi FLS a snižoval hladiny F-aktinu. Také zvýšil hladinu miR-146a, ale inhiboval expresi GATA transkripčního faktoru 6 ve FLS(46). Kim et al.(47) uvedli, že quercetin snižoval tuto diferenciaci osteoklastů, když byly CD14* monocyty kultivovány s IL-17-předstimulovanými RA-FLS nebo Th17 buňkami, a redukoval IL-17-indukovaný receptorový aktivátor jaderného faktoru hladiny kappa-B ligandu (RANKL) v RA-FLS a inhibovaly aktivaci savčího cíle rapamycinu. Mnoho studií naznačuje, že kvercetin může inhibovat tvorbu buněk podobných osteoklastům, depresi kostní resorpce a tvorbu F-aktinového kruhu v buňkách RAW264.7, makrofázích kostní dřeně a mononukleárních buňkách lidské periferní krve předem ošetřených RANKL nebo kolonií makrofágů. -stimulační faktor (48-52). Tyto výsledky naznačují, že kvercetin může hrát roli v ochraně před artritickou destrukcí kostí.
RA postihuje mimokloubní tkáně a orgány, včetně krevních cév, nervového a gastrointestinálního systému, srdce, plic a ledvin. V modelu artritidy vyvolané adjuvans na krysách Piovezana Bossolani et al. (53) detekovali neurodegenerativní účinky na enterální nervový systém jejuna a zánět ve střevní sliznici. Léčba samotným quercetinem zvrátila výše uvedené neurodegenerativní účinky do určité míry, pravděpodobně kvůli jeho protizánětlivým, antioxidačním, antiartritickým a neuroprotektivním schopnostem.
Zánětlivé onemocnění střev
Zánětlivé onemocnění střev (IBD) zahrnuje skupinu komplikovaných a multifaktoriálních polygenních stavů, mezi které patří zejména ulcerózní kolitida a Crohnova choroba. Je charakterizován chronickým, progresivním a recidivujícím zánětem v gastrointestinálním traktu, což zvyšuje riziko rakoviny spojené s kolitidou. Bylo prokázáno, že kvercetin je silnou protizánětlivou sloučeninou v různých modelech biotestů in vitro a in vivo, ale perorální kvercetin nevykazoval požadované účinky na modelu kolitidy (54, 55). Částečně to může být způsobeno tím, že se absorbuje v horním gastrointestinálním traktu, a tak se nedostane do dolního gastrointestinálního traktu. Rychlý metabolismus kvercetinu je nevýhodný s ohledem na léčbu IBD, pokud není flavonoid zaveden ve své glykosylované formě, z nichž nejběžnější je sloučenina rutin. Pouze přibližně 10 procent orálně podaného rutinu je obecně schopno projít epiteliálními buňkami, zbytek je přeměněn na sulfátové a glukuronidové deriváty střevní mikroflórou za vzniku kvercetinu (56). Ačkoli rutin může mít přímé účinky v léčbě IBD, je rozumné předpokládat, že jeho farmakologická aktivita a účinky se projevují konverzí na bioaktivní aglykon, kvercetin (57). Rutin je hydrolyzován střevními bakteriemi v tlustém střevě nasyntetizovat kvercetin, takže může působit jako proléčivo, přičemž aktivní složkou je kvercetin. Bylo prokázáno, že rutin má silné účinky in vivo (58).
V krysím modelu zánětlivé kolitidy vyvolané kyselinou trinitrobenzensulfonovou snížilo orální podání 10 nebo 25 mg/kg rutinu poškození tlustého střeva (59). V myším modelu kolitidy vyvolané dextransulfátem sodným (DSS) měl rutin pozitivní roli v kontrola zánětu tlustého střeva a progrese onemocnění, stejně jako při snižování oxidu dusnatého, iNOS, cyklooxygenázy 2 a prostaglandinu E2(60). Mascaraque et al. (61) uvedli, že rutin (57 mg/kg/den orálně) významně zlepšil kolitidu CD4 plus CD62L plus T buněčnou přenosovou kolitidu u myší, ale kvercetin neměl žádné zjevné účinky. Rutin také vykázal slibné výsledky v krysím modelu kolitidy vyvolané kyselinou octovou, ve které předběžná léčba (25 a 100 mg/kg) vedla k významnému zlepšení zánětlivých indikátorů (62). V nedávných studiích kvercetin zmírnil kolitidu vyvolanou DSS posílením střevní integrity a antioxidační kapacity jater, reguloval dráhy ERK1/2-FKBP a RXR-STAT3 (63) a zvýšil hladiny glutathionu v séru a inhiboval oxidační stres v model Caco-2 buněk indukovaný H2O2(64). Suplementace stravy s 30 mg/kg kvercetinu má terapeutické účinky u modelu kolitidy vyvolané Citrobacter rodentium u myší C57BL/6, částečně díky své schopnosti snižovat prozánětlivé cytokiny a regulovat střevní mikroflóru (65). Ju a kol. (66) uvedli, že kvercetin by mohl zmírnit kolitidu vyvolanou DSS, a spekulovali, že je to pravděpodobně způsobeno modulací protizánětlivých účinků makrofágů prostřednictvím dráhy závislé na hemu oxygenase 1-.
Některé důkazy naznačují, že glykosylace kvercetinu, jak je demonstrována rutinem, je důležitým strukturálním rysem flavonoidů s ohledem na jejich účinnost proti IBD. Deglykosylace flavonoidů v tenkém střevě je indukována epiteliálními -glukosidázami a mikroflórou tlustého střeva, což vede k produkci bioaktivních aglykonů, jako je kvercetin (67). Kvercetin a jeho glykosidy – které jsou běžné v krvi v konjugovaných produktech – musí být navrženy tak, aby po vstřebání uvolňovaly aktivní kvercetin se specifickým vzorem v tlustém střevě. V posledních letech bylo provedeno několik experimentů s formulacemi pro řešení tohoto problému a zvýšení farmakologické účinnosti kvercetinu. Perorální podávání mikrokapslí naplněných kvercetinem vytvořených pomocí pektin/kaseinového polymeru zmírnilo makroskopické poškození a edém, snížilo nábor neutrofilů a snížilo hladiny IL-1 a IL-33 v tkáních tlustého střeva myší s octovou kyselinou indukovaná kolitida (68). Shen a kol. (69) navrhli duálně reagující micelu proléčiva sestávající z kvercetinu a biokompatibilního glykolchitosanu, které měly tendenci se hromadit v místech střevního zánětu a vykazovaly lepší terapeutickou účinnost než volné léky kvercetin a mesalazin v modelu myší kolitidy.
Celkově dostupné důkazy naznačují účinnost orálně požitých glykosylovaných forem kvercetinu, jako je rutin, nebo kvercetin podávaných prostřednictvím nosičů léků pro IBS. Sulfasalazin, běžný aminosalicylátový lék, také funguje prostřednictvím interakce s mikroflórou tlustého střeva, což vede k uvolnění aktivních skupin v místě IBD. Bohužel však nefarmakologicky aktivní fragment sulfadiazinu, který je během tohoto procesu štěpen, má systémové vedlejší účinky. Hlavní léky, které se v současnosti používají k léčbě IBD, jako jsou 5-aminosalicyláty, kortikosteroidy, látky upravující imunitu a biologická činidla, vykazují nevýhody včetně ztráty účinnosti, značných nákladů a nedostupnosti přípravků určených pro perorální podávání. Quercetin je jedním z nejrozšířenějších přírodních flavonoidů a má slibný terapeutický potenciál pro léčbu IBD. Účinnou terapií IBD může být perorální rutin vedoucí k uvolnění aktivní biomolekuly kvercetinu v místě zánětu.
Roztroušená skleróza
Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému charakterizované rozsáhlou demyelinizací a neurodegenerací v důsledku aktivace glií, odumíráním oligodendrocytů a deplecí axonů. Ve studii in vitro provedené s použitím mononukleárních buněk periferní krve pacientů s RS léčba kvercetinem snížila jejich proliferaci a modulovala hladiny IL-1, matrix metaloproteinázy 9 a TNF-a v supernatantech buněčných kultur (70). Chronická mikrogliální aktivace může vést k produkci zánětlivých a neurotoxických mediátorů včetně oxidu dusnatého, iNOS a ROS, které jsou úzce spojeny s patogenezí a rozvojem RS (71). Sloučenina 3'-O-(3-chloropivaloyl)kvercetin snižovala expresi iNOS v mikrogliích BV-2 aktivovaných lipopolysacharidy a inhibovala aktivaci NF-KB (72). Ve studii na myších využívající experimentální alergickou encefalomyelitidu, buněčně zprostředkovanou zánětlivou demyelinizační poruchu, která je nejběžněji používaným autoimunitním modelem RS, léčba kvercetinem inhibovala IL{14}}indukovanou aktivaci JAK2, TYK2, STAT3 a STAT4 , stejně jako Diferenciace (73). Žírné buňky se účastní zánětlivých procesů a alergických reakcí, ve kterých imunologická stimulace způsobuje produkci zánětlivých mediátorů. Bylo navrženo, že žírné buňky jsou imunitní branou mozku a jsou pravděpodobně spojeny s neuropatologickými procesy včetně RS (74). Kvercetin je spojován se snížením uvolňování tryptázy a IL-6 a inhibicí mRNA histidindekarboxylázy z lidských žírných buněk (75). Quercetin může být užitečný v doplňkové léčbě RS.
Jiná autoimunitní onemocnění
Systémový lupus erythematodes je onemocnění charakterizované imunitně zprostředkovaným zánětem a nadprodukcí autoprotilátek. Quercitrin zmírnil příznaky lupusové nefritidy na myším modelu systémového lupus erythematodes, částečně prostřednictvím inhibice aktivace CD4 plus T buněk a zánětlivých reakcí makrofágy (76). Gravesova choroba je nejčastější autoimunitní onemocnění štítné žlázy spojené s hypertyreózou. Quercetin může údajně inhibovat poškození DNA modulací oxidačního stresu v lymfocytech pacientů s Gravesovou chorobou in vitro (77). Atopická dermatitida je autoimunitní a zánětlivé kožní onemocnění charakterizované kožními lézemi vykazujícími infiltraci žírnými buňkami, eozinofily a makrofágy. Na myším modelu atopické dermatitidy léčba kvercetinem snížila koncentrace TNF-a, CCL17, IL-4, IL-6 a IFN-y v kožních tkáních(78), snížila HMGB1, RAGE hladiny p-NF-KB a ERK1/2 a upregulované Nrf2 (79,80).
ZÁVĚR
Autoimunitní onemocnění jsou systémová onemocnění, která se obtížně léčí a pacienti často vyžadují dlouhodobou léčbu. Vývoj a patogeneze autoimunitních onemocnění zahrnuje četné asociace a vzájemně se ovlivňující faktory. Rozmanitost a složitost asociací mezi zúčastněnými složkami pravděpodobně omezuje účinky terapií a přispívá k nepříznivým vedlejším účinkům. Quercetin má protizánětlivé, antioxidační, neuroprotektivní a antialergické aktivity, stejně jako schopnost interagovat s více molekulami a cíli (obrázek 1). Navíc léčba zahrnující značné dávky kvercetinu byla evidentně málo toxická nebo netoxická. Očekává se, že kvercetin se stane potenciální příležitostí a doplňkem pro léčbu a prevenci autoimunitních onemocnění. Je to však zvláště důležité, protože zatím neexistuje žádný důkaz, že by kvercetin mohl snižovat morbiditu a mortalitu autoimunitních onemocnění. Přímé účinky kvercetinu na imunitní nerovnováhu u pacientů jsou stále nepotvrzené. Další klinické studie stále chybí, většina základních mechanismů byla popsána na zvířecích modelech a je třeba je prokázat pro jejich farmakologickou aplikaci. Je nutné jej důkladně prostudovat s ohledem na vysoké dávky, aby byly odhaleny případné nežádoucí vedlejší účinky. Pouze dobře navržené randomizované kontrolované studie s velkými vzorky odhalí biologickou bezpečnost a účinnost těchto v současnosti experimentálních aplikací. Vzhledem k jeho špatné rozpustnosti ve vodě, vysoké rychlosti metabolismu, špatné perorální biologické dostupnosti a absorpci a rychlé tělesné clearance je jeho aplikace omezená. Nezbytné jsou také lepší znalosti o farmakodynamice, farmakokinetice a zvýšené biologické dostupnosti kvercetinu. S ohledem na budoucí směry a priority navrhujeme některá protokolová doporučení pro budoucí studie. Vědci mohou prozkoumat různé cesty podávání za různých zdravotních stavů různých onemocnění, jako je lokální injekce pro protizánětlivé účinky u RA. Ve studiích in vitro mohou trojrozměrné společné kultury různých buněk, které jsou zodpovědné za onemocnění, napodobovat mikroprostředí. Například fibroblastové synoviální buňky, osteoblasty a osteoklasty mohou být použity ve studiích RA a střevní epiteliální buňky a fibroblasty mohou být použity ve studiích IBD. Konečně je cenné zvýšit rozpustnost, biologickou dostupnost a cílovou specificitu kvercetinu v lidském těle. Zkoumání strukturně relevantních sloučenin kvercetinu představuje nový předmět pro další experimenty.
Tento článek je převzat z Frontiers in Immunology|www.frontiersin.org