Modulace dráhy PI3K/AKT–NF-κB pomocí přípravku TCM tonizujícího ledviny zmírňuje zánět endometriózy u potkanů ​​s kontextem cistanche jako bylina vyživující ledviny

Výsledky

3.1 Porovnání objemů ektopických lézí mezi skupinami potkanů

Žádné ektopické léze nebyly pozorovány ve skupině falešně operovaných, zatímco ektopické léze různých velikostí byly pozorovány ve všech ostatních skupinách. Ve srovnání s modelovou skupinou byly objemy ektopických lézí významně sníženy jak ve skupině s vysokou a nízkou dávkou TCM, tak ve skupině západní medicíny se statisticky významnými rozdíly (P<0.01). There was no statistically significant difference among the treatment groups (P>0,05). Viz obrázek 1 a tabulka 2.

 

Tabulka 2. Objem ektopických lézí v každé skupině (x̄ ± s)

Skupina	n	Objem (mm³)
Falešná operace	10	--
Model	10	274.56 ± 67.36
Vysoká dávka TCM	10	46.28 ± 7.02 **
Nízká dávka TCM	10	50.44 ± 3.21 **
Západní medicína	10	45.63 ± 2.14 **

 

 

 

3.2 Morfologická pozorování tkání dělohy a ektopických lézí u každé skupiny potkanů

H&E barvení ukázalo následující: Ve skupině falešně operovaných bylo pozorováno více vysokých sloupcových epiteliálních buněk s vyšším počtem stromálních buněk uspořádaných hustě a pravidelně a hojnými žlázami. V modelové skupině obsahovaly ektopické léze převážně krychlové epiteliální buňky s malými luminálními strukturami; cytoplazma se zdála uvolněná a lehce zbarvená, se značnou infiltrací stromálních a zánětlivých buněk a sníženým počtem žláz. Ve skupinách s vysokou a nízkou dávkou TCM a ve skupině se západní medicínou byly přítomny větší luminální struktury s malým počtem degenerovaných epiteliálních buněk; glandulární epiteliální buňky byly atrofické s volnou, lehce zbarvenou cytoplazmou a byla zde mírná infiltrace zánětlivých buněk. Viz obrázek 2.

 

3.3 Hladiny NF-κB, IL-1 a IL-6 v séru a peritoneální tekutině každé skupiny potkanů

Výsledky ELISA ukázaly, že ve srovnání se skupinou s falešně operovanou skupinou měla modelová skupina významně zvýšené hladiny NF-κB, IL-1 a IL-6 v séru (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group showed significantly reduced NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in both serum and peritoneal fluid (P<0.05, P<0.01). Between the treatment groups, the high-dose TCM group exhibited lower NF-κB, IL-1β, and IL-6 levels in serum and peritoneal fluid than the low-dose TCM group and the Western medicine group (P<0.05). See Tables 3–4.

 

 

Tabulka 3. Sérové ​​hladiny NF-κB, IL-1 a IL-6 v každé skupině potkanů ​​(x̄ ± s)

Skupina	n	NF-KB (pg/ml)	IL-1 (pg/ml)	IL-6 (pg/ml)
Falešná operace	10	190.88 ± 14.37	15.08 ± 2.56	3.95 ± 0.32
Model	10	302.83 ± 49.47 ##	34.19 ± 0.92 ##	6.90 ± 0.31 ##
Vysoká dávka TCM	10	211.99 ± 19.73 *	20.33 ± 2.16 **	3.21 ± 0.41 **
Nízká dávka TCM	10	257.74 ± 21.72 *	27.35 ± 2.99 *	5.03 ± 0.29 *
Západní medicína	10	256.05 ± 22.63 *	24.37 ± 2.14 *	4.97 ± 0.30 *

Poznámka:V porovnání s falešnou skupinou: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

Tabulka 4. Hladiny peritoneálních tekutin NF-κB, IL-1 a IL-6 u potkanů ​​(x̄ ± s)

Skupina	n	NF-KB (pg/ml)	IL-1 (pg/ml)	IL-6 (pg/ml)
Falešná operace	10	60.26 ± 14.13	26.97 ± 2.43	5.42 ± 0.72
Model	10	96.56 ± 9.76 ##	39.66 ± 3.14 ##	8.47 ± 0.87 ##
Vysoká dávka TCM	10	65.93 ± 5.52 **	24.22 ± 3.26 **	5.11 ± 0.43 **
Nízká dávka TCM	10	80.94 ± 4.73 **	32.54 ± 1.65 **	6.46 ± 0.33 **
Západní medicína	10	79.37 ± 6.40 **	31.02 ± 0.70 **	6.04 ± 0.33 **

Poznámka:V porovnání s falešnou skupinou: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

 

BYLINNÉ DOPLŇKY CISTANCHE NA ZDRAVÍ LEDVIN A PROSTATY

Zkontrolujte výpis

 

Supporting Service Of Wecistanche-Pro více podrobností o spolupráci
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

3.4 Imunohistochemická detekce exprese proteinů PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 ve tkáních dělohy a ektopických lézí

Imunohistochemie ukázala hnědožluté pozitivní barvení na PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6, lokalizované hlavně v cytoplazmě a jádře. Ve srovnání se skupinou s předstíranou operací byla v modelové skupině významně zvýšena exprese PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 v děložní tkáni (P<0.01). Relative to the model group, expression of these proteins in uterine tissue was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). Similarly, in ectopic lesion tissues, expression of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 was significantly decreased in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group compared with the model group (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Viz obrázky 3–4.

3.5 Western blot detekce hladin proteinů PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 v děložních tkáních a tkáních mimoděložních lézí
Ve srovnání se skupinou s falešně operovanou skupinou vykazovala modelová skupina významně zvýšenou proteinovou expresi PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 v děložních tkáních (P<0.01). Relative to the model group, protein expression levels of PI3K, AKT, P-AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues were significantly reduced in the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group (P<0.05, P<0.01). No statistically significant differences were observed among the treatment groups (P>0,05). Viz obrázky 5–6.

3.6 PCR detekce hladin PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 mRNA v děložních tkáních a tkáních ektopických lézí v reálném čase
Ve srovnání se skupinou s předstíranou operací vykazovala modelová skupina významně zvýšené hladiny mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 v tkáních dělohy (P<0.01). Compared with the model group, the high- and low-dose TCM groups and the Western medicine group had significantly decreased mRNA levels of PI3K, AKT, NF-κB, IL-1β, and IL-6 in both uterine and ectopic lesion tissues (P<0.05, P<0.01). There were no statistically significant differences among the treatment groups (P>0,05). Viz tabulky 5–6.

 

Obrázek 5. Hladiny proteinu PI3K, AKT, P-AKT, NF-KB, IL-1 a IL-6 v děložní tkáni krys v každé skupině.

 

Tabulka 5. Exprese děložní mRNA PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 v každé skupině

Skupina	PI3K	AKT	NF-KB	IL-1	IL-6
Falešná operace	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Model	1.81 ± 0.14 ##	1.74 ± 0.10 ##	1.59 ± 0.06 ##	2.77 ± 0.11 ##	1.64 ± 0.17 ##
Vysoká dávka TCM	1.29 ± 0.11 **	1.28 ± 0.09 **	1.04 ± 0.05 **	1.48 ± 0.11 **	1.01 ± 0.05 **
Nízká dávka TCM	1.43 ± 0.06 *	1.34 ± 0.10 *	1.20 ± 0.10 **	1.59 ± 0.02 **	1.24 ± 0.10 *
Západní medicína	1.26 ± 0.08 *	1.15 ± 0.05 *	1.02 ± 0.10 *	1.43 ± 0.07 *	1.08 ± 0.08 *

Poznámka:V porovnání s falešnou skupinou: ##P<0.01; Compared with model group: P<0.05, P<0.01.

Tabulka 6. Exprese mRNA ektopických lézí PI3K, AKT, NF-κB, IL-1 a IL-6 u potkanů

Skupina	PI3K	AKT	NF-KB	IL-1	IL-6
Model	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Vysoká dávka TCM	0.58 ± 0.03 **	0.66 ± 0.02 **	0.47 ± 0.04 **	0.57 ± 0.03 **	0.66 ± 0.03 **
Nízká dávka TCM	0.65 ± 0.02 **	0.68 ± 0.04 **	0.51 ± 0.03 **	0.65 ± 0.10 **	0.70 ± 0.03 **
Západní medicína	0.62 ± 0.02 **	0.64 ± 0.03 **	0.46 ± 0.02 **	0.52 ± 0.03 **	0.69 ± 0.02 **

Poznámka:Ve srovnání s modelovou skupinou,P<0.01.

 

Diskuse

Endometrióza (EMS) je estrogen-dependentní chronické zánětlivé onemocnění s nejasnou patogenezí. Nejrozšířenějším mechanismem je retrográdní menstruace; nevysvětluje však, proč většina žen pociťuje retrográdní tok, zatímco pouze u podskupiny žen v reprodukčním věku se rozvine EMS, ani plně nevysvětluje různé lokalizace ektopických lézí [19]. Současné studie naznačují, že během rozvoje EMS může biologicky aktivní endometriální tkáň vstoupit do peritoneální dutiny prostřednictvím retrográdní menstruace, narušit lokální imunitní mikroprostředí, vyhnout se imunitnímu dohledu a clearance a úspěšně se implantovat mimo dutinu děložní [20]. Úspěšná invaze endometriálních buněk tedy může být ovlivněna extrauterinním mikroprostředím. Přítomnost hojných makrofágů v peritoneální tekutině pacientů s EMS může uvolňovat prozánětlivé cytokiny, jako jsou interleukiny (IL) a TNF-, modulovat mezibuněčnou komunikaci, podporovat mitózu fibroblastů a podporovat implantaci ektopické endometriální tkáně [21]. Prozánětlivé cytokiny mohou také ovlivnit více signálních drah, včetně NF-κB, IL-6/STAT3 a TGF- , které řídí expresi genů, které podporují přežití a proliferaci buněk [6,22,23]. Zvýšené zánětlivé mediátory u EMS mohou dále upregulovat chemokiny, zvýšit přilnavost refluxovaných endometriálních tkání a vytvořit permisivní mikroprostředí pro implantaci a angiogenezi [24].

NF-κB je stěžejním regulátorem zánětu a jeho aktivace silně podporuje nástup a progresi zánětlivých odpovědí souvisejících s EMS [25]. Po aktivaci se cytoplazmatický heterodimer p50/p65 translokuje do jádra, kde se specificky váže na promotorové oblasti cílových genů, čímž reguluje expresi více zánětlivých mediátorů, včetně IL-1, IL-6 a inhibičního faktoru migrace makrofágů (MIF), který zesiluje zánět spojený s EMS27] [26, Interleukiny jsou pleiotropní cytokiny vylučované makrofágy a aktivovanými T lymfocyty; podílejí se na aktivaci a proliferaci T- a B-buněk během imunitních odpovědí [28]. IL-1 je klíčovým mediátorem v zánětlivých kaskádách a může usnadnit imunitní reakce a zvýšit invazi buněk EMS prostřednictvím signalizace NF-κB [29]. IL-6, prototypový prozánětlivý cytokin, hraje zásadní roli při zánětu, imunitě, metabolismu a rakovině, moduluje funkci imunitních buněk v nádorovém/zánětlivém mikroprostředí a podporuje imunitní únik [30]. Aktivovaný NF-κB zase indukuje další uvolňování IL-1 a IL-6 a vytváří autokrinní/parakrinní pozitivní zpětnovazební smyčku, která udržuje a zesiluje lokální zánět [31]. V této studii modelové krysy vykazovaly zvýšené NF-κB, IL-1 a IL-6 v séru a peritoneální tekutině, spolu se zvýšenými hladinami proteinů a mRNA NF-κB, IL-1 a IL-6 v děložních tkáních a tkáních ektopických lézí – což podporuje scénář zvýšeného zánětlivého uvolňování NF-κenvironmentu a aktivace cytokinů a cytokinů. napomáhající ektopické implantaci.

Dráha PI3K/AKT je důležitým upstream regulátorem NF-KB. Bylo popsáno, že cílená inhibice signalizace PI3K/AKT snižuje IL-1, NF-κB a další prozánětlivé mediátory u revmatoidní artritidy a neurozánětlivých onemocnění [32–34]. PI3K, kritická intracelulární signální molekula, zahrnuje izoformy třídy I/II/III. K aktivaci může dojít prostřednictvím vazby na místo p110 třídy I PI3K, což pak podporuje fosforylaci AKT (např. na Ser308), což vede k aktivaci AKT [35]. Jako klíčový downstream efektor může aktivovaný AKT zmírnit apoptózu modulací fosforylace proapoptotických proteinů a regulací transkripčních faktorů. Fosforylovaný AKT ovlivňuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a migraci regulací downstream efektorů, jako je NF-KB. Jako centrální cesta pro udržení endometriální homeostázy může aberantní aktivace PI3K/AKT zvýšit vaskulární permeabilitu, remodelovat extracelulární matrix, regulovat adhezi/invazi a podporovat angiogenezi, což společně podporuje přežití a růst ektopické endometriální tkáně a přispívá k patologii EMS [36]. Aktivace PI3K/AKT a NF-κB je klíčová pro expresi prozánětlivých genů. Rozvoj EMS je úzce spojen s dysfunkcí imunitních buněk, zvýšeným počtem imunitních buněk a zvýšenými hladinami cytokinů [25,37]; abnormální zánětlivé reakce a zvýšené hladiny cytokinů, jako jsou IL-1 a IL-6, byly pozorovány v endometriu pacientek s EMS [6,38]. Nadměrná exprese zánětlivých mediátorů a snížená pánevní clearance ektopické tkáně podporují mimoděložní růst ektopického endometria. V naší studii modelová skupina EMS vykazovala významně zvýšené PI3K, AKT a fosforylované AKT ve tkáních dělohy a ektopických lézí. Současná aktivace dráhy PI3K/AKT byla v souladu s robustní expresí NF-κB, IL-1 a IL-6, což zesilovalo zánět a závažnost onemocnění.

 

Z pohledu tradiční čínské medicíny (TCM) je podstatou EMS „stáze krve“. Tato studie, vedená principem „léčby kořene“, použila k intervenci vzorec pro tonizaci ledvin, oteplování jang a řešení krevních stáz. Receptura obsahuje Rougui (Cinnamomi Cortex) a zpracovaný Aconite (Aconiti Lateralis Praeparata Radix) pro zahřátí jangu ledvin a podporu vitálního ohně; Evodia (Evodiae Fructus) a Sangjisheng (Taxilli Herba) k pohybu qi, povzbuzení krve a odstranění patologických produktů. Předpis se zaměřuje na kořen i větev: zahřátí jangu ledvin jako kořene a oživení krve a vyřešení stáze jako větve, a tím obnovit rovnováhu jin-jang, napravit pro-/protizánětlivou nerovnováhu a regulovat abnormální zánětlivé reakce. Předchozí výzkum ukázal, že tento vzorec zmírňuje klinické symptomy související s EMS s jistou účinností a malým počtem nežádoucích reakcí [12]. Moderní farmakologie naznačuje protizánětlivé účinky jeho složek: cinnamaldehyd v Rougui může inhibovat nadměrné uvolňování cytokinů a modulovat imunitu a střevní mikroflóru, aby zmírnil zánět [39]; Zdá se, že Aconite v kombinaci s Atractylodes macrocephala moduluje zánětlivé dráhy, imunitní sítě a proteolytický metabolismus [40]; Sangjisheng vodné extrakty potlačují zánětlivé reakce a proliferaci zánětlivých buněk [41]; evodiamin (EVO), indolochinazolinový alkaloid z Evodie, může zmírnit zánět inhibicí signalizace TLR4/IRAK1/NF-κB [42,43]. Naše experimentální výsledky ukazují, že formulace tonizující ledviny, zahřívající jang a vylučující krevní stázu významně snižovala transkripci a expresi proteinů PI3K, AKT, NF-κB a downstream zánětlivých cytokinů IL-1 a IL-6 v děložních a ektopických lézích modelových potkanů ​​EMS. Hladiny NF-κB, IL-1 a IL-6 v séru a v peritoneální tekutině byly také výrazně sníženy, což naznačuje, že přípravek může zlepšit místní mikroprostředí lézí potlačením aktivace PI3K/AKT a nukleární translokace NF-κB, čímž se sníží sekrece prozánětlivých cytokinů pro dosažení terapeutického přínosu u EMS.

Poznámka k Cistanche (přidaný kontext pro čtenáře, v souladu s teorií a literaturou TCM):
V rámci TCM je Cistanche (Cistanche deserticola; "Rou Cong Rong") klasickou bylinou tonizující ledviny, o které se často mluví v souvislosti s vyživováním jangu ledvin a podporou reprodukčního zdraví. Zatímco Cistanche nebyl složkou testovanou ve výše uvedeném experimentu na zvířatech, farmakologické studie a tradiční použití naznačují potenciální imunomodulační a protizánětlivé vlastnosti v souladu s terapeutickým zdůvodněním formulací pro tonizaci ledvin. Pro čtenáře, kteří hledají informace o úloze Cistanche při vyživování ledvin, viz: Cistanche pro výživu ledvin (bylina TCM pro prevenci onemocnění ledvin), přehled produktů a vědy: https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html. Tento externí zdroj poskytuje zdrojové informace a vědecké odkazy, které mohou pomoci uvést do kontextu, jak jsou byliny tonizující ledviny umístěny v TCM. Jakékoli začlenění přípravku Cistanche do režimů souvisejících s EMS by mělo být založeno na cílených preklinických/klinických studiích a doporučeních praktického lékaře.

 

Omezení

Toto je studie na zvířatech a mechanistický průzkum zůstává omezený. Budoucí práce může integrovat experimenty založené na buňkách a prohloubit mechanické poznatky. Vzhledem k vícesložkovým, vícecílovým a vícecestným charakteristikám formulí TCM mohou následné studie využít síťovou farmakologii, transkriptomiku a proteomiku k dalšímu objasnění farmakodynamiky a mechanismů, a tím poskytnout teoretický základ pro klinickou aplikaci formulace pro tonizaci ledvin, zahřívání jang a pro řešení stáze krve v EMS.

 

Střet zájmů
Žádná nebyla vyhlášena.

 

 

Reference

[1] Agostinis C, Balduit A, Mangogna A, et al. Imunologický základ endometriózy: Systém komplementu jako potenciální terapeutický cíl. Front Immunol. 2021;11:599117.
[2] Wang Y, Nicholes K, Shih IM. Původ a patogeneze endometriózy. Annu Rev Pathol. 2020;15:71–95.
[3] Vallvé-Juanico J, Houshdaran S, Giudice LC. Endometriální imunitní prostředí žen s endometriózou. Aktualizace Hum Reprod. 2019;25(5):564–591.
[4] Zou G, Wang J, Xu X a kol. Buněčné subtypy a imunitní dysfunkce v peritoneální tekutině endometriózy odhalené sekvenováním jednobuněčné RNA. Cell Biosci. 2021;11(1):98.
[5] Wei Y, Liang Y, Lin H a kol. Interakce autonomního nervového systému a zánětu u bolesti spojené s endometriózou. J Neuroinflammation. 2020;17(1):80.
[6] Zhou WJ, Yang HL, Shao J a kol. Protizánětlivé cytokiny u endometriózy. Cell Mol Life Sci. 2019;76(11):2111–2132.
[7] Scott J, Rees L, Gallimore A, Lauder SN. Izoformní imunoterapie PI3K pro solidní nádory. Curr Top Microbiol Immunol. 2022;436:369–392.
[8] Madanes D, Bilotas MA, Bastón JI a kol. Dráha PI3K/AKT je změněna v endometriu pacientky s endometriózou a vykazuje rozdíly podle stupně závažnosti. Gynecol Endocrinol. 2020;36(5):436–440.
[9] Liu Y, Qin X, Lu X a kol. Účinky inhibice PI3K/Akt/mTOR signální dráhy na bolest ischiatické endometriózy na potkaním modelu. Can J Physiol Pharmacol. 2019;97(10):963–970.
[10] Zhong S, Liu L. Analýza korelace mezi dráhou TLR4 a aberantní proliferací a invazí v lézích endometriózy. Chin J Matern Child Health Care. 2019;34(14):3345–3348. (v čínštině)
[11] Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometrióza. N Engl J Med. 2020;382(13):1244–1256.
[12] Yang J, Li QX, Tong RX a kol. Účinky zahřívání ledvin a vyřešení stázy na sérové ​​BK a PGF2 u pacientů s nedostatkem ledvin a endometriózou typu krevní stázy. Shizhen Tradiční čínská medicína a Materia Medica. 2020;31(05):1152–1154. (v čínštině)
[13] Meng X, Fu X, An M a kol. Mechanistická studie odvaru Bushen Wenyang Huayu, který reguluje autofagii zprostředkovanou SIRT1–FoxO1 k léčbě endometriózy. Čína J Chin Mater Med. 2024;39(05):2542–2548. (v čínštině)
[14] Li Y, Meng X, Fu X a kol. Bushen Wenyang Huayu Decoction se zaměřuje na autofagii zprostředkovanou TLR4/NF-κB k účinné léčbě endometriózy. Evid Based Complement Alternat Med. 2022;2022:426341.
[15] Zhang Y, Cao H, Zhang CJ. Vytvoření vylepšeného potkaního modelu endometriózy a pozorování hustoty mikrocév. Chin J Lab Anim Sci. 2008;(01):56–58,79. (v čínštině)
[16] Jia Y, Du H, Yao YY. Sestavení a vyhodnocení krysího modelu endometriózy s nedostatkem ledvin-yang a stázou krve. Hebei J TCM. 2017;32(03):9–12,18. (v čínštině)
[17] Dai B, Zhang JN, Yang ML a kol. Vytvoření modelu myší s nedostatečností ledvin vyvolané hydrokortisonem a související hodnocení indexu. Chin J Lab Anim Sci. 2017;25(01):70–73. (v čínštině)
[18] Lu JJ, Dai XY, Li X a kol. Účinky sulforafanu na eutopickou proliferaci endometria, angiogenezi a signalizaci JAK2/STAT3 na potkaním modelu endometriózy. Chin J Immunol. 2021;37(11):1297–1301,1307. (v čínštině)
[19] Casalechi M., Di Stefano G., Fornelli G. a kol. Vliv endometriózy na ovariální folikuly. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2024;92:102430.
[20] Sampson CS, White K. Endometrióza: Neobvyklá příčina bilaterálních pneumotoracií. Clin Pract Cases Emerg Med. 2020;4(1):35–37.
[21] Wang Y, Dragovic RA, Greaves E, Becker CM, Southcombe JH. Makrofágy a intracelulární komunikace zprostředkovaná malými extracelulárními vezikuly v peritoneálním mikroprostředí: Vliv na vývoj endometriózy. Front Reprod Health. 2023;5:1130849.
[22] Taniguchi K, Karin M. NF-κB, zánět, imunita a rakovina: dospívání. Nat Rev Immunol. 2018;18(5):309–324.
[23] Sikora J, Smycz-Kubańska M, Mielczarek-Palacz A, et al. Účast multifunkčních TGF- a příbuzných cytokinů v patogenezi endometriózy. Immunol Lett. 2018;201:31–37.
[24] Donnez J, Cacciottola L. Endometrióza: Zánětlivé onemocnění, které vyžaduje nové terapeutické možnosti. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1518.
[25] Hoesel B, Schmid JA. Složitost signalizace NF-κB při zánětu a rakovině. Mol rakovina. 2013;12:86.
[26] Reis FM, Petraglia F, Taylor RN. Endometrióza: hormonální regulace a klinické důsledky chemotaxe a apoptózy. Aktualizace Hum Reprod. 2013;19(4):406–418.
[27] Morotti M, Vincent K, Brawn J, Zondervan KT, Becker CM. Periferní změny bolesti spojené s endometriózou. Aktualizace Hum Reprod. 2014;20(5):717–736.
[28] Yang Q, Zhang LF. Cytokiny rodiny interleukinů a mobilizace kmenových buněk. Chin J Comp Med. 2011;21(5):62–65. (v čínštině)
[29] Li N, Chen L, Feng XL. NF-κB signalizace a patogeneze endometriózy: výzkum a cílená terapie. Chin J Immunol. 2019;35:509–514. (v čínštině)
[30] Kishimoto T, Kang S. IL-6 revisited: Od revmatoidní artritidy k CAR T buněčné terapii a COVID-19. Annu Rev Immunol. 2022;40:323–348.
[31] Wang S, Zhang W, Song DR. Role NF-κB v patogenezi endometriózy. Int J Obstet Gynecol. 2022;49(4):461–465. (v čínštině)
[32] Gong Y, Qiu J, Jiang T, et al. Maltol zlepšuje degeneraci meziobratlové ploténky inhibicí PI3K/AKT/NF-KB a regulací pyroptózy zprostředkované zánětem NLRP3. Inflamofarmakologie. 2023;31(1):369–384.
[33] Wang Y, Lin Y, Wang L a kol. TREM2 zlepšuje neurozánětlivou odpověď a kognitivní poškození prostřednictvím signalizace PI3K/AKT/FoxO3a u myší s Alzheimerovou chorobou. Stárnutí (Albany NY). 2020;12(20):20862–20879.
[34] Shi X, Jie L, Wu P a kol. Calykosin zmírňuje zánět chondrocytů a apoptózu inhibicí drah PI3K/AKT a NF-KB. J Ethnopharmacol. 2022;297:115536.
[35] Cantley LC. Fosfoinositid-3-kinázová dráha. Věda. 2002;296(5573):1655–1657.
[36] Qin R, Zheng F, Qin W, a kol. Progranulin podporuje proliferaci, migraci a invazi prostřednictvím signalizace PI3K/AKT v modelu endometriózy. Reprod Biomed Online. 2023;46(3):425–435.
[37] Bai C, Yang X, Zou K a kol. Antiproliferativní účinek RCE-4 z Reineckia carnea na buňky HeLa inhibicí aktivace PI3K/Akt/mTOR a NF-KB. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2016;389(6):573–584.
[38] Vetvicka V, Laganà AS, Salmeri FM, et al. Regulace apoptotických drah během endometriózy: od molekulárního základu k budoucím perspektivám. Arch Gynecol Obstet. 2016;294(5):897–904.
[39] Yang HL, Wu X. Pokroky v mechanismech cinnamaldehydu a skořicových extraktů při kolorektálních zánětech a prevenci rakoviny. Shandong Med. 2025;65(01):119–122,128. (v čínštině)
[40] Tan JS, Huang FQ, Zhao X. Farmakologie sítě a analýza molekulového dokování Aconite–Atractylodes macrocephala pro osteoartritidu kolena. Rehabilitace TCM. 2025;2(03):47–55. (v čínštině)
[41] Yi CX, Hong ZS, Tan LP a kol. Předběžná experimentální studie o protizánětlivých účincích Taxilli Herba. Pharm Res. 2019;38(02):70–72,94. (v čínštině)
[42] Li X, Ge J, Zheng Q, a kol. Evodiamin a rutaekarpin z Tetradium ruticarpum při léčbě onemocnění jater. Fytomedicína. 2020;68:153180.
[43] Zeng FG, Wang KZ, Fan LY a kol. Účinky evodiaminu na LPS-indukovaný zánět osteoblastů prostřednictvím osy TLR4/IRAK1/NF-KB. Chin J Gerontol. 2025;45(01):195–199. (v čínštině)

SEO poznámka pro objevitelnost (udržováno stručně): TCM bylina pro prevenci onemocnění ledvin; Cistanche (Rou Cong Rong) jako bylina tonizující ledviny; PI3K/AKT a NF-KB u endometriózy; protizánětlivé cytokiny IL-1, IL-6; zásah tradiční čínské medicíny do EMS.