Fyzická a duševní únava v epidemiologii, patofyziologii a léčbě Parkinsonovy choroby

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Jau-Shin Lou

Oregon zdraví& Science University, Portland, Oregon, USA

Abstraktní

Únavaje jednou z nejčastějších nemotorických stížnostíParkinsonova choroba(PD) a je spojena se sníženou aktivitou a horší kvalitou života.Únavamůže být prožíván jako stav únavy nebo únavy (subjektivní únava) nebo jako proces únavy nebo únavy (únavnost). Subjektivní duševní a fyzická únava se hodnotí pomocí dotazníků, jako je Multidimenzionální inventář únavy. Fyzická únava je studována v laboratorním prostředí pomocí protokolů fyzického cvičení a transkraniální magnetické stimulace. Duševní únava se hodnotí měřením pozornosti v průběhu času pomocí paradigmatu reakční doby zvaného Attention Network Test (ANT). Pacienti s PD uvádějí více subjektivní fyzické a duševní únavy než kontroly v různých únavových dotaznících. Pacienti s PD mají zvýšenou fyzickou únavnost při vytváření síly a poklepávání prsty. Levodopa a modafinil zlepšují fyzickou únavnost u pacientů s PD. Methylfenidát je užitečný pro léčbu subjektivní fyzické únavy. Subjekty s PD mají větší mentální únavu než kontrolní subjekty a vykazují abnormální výkon ve všech třech sítích pozornosti v ANT. Zacílení terapiíÚnavaje hlavním problémem vParkinsonova choroba(PD) a představují jednu z nejčastějších nemotorických potíží pacientů s PD.[1] Je také běžné u stavů, jako je roztroušená skleróza, deprese, neuromuskulární onemocnění, selhání ledvin, plicní onemocnění, kardiovaskulární onemocnění a rakovina.Únavaje také častý u zdravých starších lidí; až 18 procent normálních zdravých kontrol v jedné studii si stěžovalo na únavu.[1] Lékařům se často nedaří identifikovat únavu jako symptom u subjektů s PD. Shulman a kol.[2] prospektivně hodnotili diagnostickou přesnost, pokud jde o rozpoznání únavy, deprese, úzkosti a poruch spánku u neurologů, kteří léčili 101 pacientů s PD. Jejich výsledky ukázaly, že během rutinních návštěv v ordinaci neurologové více než polovinu času nedokázali identifikovat přítomnost únavy, deprese a úzkosti. Protožeúnavamůže mít dopad na kvalitu života, je důležité, aby si lékaři tyto nemotorické symptomy u pacientů s PD více uvědomovali.

proti únavě aBylina Parkinsonovy choroby: cistanche

1. DefinováníÚnava

Jedním z hlavních problémů při studiu únavy je nedostatek obecně přijímané definice únavy. Lékaři a pacienti často používají termín „únava“, aniž by jej definovali. Ve skutečnosti neexistuje žádná učebnicová definice únavy. Harrisonova učebnice vnitřního lékařství popisuje chronický únavový syndrom jako „poruchu charakterizovanou vyčerpávající únavou a několika souvisejícími fyzickými, konstitučními a neuropsychologickými potížemi“, aniž by únavu definovala.[3] V praxi neexistují žádná lékařská kritéria pro únavu. „Únava“ může mít významy od duševní deprese po neuromuskulární slabost. Definice únavy nebyla v literatuře uspokojivě zkoušena. Stanovení pracovní definice únavy je prvním důležitým krokem ve výzkumu únavy. Jednou překážkou při definování únavy je to, že slovo „únava“ se používá k popisu vlastnosti nebo stavu, který je více či méně chronický, zatímco stav je relativně dočasný stav. V těle výzkumu únavy se termín „subjektivní únava“ obvykle vztahuje k obecnému pocitu únavy nebo potížím se zahájením fyzické nebo duševní aktivity, které subjekt pociťuje během několika dnů až týdnů. To je často hodnoceno pomocí dotazníků vyplněných subjektem. Pojem „únavnost“ se týká potíží s udržením fyzické nebo duševní aktivity na požadované úrovni. Lékaři jsou obeznámeni s testem únavy, který se používá k vyšetření pacienta, u kterého existuje podezření na myasthenia gravis. V testu únavnosti vyšetřující požádá pacienta, aby opakovaně stahoval sval (např. deltový sval) a vyhodnocuje, zda generovaná síla po několika opakováních klesá či nikoli. Svalový test je posouzen jako „únavný“, pokud vyšetřující zjistí pokles generované síly. Únavnost nastává v krátkém časovém období; proto jej lze kvantitativně měřit v laboratorním prostředí. Je důležité si uvědomit, že subjektivní únava a únavnost nemusí nutně souviset. Jinými slovy, i když si pacient stěžuje, že je „po celou dobu unavený“, může mít dobrý výkon, pokud jde o míru únavy. Výzkumníci musí být opatrní, aby správně definovali a interpretovali zjištění subjektivní únavy a únavy.

Druhým důležitým rozdílem je „fyzická“ versus „mentální“ subjektivní únava a únavnost. Subjektivní fyzická únava se týká množství úsilí, které subjekt cítí, že potřebuje k dokončení určitých činností, jako je provádění manuální práce, chůze, jogging, běh nebo zvedání závaží, které vyžadují kosterní svaly k vytvoření síly. Fyzická únava je typ únavy, která je způsobena motorickými úkoly, jako je vytváření síly. Subjektivní duševní únava se týká úsilí, které subjekt cítí, že musí vynaložit, aby věnoval pozornost úkolům. Mentální únavnost je míra pozornosti, kterou si subjekt může udržet, když je potřeba udržet pozornost nebo koncentraci po určitou dobu. Subjektivní duševní a fyzická únava spolu ne vždy korelují.[4] Podle autorova nejlepšího vědomí žádná studie nezkoumala korelaci mezi psychickou a fyzickou únavností.

2. Použití dotazníků k posouzení fyzické a psychické únavy

Subjektivní únava se nejčastěji hodnotí pomocí dotazníků. K hodnocení přítomnosti a prevalence subjektivní únavy u pacientů s PD byly použity jednorozměrné i vícerozměrné dotazníky. Jednorozměrné nástroje dávají jedno skóre, které indikují závažnost subjektivní únavy. Multidimenzionální únavové přístroje obsahují několik subškál, které jsou obvykle založeny na faktorové analýze.[5] Dotazníky diskutované v následujících částech se často používají k hodnocení subjektivní únavy u PD.

2.1 Jednorozměrné dotazníky

Škála Parkinsonovy únavy (PFS)[6] je jediná škála vyvinutá speciálně pro PD a ověřená v populaci PD ve Spojeném království. 16-Položka PFS (PFS-16) má svůj původ v prohlášeních pacientů s PD, kteří pociťovali únavu. Je navržen tak, aby vyhodnotil fyzickou únavu a dopad takové únavy na každodenní funkce pacientů. Škála nehodnotí aspekty únavy, které souvisejí s kognitivními nebo emocionálními rysy. PFS-16 má dobré vnitřní vlastnosti, spolehlivost testů a opakovaných testů, specificitu a citlivost. Studie k ověření PFS-16 v populaci pacientů s PD v USA byla dokončena a rukopis se připravuje (Marsh L, osobní sdělení). Škála závažnosti únavy (FSS)[7] je jednorozměrný, devítipoložkový inventář únavy vybraný z 28-položkového dotazníku. Jeho vnitřní konzistence, senzitivita a spolehlivost testu-retestu byly ověřeny u pacientů s roztroušenou sklerózou. FSS je nejčastěji používaným únavovým dotazníkem v medicíně. Vizuální analogová stupnice (VAS)[8] je jednoduchá 10-cm dlouhá vodorovná čára představující závažnost únavy v rozmezí od 0 procent do 100 procent.

2.2 Vícerozměrné dotazníky

Multidimenzionální inventář únavy (MFI)[5] má 20 položek, které jsou rozděleny do pěti dimenzí subjektivní únavy: (i) celková únava, jako je „cítím se fit“; (ii) fyzická únava, jako například „Fyzicky se cítím schopen udělat jen málo“; (iii) duševní únava, jako např. „Soustředit se na věci vyžaduje hodně úsilí“; (iv) snížená motivace, např. „Mám spoustu plánů“; a (v) snížená aktivita, jako například „Cítím se velmi aktivní“. MFI má dobrou vnitřní konzistenci, spolehlivost mezi hodnotiteli a spolehlivost uvnitř hodnotitele. Několik studií únavy u PD použilo MFI. Piper Fatigue Scale[9] se skládá ze 41 VAS představujících časové, intenzivní, afektivní a smyslové rozměry subjektivní únavy. Zahrnuje 22 charakteristik únavy ve čtyřech různých dimenzích: (i) chování/závažnost; (ii) efektivní význam; (iii) smyslové; a (iv) kognitivní/náladové.[10] Platnost a spolehlivost Piper Fatigue Scale byla dobře prokázána u subjektů s rakovinou[9,11] a také u subjektů s infarktem myokardu[12] a infekcí HIV[13]. Autor upřednostňuje použití MFI při hodnocení subjektivní únavy u subjektů s PD, protože se jedná o vícerozměrný dotazník, který proto umožňuje výzkumníkům zkoumat, zda subjektivní fyzická nebo duševní únava hraje důležitější roli v hlášení únavy subjektů. Kromě autorovy práce byl MFI použit v několika nedávných studiích subjektivní únavy u PD.[14-22] Vzhledem k jeho rostoucímu významu ve výzkumu únavy by měl být MFI v blízké budoucnosti ověřen u PD. Použití MFI umožňuje výzkumníkům analyzovat rozdíly ve způsobu, jakým různí pacienti pociťují únavu. Je to mocný nástroj pro kvantifikaci subjektivní fyzické a duševní únavy, který umožňuje výzkumníkům nezávisle zkoumat mechanismy a potenciální léčbu subjektivní fyzické a duševní únavy.

3. Subjektivní únava u Parkinsonovy choroby (PD)

Friedman a Friedman[23] použili dotazníky ke zkoumání subjektivní únavy u PD. Podali čtyři různé dotazníky 58 po sobě jdoucím pacientům s PD z jejich kliniky pohybových poruch a 58 kontrolním subjektům stejného věku a pohlaví: (i) 30-položkový dotazník mírně upravený oproti tomu, který používali Krupp et al.[7] ] při roztroušené skleróze; (ii) stupnice geriatrické deprese; iii) poplašný systém vozidel pro únavu; a (iv) VAS pro depresi. Tito výzkumníci zjistili, že pacienti s PD byli více unavení a depresivní než kontrolní věkové skupiny a že 67 procent pacientů s PD uvedlo, že jejich únava byla „jiná v kvalitě nebo závažnosti než únava, kterou zažívali před“ PD. Nejzajímavější je, že tito výzkumníci prokázali, že ačkoli subjektivní únava korelovala s depresí, nekorelovala se závažností onemocnění měřenou na Hoehnově a Yahrově stupnici. Navíc mnoho pacientů bez deprese mělo významné stížnosti na únavu. Ačkoli {{10}}položkový dotazník obsahoval položky týkající se obecné únavy, fyzické únavy a duševní únavy, vyšetřovatelé neanalyzovali data kategoricky. Proto neprokázali, zda pacienti s PD měli více subjektivní duševní nebo fyzickou únavu. Přibližně 44 procent z 233 pacientů s PD a 18 procent ze 100 zdravých starších kontrolních subjektů uvedlo únavu v dotazníkovém průzkumu komunitní populace PD v Norsku.[1] Průměrné (–SD) skóre Mini-Mental State Examination bylo 24,4 – 6,9 pro celou skupinu a průměrné Hoehnovo a Yahrovo stádium bylo 2,9 – 1 pro pacienty s únavou a 2,5 – 0,9 pro pacienty bez únavy. Studie získala skóre pro subjektivní únavu kombinací výsledků z hodnotící škály pro nízkou energii v Nottinghamském zdravotním profilu (NHP)[24] s výsledky získanými z 7-bodové škály navržené k hodnocení únavy. Vyšetřovatelé zjistili, že subjektivní únava byla významně spojena s depresí, ale ne se závažností PD, užíváním prášků na spaní nebo demencí. Stejně jako Friedman a Friedman[23] se tito vyšetřovatelé nepokoušeli únavu kategorizovat. V dotazníkové studii využívající MFI ke zkoumání, zda subjekty s PD pociťují více subjektivní fyzické nebo duševní únavy, spolu se škálou Center for Epidemiological Studies-Depression Scale (CES-D), která zkoumala korelaci mezi subjektivní únavou a depresí, Lou et al.[4] ] ukázali, že pacienti s PD (průměrné Hoehnovo a Yahrovo skóre=2.1) hlásili větší únavu než normální kontroly ve všech pěti dimenzích únavy v MFI (obrázek 1). 23 z 32 pacientů s PD (71,9 procenta) mělo abnormální subjektivní fyzickou nebo duševní únavu.

The severity of physical fatigue did not correlate with the severity of mental fatigue. Depression correlated with all dimensions of fatigue except physical fatigue in the MFI. Disease severity, as measured by modified Hoehn and Yahr staging, did not correlate with any of the measures. The investigators concluded that subjective physical fatigue and mental fatigue are independent symptoms in PD that need to be assessed and treated separately. Subjective fatigue in PD subjects is commonly accompanied by other non-motor symptoms such as depression, anxiety, and sleep disturbance.[4,25] Shulman et al.[25] evaluated 99 nondemented PD patients (mean Hoehn and Yahr score = 2.3 – 0.8 SD) using the Beck Anxiety Inventory, the Beck Depression Inventory, the FSS, and the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI). These investigators found that 88% of the subjects had at least one non-motor symptom: 40% had fatigue, 36% had depression, 33% had anxiety, and 47% had sleep disturbance (PSQI >5). Padesát devět procent pacientů mělo dva nebo více nemotorických příznaků a téměř 25 procent mělo čtyři nebo více. Dvě studie zkoumající přirozenou historii subjektivní únavy u PD ukázaly protichůdné výsledky. V americké studii Friedman a Friedman zaslali o 9 let později dotazníky o únavě 26 nedementním pacientům z jejich původní kohorty.[26] Zjistili, že subjektivní únava se postupem času zhoršovala. Navíc ti pacienti, kteří uváděli únavu na začátku, zůstali unaveni, zatímco u těch, kteří únavu na začátku neuváděli, se únava objevila jen zřídka. Naproti tomu norská studie[27] uvádí, že výskyt subjektivní únavy u PD se v průběhu času zvyšuje. Studie sledovala 233 pacientů s PD po dobu 8 let. Únava byla měřena na kombinaci sedmibodové škály a částí Nottinghamského zdravotního profilu (NHP) na začátku a po 4 a 8 letech. Průměrné (–SD) Hoehnovo a Yahrovo skóre bylo 3,1 – 1,1 pro pacienty s únavou a 2,6 – 1.0 pro pacienty bez únavy.

U pacientů, kteří byli sledováni během 8-letého období studie, se subjektivní únava zvýšila z 35,7 procenta na začátku na 42,9 procenta po 4 letech a na 55,7 procenta po 8 letech. Korelační analýza ukázala, že subjektivní únava souvisí s progresí onemocnění, depresí a nadměrnou denní spavostí (EDS). Přibližně jedna třetina pacientů v této studii, kteří uvedli únavu, neměla žádnou depresi. Více než polovina (56 procent) pacientů, kteří uvedli subjektivní únavu na začátku studie, měla trvalou únavu po celou dobu studie. Výzkumníci však došli k závěru, že komorbidní faktory, jako je deprese a nadměrná denní ospalost, nejsou dostatečné k vysvětlení subjektivní únavy u PD. Pacienti s PD s větší subjektivní únavou mají sníženou fyzickou aktivitu, horší fyzické funkce[28] a nižší kvalitu života.[29] S rostoucím povědomím o tom, že únava je běžným a invalidizujícím příznakem u pacientů s PD, byla do nedávno dokončené revize Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), sponzorované společností Movement Disorders Society, přidána položka týkající se únavy.[30] Stupnice bude ověřena v blízké budoucnosti. Souhrnně řečeno, pacienti s PD uvádějí více subjektivní fyzické a duševní únavy než normální kontrolní skupiny. Také uvádějí, že jejich únava je odlišná od únavy, kterou zažívali před PD a je obvykle přetrvávající po celou dobu progrese onemocnění. Subjektivní únava koreluje s depresí, úzkostí a poruchami spánku a ovlivňuje kvalitu života. Další studie přirozené historie subjektivní únavy budou důležité k určení, zda závisí na progresi onemocnění, prožívaných symptomech a dalších faktorech komorbidity, jako jsou poruchy spánku a deprese.

Obr. 1.Pacienti s Parkinsonovou nemocí uvádějí více únavy než normální kontrolní subjekty v Multidimenzionálním inventáři únavy (MFI). (a) Porovnání celkových skóre MFI pro pacienty a kontrolní subjekty. Pacienti dosáhli vyššího skóre než kontroly, což ukazuje na větší únavu. (b) Srovnání dílčích skóre pro pět dimenzí MFI (obecná únava, fyzická únava, snížená aktivita, snížená motivace a duševní únava) pro pacienty a kontrolní subjekty. Pacienti byli více unavení ve všech rozměrech (převzato z Lou et al.,[4] se svolením). SE=standardní chyba; * p < 0.001,="" **="" p=""><>

4. Měření fyzické únavy: Klepání prstem a generování síly

Prvním krokem k pochopení patofyziologie fyzické únavnosti je měření únavnosti spojené s fyzickou aktivitou (jako je tvorba síly nebo motorický úkol). Výzkumníci definovali fyzickou únavnost jako ''neschopnost udržet motorický výkon na požadované úrovni.''[31] Unavitelnost lze hodnotit v laboratorním prostředí pomocí motorického úkolu nebo generování síly.

4.1 Poklepávání prstem: motorický úkol pro měření fyzické únavy

Poklepávání prstem je motorický úkol běžně používaný k hodnocení závažnosti PD a účinků terapie. Klinicky je subjekt požádán, aby použil ukazováček k poklepání na palec, a rychlost poklepání se vyhodnotí jako míra bradykineze. Rychlost klepání se může během sekund snížit, což je známka únavy. V terapeutických testech se klepání prstem hodnotí pomocí mechanického klepače, který má dva klíče vzdálené 20 cm od sebe připevněné k počítadlu. Rychlost klepání se získá sečtením čísel dvou čítačů dohromady. Tato metoda je užitečná pro klinické studie, ale je omezená, protože neměří změnu rychlosti čepování v průběhu času. Elektronická klaviatura vybavená technologií digitálního rozhraní hudebních nástrojů je výkonnějším nástrojem pro studium poklepávání prstů. Autorova laboratoř použila tuto techniku ​​k objektivnímu měření fyzické únavnosti u PD.[32] V tomto úkolu je subjekt požádán, aby po dobu 30 sekund co nejrychleji stiskl dvě tlačítka ve vzdálenosti 20 cm od sebe. Počítač zaznamená čas a trvání každého stisknutí klávesy. Pomocí těchto dat jsme schopni měřit okamžitou frekvenci klepání, dobu prodlevy (dobu, po kterou prst mačká klávesu) a dobu pohybu (dobu od uvolnění klávesy do začátku dalšího stisku klávesy), abychom prozkoumali, jak únava se vyvíjí během 30-sekundy.

4.2 Generování síly k měření fyzické únavy

K posouzení fyzické únavy se v laboratoři běžně používají dva protokoly generování síly: kontinuální protokol cvičení maximální síly a protokol intermitentního cvičení submaximální síly.[33] V protokolu kontinuálního cvičení maximální síly subjekt generuje trvalou maximální dobrovolnou kontrakci (MVC) svalu (například extensor carpi radialis) po určitou dobu (například 30 sekund) a úroveň síly je nepřetržitě zaznamenávána. Během trvalého MVC síla klesá a únava se vyvíjí během krátkých časových období (<60 seconds).="" the="" maximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" lifting="" heavy="" objects.="" the="" area="" under="" the="" force-time="" curve="" (auc)="" is="" calculated="" by="" a="" computer.="" fatigability="" is="" measured="" by="" the="" decay="" of="" the="" maximal="" force="" during="" continuous="" exercise.="" fatigue="" or="" fatigability="" index,="" a="" quantitative="" measure="" of="" fatigability,="" is="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" the="" measured="" auc="" and="" the="" hypothetical="" auc="" (i.e.="" what="" would="" have="" been="" measured="" if="" maximal="" force="" was="" maintained="" without="" fatigue="" throughout="" muscle="" activation).[33]="" in="" the="" intermittent="" submaximal="" force="" protocol,="" subjects="" generate="" submaximal="" contractions="" intermittently="" (usually="" 50%="" of="" mvc="" with="" three="" to="" five="" repetitions="" every="" minute).="" performance="" can="" be="" maintained="" at="" the="" target="" intensity="" for="" long="" periods="" (10–30="" minutes).[33]="" the="" submaximal="" force="" protocol="" mimics="" activities="" such="" as="" walking="" or="" cycling.="" in="" an="" intermittent="" submaximal="" exercise="" protocol,="" we="" first="" measure="" the="" baseline="" mvc="" (bmvc)="" in="" the="" muscles="" of="" interest,="" such="" as="" wrist="" extensors.="" bmvc="" is="" the="" contraction="" of="" the="" greatest="" force="" out="" of="" three="" trials="" in="" which="" a="" subject="" performs="" mvc.="" once="" the="" bmvc="" is="" determined,="" the="" subject="" sustains="" a="" contraction="" of="" 50%="" mvc="" for="" 7="" seconds="" and="" rests="" for="" 3="" seconds="" repeatedly="" (i.e.="" the="" duty="" cycle="" is="" 70%).="" the="" subject="" attempts="" to="" perform="" an="" interval="" mvc="" (imvc)="" every="" three="" cycles.="" this="" series="" is="" repeated="" until="" the="" subject="" is="" unable="" to="" generate="" an="" imvc="" above="" 60%="" of="" the="" bmvc.="" we="" use="" the="" slope="" of="" the="" imvcs="" to="" measure="" the="" fatigability="" associated="" with="" intermittent="" submaximal="" force="">

5. Patofyziologie fyzické únavy u PD: Transkraniální magnetická stimulace

Transcranial magnetic stimulation (TMS) has been a very useful tool for researchers investigating the pathophysiology of fatigability in PD. TMS is a safe and well-established method for stimulating the motor cortex in awake human subjects.[34] During TMS, a coil is held on the top of the head and an electric pulse is discharged. This pulse flows through the coil and generates a time-varying magnetic field, which in turn induces a current in the brain and excites neurons.[34] Because TMS is noninvasive and painless, it has been used extensively to study corticomotoneuron excitability in humans.[35] In single-pulse TMS, a single stimulation is delivered through a coil over the motor cortex and the motor-evoked potentials (MEPs) are recorded from the muscles of interest. In a typical TMS study, the researchers first determine the threshold required to activate a muscle. The threshold is typically defined as the stimulation intensity (the percentage of the TMS machine's maximal output) required to evoke an MEP of >50 mV zaznamenaných z cílového svalu v pěti z deseti pokusů. Zvýšení dráždivosti kortikomotorického neuronu je definováno jako snížení prahu nebo zvýšení amplitudy MEP při aplikaci stejné intenzity stimulace. U normálních jedinců je přerušované submaximální cvičení doprovázeno pozátěžovou facilitací během cvičení[36] a pozátěžovou depresí po rozvinutí únavy. Facilitace po cvičení se týká zvýšení amplitudy MEP vyvolané TMS vzhledem k výchozí hodnotě během cvičení před rozvojem únavy, zatímco deprese po cvičení se týká snížení amplitudy MEP vzhledem k výchozí hodnotě po únavě. Jak facilitace po cvičení, tak deprese po cvičení jsou s největší pravděpodobností zprostředkovány kortikálními mechanismy.[36,37] Pacienti s PD v „off-state“ mají výraznější facilitaci po cvičení a nepřítomnou depresi po cvičení ve srovnání s normálními kontrolami[36,37] 38] podle studie TMS provedené u devíti subjektů s PD (průměrné Hoehnovo a Yahrovo skóre=2,2 – 0,7 SD) a osmi kontrol. Výzkumníci použili protokol přerušovaného submaximálního cvičení s MEP zaznamenanými z klidového extensor carpi radialis před (základní), během a po únavném cvičení.

Výsledky ukázaly, že pacienti s PD v „off-state“ měli zvýšené absolutní amplitudy MEP ve srovnání s kontrolami. Účinek byl přítomen ve všech třech obdobích cvičení. Malá dávka levodopy/karbidopy (100/25 mg) snížila amplitudy MEP u pacientů s PD, ale ne u kontrol (obrázek 2). Facilitace po cvičení byla výraznější u pacientů s PD před levodopou než u kontrol, ale deprese po cvičení se mezi pacienty a kontrolami významně nelišila. Absolutní amplituda MEP ukázala negativní korelaci s fyzickou únavností (měřenou protokolem kontinuálního cvičení) u pacientů s PD před levodopou. Vyšetřovatelé došli k závěru, že dopamin může hrát roli ve zvýšené fyzické únavnosti u PD, protože levodopa u těchto pacientů normalizovala abnormální kortikomotoneuronální excitabilitu.[38] Základní mechanismy zvýšené amplitudy MEP a výraznější facilitace po cvičení u PD nejsou jasné. Jedním z možných vysvětlení je kortikální kompenzační mechanismus pro nedostatek dopaminu způsobený degenerací substantia nigra. Studie naznačují, že kompenzační mechanismy pro nigrální degeneraci mohou přesahovat bazální ganglia a zahrnovat mozkovou kůru.[27] Na základě současného modelu bazálních ganglií[28] vede nedostatek dopaminu v substantia nigra ke snížení thalamokortikálního excitačního vstupu do premotorické a doplňkové motorické oblasti, což následně vede ke snížení excitačního vstupu do primární motorické kůry. Zvýšená amplituda MEP a výraznější pozátěžová facilitace u pacientů s PD, které svědčí pro zvýšenou kortiko-motoneuronální excitabilitu, mohou představovat kompenzační mechanismus pro snížené excitační vstupy z premotorické a doplňkové motorické oblasti. Tuto představu podporuje studie funkční magnetické rezonance, která ukázala, že v dorzálním premotorickém kortexu je zvýšená neuronální aktivita související s pohybem.[29] Longitudinální studie, která v současné době probíhá v autorově laboratoři, zkoumá, jak progrese onemocnění ovlivňuje kortiko-motoneuronální dráždivost a fyzickou únavnost. Autor předpokládal, že s progresí onemocnění mohou kompenzační mechanismy selhat (menší nárůst amplitudy MEP) a pacienti budou mít větší fyzickou únavu.

Obr. 2Levodopa normalizuje kortikomotorickou excitabilitu u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Amplituda absolutních motoricky evokovaných potenciálů (MEP) před, během a po cvičení u (a) pacienta s Parkinsonovou chorobou a (b) normálního kontrolního subjektu před a po podání levodopy. Všimněte si rozdílu v měřítku na ose y na obrázcích (a) a (b) [přetištěno od Lou et al.,[38] copyright 2003, se svolením společnosti Elsevier].

6. Léčba fyzické únavy a únavnosti u PD

Aby se prozkoumal dopad levodopy na únavnost u pacientů s PD, provedli autor a spolupracovníci dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, zkříženou studii u pacientů s PD (průměrné Hoehnovo a Yahrovo skóre=2,3 – {{5 }}.6 SD), kteří neužívali své běžné léky na PD po dobu alespoň 12 hodin.[32] Studie měřila únavnost spojenou s poklepáváním prstů a přerušovaným vytvářením síly. Poklepávání prstem a vytváření síly byly opakovány 1 hodinu po podání levodopy/karbidopy (10{{30}}/25 mg) nebo placeba. Výsledky ukázaly, že sklon doby setrvání se snížil u levodopy/karbidopy (p=0,004), ale ne u placeba. Míra poklesu síly IMVC se také snížila u levodopy (p=0,01), ale ne u placeba. Autor a spolupracovníci dospěli k závěru, že levodopa/karbidopa snižovala fyzickou únavnost, zatímco pacienti s PD byli ve stavu „vypnuto“, a že fyzická únavnost u PD alespoň částečně souvisí s nedostatkem dopaminu. Studie provedená v laboratoři autora prokázala, že modafinil, lék běžně používaný k léčbě narkolepsie, je účinný při snižování subjektivní fyzické únavy a únavy u pacientů s PD, když užívají své běžné léky na PD.[39] Randomizovali jsme 19 pacientů s PD (průměrné skóre UPDRS=34 – 13 SD), kteří uváděli významnou únavu při MFI na modafinil nebo placebo dvojitě zaslepeným způsobem. Pacienti zůstali na své pravidelné medikaci a užívali modafinil (100 mg dvakrát denně) nebo placebo po dobu 2 měsíců. Použili jsme poklepávání prstem a přerušované vytváření síly k hodnocení fyzické únavy a MFI k měření subjektivní únavy. Pacienti také vyplnili Epworthskou stupnici ospalosti (ESS), CES-D a multidimenzionální dotazník McGill Quality of Life. Nebyly žádné významné rozdíly na začátku a po 1 měsíci v poklepávání prstem, skóre MFI a skóre ESS mezi skupinami s modafinilem a placebem. V měsíci 2 měla skupina s modafinilem vyšší frekvenci poklepávání (p < 0,05),="" kratší="" dobu="" setrvání="" (p="">< 0,05)="" a="" menší="" únavu="" při="" poklepávání="" prsty="" a="" měla="" tendenci="" mít="" nižší="" skóre="" ess="" (p="">< 0,12)="" než="" placebo="">

Ve 2. měsíci skupina s modafinilem také hlásila významně menší fyzickou únavu než kontrolní skupina (p < 0.01).="" došli="" jsme="" k="" závěru,="" že="" modafinil="" snižuje="" únavnost="" spojenou="" s="" poklepáváním="" prstů="" a="" vytvářením="" síly="" u="" pd,="" když="" pacienti="" dodržují="" svůj="" pravidelný="" režim="" pd.="" dvě="" další="" studie[40,41]="" zkoumaly="" účinnost="" modafinilu="" při="" ospalosti="" u="" pacientů="" s="" pd="" (průměrné="" motorické="" skóre="" updrs="26,7" –="" 9,8="" sd;[41]="" průměrné="" skóre="" hoehn="" a="" yahr="" {{="" 10}}.0="" –="" 0,5="" sd[40]).="" obě="" tyto="" studie="" použily="" fss="" jako="" sekundární="" měřítko="" výsledku="" a="" ukázaly,="" že="" modafinil="" není="" účinný="" při="" snižování="" subjektivní="" únavy="" u="" pd.="" žádná="" z="" těchto="" studií="" nezkoumala="" účinek="" modafinilu="" na="" fyzickou="" únavnost.="" randomizovaná="" kontrolovaná="" studie="" prokázala,="" že="" methylfenidát="" zlepšuje="" subjektivní="" únavu="" u="" pd.[14]="" methylfenidát="" inhibuje="" zpětné="" vychytávání="" dopaminu="" a="" norepinefrinu="" na="" presynaptických="" zakončeních="" a="" zvyšuje="" extracelulární="" hladiny="" obou="" neurotransmiterů.[42]="" v="" této="" studii="" bylo="" 36="" pacientů="" randomizováno="" buď="" k="" methylfenidátu="" (10="" mg="" třikrát="" denně="" po="" dobu="" 6="" týdnů)="" nebo="" placebu.[14]="" skupina="" s="" methylfenidátem="" (průměrné="" hoehnovo="" a="" yahrovo="" skóre="2,38" –="" 0,3="" sd),="" ale="" ne="" skupina="" s="" placebem="" (průměrné="" hoehnovo="" a="" yahrovo="" skóre="2,58" –="" 0,5="" sd),="" vykázala="" významné="" zlepšení="" fss="" skóre="" a="" obecně="" dílčí="" skóre="" únavy="" a="" celkové="" skóre="" pro="" mfi.="" studie="" nezkoumala="" účinek="" methylfenidátu="" na="" fyzickou="" únavnost.="" souhrnně="" řečeno,="" několik="" studií="" zkoumalo="" různé="" léky="" jako="" léčbu="" únavy="" a="" únavnosti="" u="" pd.="" levodopa="" zlepšuje="" fyzickou="" únavnost="" u="" pd,="" když="" jsou="" pacienti="" ve="" stavu="" „vypnuto“.="" modafinil="" může="" být="" účinný="" při="" snižování="" fyzické="" únavy,="" když="" pacienti="" s="" pd="" užívají="" své="" pravidelné="" léky="" na="" pd.="" methylfenidát="" je="" také="" účinný="" při="" snižování="" subjektivní="">

7. Měření mentální únavy: Hodnocení únavnosti v mentálních (kognitivních) funkcích pomocí testu sítě pozornosti

V současné době není k dispozici žádná definice duševní únavy. Souběžně s definicí fyzické únavnosti, což je „zhoršení výkonu motorického úkolu po delší dobu“[30], autor navrhuje definovat psychickou únavu jako „zhoršení plnění úkolů pozornosti po delší dobu“. doba''. Pozornost se týká soustředěné aktivace mozkové kůry, která zlepšuje zpracování informací.[43] Vzhledem k tomu, že pozornost je často zkoumána pomocí paradigmatu reakční doby (RT),[43] mentální únava může být kvantitativně hodnocena měřením RT nebo chybovosti po delší časové období v paradigmatu RT. Nárůst RT nebo chybovosti v průběhu času by naznačoval duševní únavnost. Pozornost zahrnuje tři anatomicky definované mozkové sítě: výstražnou síť, orientační síť a výkonnou síť.[44] Tyto tři sítě pozornosti byly spojeny se specifickými kortikálními místy a neurotransmitery. Výstražná síť zahrnuje schopnost udržovat stav výstrahy. Zahrnuje kortikální projekci noradrenalinového systému z locus coeruleus do parietálního a frontálního kortexu.[45] Orientační síť zahrnuje výběr informací ze senzorických vstupů. Zahrnuje kortikální projekci cholinergního systému z nucleus basalis do temporálně-parietálního spojení, horního parietálního laloku a frontálních očních polí.[46]

Výkonná síť zahrnuje seberegulaci kognitivních funkcí a řešení konfliktů. Zahrnuje projekci dopaminergního systému ze substantia nigra do přední cingulární kůry a laterálních prefrontálních kortikálních oblastí.[47] Test sítě pozornosti (ANT) byl vyvinut, aby poskytl behaviorální měření účinnosti tří sítí pozornosti v rámci jednoho úkolu (obrázek 3).[48] ANT je navržen tak, aby poskytoval celkové hodnocení sítě pozornosti s minimálním počtem pokusů. Měří RT ve 12 různých experimentálních podmínkách (tři různé typy terčů krát čtyři různé cue podmínky). ANT používá rozdíly v RT odvozené z různých experimentálních podmínek k měření výstražných, orientačních a výkonných sítí. Tento test poskytuje výsledná měřítka, která indikují efektivitu sítí, které provádějí varovné, orientační a výkonné (řešení konfliktů) funkce pozornosti. ANT byl použit jako behaviorální test k hodnocení výkonu normálních dětí,[49,50] dětí se syndromem delece chromozomu 22q11.2,[51,52] dospělých s hraniční poruchou osobnosti[53] a pacientů se schizofrenií. [53] Protože pacienti s PD mají nedostatky ve všech třech neurotransmiterových systémech (noradrenergní, cholinergní a dopaminergní)[54,55], které hrají klíčovou roli v sítích pozornosti, použili jsme ANT (obrázek 3) ke zkoumání sítí pozornosti u PD a ke zkoumání zda je ANT užitečný pro měření mentální únavy u PD.[56]

Obr.Schéma testu sítě pozornosti. V každém pokusu se ve středu obrazovky neustále objevuje fixační kříž. V závislosti na podmínce cue se po dobu 100 ms neobjeví žádná scéna nebo scéna (středová scéna, dvojitá scéna nebo prostorová scéna). Po 400 ms se zobrazí cíl (středová šipka), okraje čárek nebo levé a pravé dvojité šipky (neutrální, shodné nebo nekongruentní okraje), dokud účastník neodpoví stisknutím tlačítka, ale ne déle než 1700 ms. Poté, co účastník odpoví, cíl a boky okamžitě zmizí a po dosažení cíle pokračuje fixační období po různé trvání (celkový čas=3500 ms) [upraveno podle Fan et al.[48] se svolením]. RT=reakční doba.

Podali jsme ANT 16 pacientům s PD a devíti kontrolám. Pacienti s PD byli hodnoceni při dvou samostatných návštěvách s (PDmed) nebo bez (PDnomed) jejich běžnými léky na PD. Běžné léky na PD pacientů zahrnovaly různé kombinace levodopy/karbidopy, agonistů dopaminových receptorů a anticholinergik. Ke správě ANT jsme použili přenosný počítač s 15-palcovou obrazovkou. Naše verze ANT se skládá z 24-zkušebního cvičného bloku a devíti 96-zkušebních bloků (48 podmínek: 4 typy tág · 2 cílová umístění · 2 směry cíle · 3 typy cílů, v každém se dvěma opakováními blok). ANT použil rozdíly v mediánu RT odvozené z různých narážek a cílových podmínek k měření výstražných, orientačních a výkonných sítí k výpočtu následujících účinků. Výstražný efekt=RTno cue – RTdouble cue (žádná z těchto podmínek neposkytla informaci o prostorové poloze cíle; odečtení poskytlo míru výstrahy) Orientační efekt=RTcentre cue – RTspatial cue (v obou podmínky, na které byl pacient upozorněn, ale pouze prostorová narážka poskytla prostorovou informaci o tom, kam se má orientovat) Výkonný efekt=RTinkongruentní – RTkongruentní (v obou stavech bylo zobrazeno pět šipek; pacienti určili, zda prostřední šipka ukazuje stejným nebo jiným směrem jako ostatní čtyři).

Naše výsledky[56] ukázaly, že pacienti s PD, ať už užívali nebo neužívali medikaci, měli delší průměrnou RT (p < 0.001)="" a="" vyšší="" chybovost="" (p="">< 0,001).="" než="" kontrolní="" subjekty.="" u="" pacientů="" s="" pdmed="" i="" pdnomed="" se="" vyvinula="" větší="" mentální="" únava="" než="" u="" kontrol="" v="" devítiblokovém="" testu="" ant="" (p="">< 0,001).="" naše="" výsledky="" také="" ukázaly,="" že="" varovné,="" orientační="" a="" exekutivní="" účinky="" jsou="" u="" pd="" abnormální.="" žádné="" studie="" se="" nepokoušely="" léčit="" mentální="" únavu="" u="" pd.="" protože="" pacienti="" s="" pd="" mají="" nedostatky="" ve="" všech="" třech="" neurotransmiterech="" (noradrenalin,="" acetylcholin="" a="" dopamin),="" které="" hrají="" kritickou="" roli="" v="" sítích="" pozornosti,="" a="" ant="" ukázal,="" že="" pacienti="" s="" pd="" mají="" abnormální="" varovné,="" orientační="" a="" výkonné="" účinky,="" léky,="" které="" interagují="" s="" těmito="" třemi="" neurotransmitery,="" mají="" potenciál="" zlepšit="" mentální="" únavnost="" u="" pacientů="" s="" pd.="" stručně="" řečeno,="" duševní="" únavnost="" je="" novou="" oblastí="" výzkumu,="" ve="" které="" je="" třeba="" mnohé="" prozkoumat.="" autor="" prokázal,="" že="" test="" ant="" je="" mocným="" nástrojem="" pro="" kvantifikaci="" mentální="" únavy="" u="" pd.="" pacienti="" s="" pd="" mají="" větší="" mentální="" únavu="" než="" kontroly.="" pacienti="" s="" pd="" mají="" také="" abnormální="" skóre="" ant.="" není="" známo,="" zda="" duševní="" únava="" koreluje="" se="" subjektivní="" duševní="" nebo="" fyzickou="" únavou="" nebo="" fyzickou="" únavností.="" terapie="" zaměřené="" na="" zlepšení="" individuálních="" sítí="" pozornosti="" mohou="" pomoci="" zlepšit="" duševní="">

8. Hledání zlatých standardů v hodnocení subjektivní únavy a únavy– Velká výzva ve výzkumu únavy

Několik matoucích faktorů ztěžuje vypracování zlatých standardů pro hodnocení únavy a únavy. Prvním matoucím faktorem jsou různé konstrukce různých dotazníků. Pro hodnocení subjektivní únavy bylo vyvinuto mnoho různých dotazníků. Různé dotazníky však mají různé konstrukce. Měří různé aspekty subjektivní únavy s různými frázemi, což ztěžuje srovnání mezi studiemi. Například PFS-16 byl navržen k měření fyzických aspektů subjektivní únavy a jejího dopadu výhradně na denní aktivitu.[6] 29-položka FSS obsahuje položky týkající se jak subjektivního fyzického stavu (''Únava narušuje mé fyzické fungování''), tak psychické únavy (''Když jsem unavený, mám potíže se soustředěním'').[8] Piper Fatigue Scale zahrnuje 22 charakteristik únavy ve čtyřech různých dimenzích: (i) chování/závažnost; (ii) efektivní význam; (iii) smyslové; a (iv) kognitivní/náladové.[10] Vzhledem k tomu, že každý dotazník je konstruován jinak, podávání všech tří skupin subjektům může přinést tři různá skóre závažnosti únavy. Druhým matoucím faktorem je mezisubjektová variabilita v hodnocení únavy jedinců. Protože dotazník o únavě měří únavu subjektivně, mohou mít stejné skóre poskytnuté dvěma subjekty pomocí stejných dotazníků velmi odlišné významy. Například maratónská běžkyně může dát skóre „Jsem velmi unavená“, když se po uběhnutí 2 mil nafoukne ve srovnání s 5 mil před rokem. Naproti tomu pacient upoutaný na lůžko s městnavým srdečním selháním může dát skóre „Nejsem vůbec unavený“ v den, kdy může vstát a projít se po místnosti. Rozdíly ve fyzické zdatnosti mohou být důvodem, proč dotazníky týkající se únavy zřídka korelují s mírou únavy. Dekondice v důsledku progrese onemocnění může být dalším důvodem, proč pacienti s PD uvádějí větší únavu než kontrolní skupiny. Podrobnější studie únavy u PD by měly pomoci odpovědět na tuto otázku, ale kontrola fyzické zdatnosti zůstává problémem ve výzkumu únavy. Třetím matoucím faktorem je zkreslení změny odezvy.[57] K posunu v reakci dochází, když subjekt v průběhu času předefinuje pocit únavy na základě nové zkušenosti.[58]

Jak se příznaky únavy stávají závažnějšími, pacient může opustit svou předchozí zkušenost s pocitem „vůbec ne unavený“, takže předchozí odpověď „trochu unavená“ se stane novou „vůbec ne unavená“ '. Podobně se předchozí „Jsem velmi unavený“ může stát novým „Jsem středně unavený“. Čtvrtým matoucím faktorem je nedostatek korelace mezi subjektivní únavou a únavností. Závažnost subjektivní únavy nemusí nutně korelovat s únavou subjektu. Pacient se závažnější subjektivní únavou může mít menší únavu než jiný pacient, který udával menší únavu. Subjektivní únava se měří pomocí dotazníků. V současné době dostupné dotazníky často hodnotí závažnost únavy v průběhu dnů nebo týdnů. FSS například žádá pacienty, aby vyplnili dotazník na základě svých zkušeností za poslední týden. MFI hodnotí pacientovy pocity únavy za poslední 2 týdny. Naproti tomu fyzická a duševní únavnost se měří v laboratoři pomocí úkolů, které trvají od<1 minute="" (such="" as="" finger="" tapping="" or="" maximal="" force="" generation)="" to="" tens="" of="" minutes="" (such="" as="" the="" ant="" and="" intermittent="" submaximal="" force="" generation).="" because="" fatigability="" is="" measured="" over="" minutes,="" it="" may="" fluctuate="" during="" the="" day.="" furthermore,="" measurement="" of="" fatigability="" depends="" on="" patients'="" determination="" to="" put="" out="" their="" maximal="" effort.="" therefore,="" a="" patient="" who="" generates="" a="" higher="" maximal="" force="" with="" maximal="" effort="" may="" develop="" more="" fatigability="" than="" another="" patient="" who="" does="" not="" generate="" 'real'="" maximal="" force="" because="" of="" lack="" of="" effort.="" for="" these="" reasons,="" subjective="" evaluation="" of="" fatigue="" based="" on="" experience="" over="" days="" therefore="" may="" not="" correlate="" with="" fatigability="" measured="" over="" minutes.="" developing="" gold="" standards="" to="" assess="" the="" severity="" of="" subjective="" fatigue="" and="" fatigability="" is="" one="" of="" the="" major="" challenges="" in="" fatigue="" research.="" work="" to="" validate="" questionnaires="" and="" develop="" commonly="" accepted="" protocols="" for="" studying="" fatigability="" is="" the="" first="" step="" in="" developing="" gold="" standards.="" when="" doing="" this,="" researchers="" should="" be="" cognizant="" of="" the="" limiting="" factors="" outlined="" in="" this="">

9. ZávěrPacienti s PD uvádějí více subjektivní fyzické a duševní únavy než normální kontrolní skupiny.

Jejich únava se liší od únavy, kterou zažívali před PD, je obvykle přetrvávající během progrese onemocnění a souvisí s depresí, úzkostí a poruchami spánku. Studie TMS ukázaly, že změny kortikální excitability během únavných cvičení mohou být zprostředkované dopaminem. Levodopa a modafinil jsou účinné při snižování fyzické únavy a methylfenidát snižuje subjektivní fyzickou únavu. Duševní únava je novou oblastí výzkumu a lze ji měřit pomocí ANT. Pacienti s PD mají větší mentální únavu a abnormální skóre sítě pozornosti ve srovnání s kontrolami. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na přirozenou historii, patofyziologii a vztah mezi subjektivní únavou a únavností u PD. Abychom mohli vyvinout účinnou léčbu, je třeba těmto oblastem lépe porozumět. Vývojový diagram na obrázku 4 shrnuje, jak lze systematicky přistupovat k únavě. V budoucnu musíme prozkoumat několik otázek. Jaký je vztah mezi subjektivní únavou a únavností (měřenou úkoly generování síly nebo úkoly zaměřenými na pozornost)? Jaké faktory predikují rozvoj subjektivní únavy a únavnosti u PD? Je deprese faktorem? Údaje autora ukázaly, že deprese koreluje se závažností subjektivní duševní únavy, ale ne se závažností fyzické únavy. Mohou genetické faktory hrát roli v únavě nebo únavnosti? Hraje fyzická dekondice roli v únavě nebo únavnosti u PD? Jaké jsou etiologie únavy a únavnosti u PD? Údaje autora naznačují, že nedostatek dopaminu hraje částečnou roli ve fyzické únavnosti. Jak lze minimalizovat nepříznivé účinky dopaminergních látek na kognitivní funkce a mentální únavu? Téměř všechny dopaminergní látky, které zlepšují motorické funkce (a tedy snižují fyzickou únavnost), zhoršují kognitivní funkce a mají potenciál zvyšovat subjektivní duševní únavu nebo únavnost. Zlepší léčba deprese subjektivní fyzickou nebo duševní únavu nebo únavnost? Sníží cvičení subjektivní únavu nebo únavnost?

Toto je náš produkt proti únavě! Pro více informací klikněte na obrázek!

Reference

1. Karlsen K, Larsen JP, Tandberg E, a kol. Únava u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Mov Disord 1999 březen; 14: 237-41

2. Shulman LM, Taback R, Rabinstein AA, et al. Nerozpoznání deprese a jiných nemotorických symptomů u Parkinsonovy choroby. Parkinsonism Relat Disord 2002 8. ledna; 193-7

3. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL a kol. Harrisonovy principy vnitřního lékařství. 17. vyd. New York: McGraw Hill Medical, 2008

4. Lou JS, Kearns G, Oken B a kol. Zhoršená fyzická únava a duševní únava u Parkinsonovy choroby. Mov Disord 2001 březen; 16: 190-6

5. Smets EMA, Grassen B, Bonke B a kol. Psychometrické vlastnosti vícerozměrného inventáře únavy (MFI) nástroje pro hodnocení únavy. J Psychosom Res 1995 duben; 39 (3): 315-25

6. Brown RG, Dittner A, Findley L, et al. Stupnice Parkinsonovy únavy. porucha související s parkinsonismem 2005; 11: 49-55

7. Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J, et al. Stupnice závažnosti únavy: aplikace u pacientů s roztroušenou sklerózou a systémovým lupus erythematodes. Arch Neurol, říjen 1989; 46: 1121-3

8. Krupp LB, Avarez LA, Larocca NG, et al. Únava u roztroušené sklerózy. Arch Neurol 1988; 45: 435-7

9. Piper PF, Dibble SL, Dodd MJ a kol. Revidovaná Piper Fatigue Scale: psychometrické hodnocení u žen s rakovinou prsu. Oncol Nurs Forum 1998; 25: 677-84

10. Piper PF, Lindsey AM, Dodd MJ a kol. Vývoj nástroje pro měření subjektivní dimenze únavy. In: Funk SG, Tornquist EM, Champagne MT, et al., redakce. Klíčové aspekty pohodlí: zvládání bolesti, únavy a nevolnosti. New York: Springer, 1989: 199-208

11. Dean GE, Spears L, Ferrell BR, et al. Únava u pacientů s rakovinou užívajících interferon-alfa. Cancer Pract 1995; 3: 164-72

12. Varvaro FF, Sereika SM, Zullo TG a kol. Únava u žen s infarktem myokardu. Health Care Women Int 1996; 17: 593-602

13. Grady C, Anderson R, Chase GA. Únava u mužů infikovaných virem HIV, kteří dostávají testovaný interleukin-2. Nurs Res 1998; 47: 227-34

14. Mendonca DA, Menezes K, Jog MS. Methylfenidát zlepšuje skóre únavy u Parkinsonovy choroby: randomizovaná kontrolovaná studie. Mov Disord 2007 říjen; 22 (14): 2070-6

15. Havlíková E, van Dijk JP, Rosenberger J, et al. Únava u Parkinsonovy choroby nesouvisí s nadměrnou spavostí nebo kvalitou spánku. J Neurol Sci 2008; 270: 107-13

16. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Vliv vnějších rytmických podnětů (sluchových a vizuálních) na chůzi během funkčního úkolu v domácnostech lidí s Parkinsonovou chorobou. Arch Phys Med Rehabil 2005 květen; 86: 999-1006

17. Havlíková E, Rosenberger J, Nagyová I, et al. Vliv únavy na kvalitu života u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Eur J Neurol 2008; 15: 475-80

18. Rochester L, Hetherington V, Jones D, a kol. Účast na úkolu: interferenční účinky funkčních úkolů na chůzi u Parkinsonovy choroby a role kognice, deprese, únavy a rovnováhy. Arch Phys Med Rehabil 2004; 85: 1578-85

19. Havlíková E, Rosenberger J, Nagyová I, et al. Klinické a psychosociální faktory spojené s únavou u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 187-92

20. Oved D, Ziv I, Treves TA, et al. Účinek agonistů dopaminu na únavu a somnolenci u Parkinsonovy choroby. Mov Disord 2006; 21: 1257-61

21. Rochester L, Jones D, Hetherington V, a kol. Chůze a aktivity související s chůzí a únava u Parkinsonovy choroby: jaký je vztah? Disabil Rehabil 2006; 28: 1365-71

22. Zenzola A, Masi G, De Mari M, et al. Únava u Parkinsonovy choroby. Neurol Sci 2003; 24: 225-6

23. Friedman J, Friedman H. Únava u Parkinsonovy choroby. Neurologie říjen 1993; 43: 2016-8

24. Hunt SM, McKenna SP, McEwen J, et al. Nottinghamský zdravotní profil: subjektivní zdravotní stav a lékařské konzultace. Soc Sci Med 1981 květen; 15A: 221-9

25. Shulman LM, Taback RL, Bean J, et al. Komorbidita nemotorických symptomů Parkinsonovy choroby. Mov Disord 2001 květen; 16 (3): 507-10

26. Friedman JH, Friedman H. Únava u Parkinsonovy choroby: devítileté sledování. Mov Disord 2001; 16: 1120-2

27. Alves G, Wentzel-Larsen T, Larsen JP. Je únava samostatným a přetrvávajícím příznakem u pacientů s Parkinsonovou chorobou? Neurologie 2004; 63: 1908-11

28. Garber CE, Friedman JH. Účinky únavy na fyzickou aktivitu a funkci u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Neurologie 2003 duben; 60: 1119-24

29. Herlofson K, Larsen JP. Vliv únavy na kvalitu života související se zdravím u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Acta Neurol Scand 2003 leden; 107 (1): 1-6

30. Goetz CG, Fahn S, Martinez-Martin P, et al. Pohybová porucha Společností sponzorovaná revize Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): proces, formát a plán klinimetrického testování. Mov Disord 2007 leden; 22 (1): 41-7

31. Vollestad NK. Měření svalové únavy člověka. J Neurosci Methods 1997; 74: 219-27

32. Lou JS, Kearns G, Benice T, et al. Levodopa zlepšuje fyzickou únavu u Parkinsonovy choroby: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie. Mov Disord 2003 říjen; 18 (10): 1108-14

33. Lou JS. Blížící se únavě u nervosvalových onemocnění. Phys Med Rehabil Clin N Am 2005 Nov; 16: 1063-79

34. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Neinvazivní magnetická stimulace lidské motorické kůry. Lancet 1985 květen; 1: 1106-7

35. Rothwell JC, Hallett M, Berardelli A, et al. Magnetická stimulace: motorické evokované potenciály. Mezinárodní federace klinické neurofyziologie. Electroencephalogr Clin Neurol Suppl 1999; 52: 97-103

36. Brasil-Neto JP, Cohen LG, Hallett M. Centrální únava, jak ji odhalilo snížení motorických evokovaných potenciálů po cvičení. Svalový nerv 1994 červenec; 17: 713-9

37. Taylor AE, Saint-Cyr JA, Lang AE, et al. Parkinsonova choroba a deprese: kritické přehodnocení. Brain 1989 duben; 109 (Pt 2): 279-92

38. Lou JS, Benice T, Kearns G, et al. Levodopa normalizuje abnormality kortiko-motoneuronové excitability související se cvičením u Parkinsonovy choroby. Clin Neurophysiol 2003 květen; 114 (5): 930-7

39. Lou JS, Dimitrova DM, Johnson SC, et al. Modafinil snižuje únavu u PD: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie [abstrakt]. Ann Neurol 2007; 62 (S11): S8

40. Adler CH, Caviness JN, Hentz JG, et al. Randomizovaná studie modafinilu pro léčbu subjektivní denní ospalosti u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Mov Disord 2003; 18: 287-93

41. Ondo WG, Fayle R, Atassi F a kol. Modafinil pro denní somnolenci u Parkinsonovy choroby: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1636-9

42. Challman TD, Lipský JJ. Methylfenidát: jeho farmakologie a použití. Mayo Clin Proč 2000; 75: 711-21

43. Oken BS, Salinsky MC, Elsas SM. Bdělost, bdělost nebo trvalá pozornost: fyziologický základ a měření. Clin Neurophys 2006; 117 (9): 1885-901

44. Posner MI, Petersen SE. Systém pozornosti lidského mozku. Annu Rev Neurosci 1990 prosinec; 13: 25-42

45. Marrocco RT, Davidson MC. Neurochemie pozornosti. In: Parasuraman R, editor. Pozorný mozek. Cambridge (MA): MIT, 1998: 35-50

46. ​​Corbetta M, Shulman GL. Kontrola cílené a stimuly řízené pozornosti v mozku. Nat Rev Neurosci 2002 březen; 3 (3): 201-15

47. Beneš FM. Vznikající principy změněných nervových obvodů u schizofrenie. Brain Res Brain Res Rev 2000 Mar; 31 (2-3): 251-69

48. Fan J, McCandliss BD, Sommer T a kol. Testování účinnosti a nezávislosti sítí pozornosti. J Cogn Neurosci 2002 duben; 14 (3): 340-7

49. Mezzacappa E. Varování, orientace a výkonná pozornost: vývojové a sociodemografické vlastnosti v epidemiologickém vzorku malých městských dětí. Child Devel 2004 září–říjen; 75 (5): 1373-86

50. Rueda R, Fan J, McCandliss BD a kol. Rozvoj sítí pozornosti v dětství. Neuropsychologia 2004; 42 (8): 1029-40

51. Bish JP, Ferrante SM, McDonald-McGinn D, a kol. Maladaptivní monitorování konfliktů jako důkaz exekutivní dysfunkce u dětí se syndromem delece chromozomu 22q11.2. Dev Sci 2005 leden; 8 (1): 36-43

52. Sobin C, Kiley-Brabeck K, Daniels S, et al. Sítě pozornosti u dětí s delečním syndromem 22q11. Dev Neuropsychol 2004; 26 (2): 611-26

53. Wang K, Fan J, Dong Y a kol. Selektivní narušení sítí pozornosti orientace a exekutivní kontroly u schizofrenie. Schizophr Res 2005 říjen; 78 (2-3): 235-41

54. Mann DM, Yates PO. Patologický základ změn neurotransmiterů u Parkinsonovy choroby. Neuropathol Appl Neurobiol 1983; 9 (1): 3-19

55. Gasper P, Gray F. Demence u idiopatické Parkinsonovy nemoci: neuropatologická studie 32 případů. Acta Neuropathol 1984; 64 (1): 43-52

56. Lou JS, Dimitrova DM, Arnold GC, et al., Exacerbovaná objektivní psychická únava u PD [č. 950438]. Mezinárodní kongres společnosti pohybových poruch; června 2008 22-26; Chicago (IL)

57. Breetvelt IS, Van Dam FS. Nedostatečné hlášení pacienty s rakovinou: případ změny odezvy. Soc Sci Med 1991; 32 (9): 981-7

58. Sprangers MA. Zkreslení změny odpovědi: výzva pro hodnocení kvality života pacientů v klinických studiích rakoviny. Cancer Treat Rev 1996; 22 Dod. Odpověď: 55-62

59. Lou JS. Únava u amyotrofické laterální sklerózy. Phys Med Rehabil Clin N Am 2008; 19 (3): 533-43