Dětská adrenální insuficience: výzvy a řešení

Abstraktní:Adrenální insuficience je zákeřná diagnóza, která může být zpočátku mylně diagnostikována jako další život ohrožující endokrinní stavy, stejně jako sepse,metabolické poruchynebo kardiovaskulární onemocnění. U novorozenců,nedostatek kortizoluzpůsobuje opožděnou syntézu žlučových kyselin a zrání transportu, což určuje prodlouženou cholestatickou žloutenku. Subklinická adrenální insuficience je zvláštní výzvou pro dětského endokrinologa, představuje preklinické stadium akutní adrenální insuficience. Ačkoli je často zahrnuta do rozsáhlého výzkumu nemocného dítěte, je obvykle obtížné interpretovat jedinou hodnotu kortizolu; proto je ve většině případů nutný dynamický test pro diagnostiku k posouzení osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Jako první možnost diagnózy se doporučují stimulační testy s použitím analogů kortikotropinu. Všichni pacienti s adrenální insuficiencí potřebují dlouhodobou substituční léčbu glukokortikoidy aperorální hydrokortisonjenáhradní léčba první volbyv pediatrii. Nicméně děti, které pociťují nízké koncentrace kortizolu a příznaky kortizolové insuficience, mohou využít přípravek s modifikovaným uvolňováním hydrokortizonu. Theakutní nadledvinkakrize je život ohrožující stav ve všech věkových kategoriích, léčba je účinná, pokud je podána rychle, a nesmí být z žádného důvodu odkládána.

Klíčová slova: nadledvinka, primární adrenální insuficience, centrálnedostatek adrenalinu, Addisonova nemoc, děti,adrenální krize, hydrokortison

ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN

Úvod

Primární adrenální insuficience(PAI) je stav vyplývající ze zhoršené syntézy steroidů, destrukce nadledvin nebo abnormálního vývoje žlázy postihující kůru nadledvin.1 Získaná primární adrenální insuficience se nazývá Addisonova choroba.Centrální adrenální insuficience(CAI) je způsobena poruchou produkce nebo uvolňování adrenokortikotropního hormonu (ACTH). Může pocházet buď z aonemocnění hypofýzy(sekundární adrenální insuficience) nebo vznikají v důsledku zhoršeného uvolňování hormonu uvolňujícího kortikotropin (CRH) z hypotalamu (terciární adrenální insuficience). Základní genetická příčina by měla být vyšetřena v každém případě adrenální insuficience (AI) projevující se v novorozeneckém období nebo v prvních měsících života, ačkoli AI je v tomto věku poměrně vzácná (1:5.000–10). {5}}).2

Fyziologie nadledvin

Kůra nadledvin se skládá ze tří zón: zona glomerulosa, zona fasciculate a zona reticularis, zodpovědná za syntézu aldosteronu, kortizolu a androgenu.3 Produkce aldosteronu je řízena systémem renin-angiotenzin, zatímco kortizol je regulována osou hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA).4 To vysvětluje, proč se u pacientů postižených CAI projevuje pouze deficit glukokortikoidů, zatímco mineralokortikoidní funkce je ušetřena. CRH je vylučován z paraventrikulárního jádra hypotalamu do hypofyzárního portálního žilního systému v reakci na světlo, stres a další vstupy. Váže se na specifický buněčný povrchový receptor, receptor melanokortinu 2, stimuluje uvolňování předem vytvořeného ACTH a de novo transkripci prekurzorové molekuly proopiomelanokortinu (POMC). ACTH je odvozen od štěpení POMC proprotein konvertázou-1.5–9 ACTH se váže na steroidogenní buňky fascikulární i retikulární zóny, čímž aktivuje adrenální steroidogenezi. Má také trofický účinek na tkáň nadledvin; proto nedostatek ACTH určuje adrenokortikální atrofii a snižuje kapacitu sekrece glukokortikoidů. Cirkulující kortizol je ze 75 % vázán na protein vázající kortikosteroidy, 15 % na albumin a 10 % volný. Rychlost endogenní produkce se odhaduje mezi 6 a 10 mg/m2/den, i když závisí na věku, pohlaví a pubertálním vývoji. Glukokortikoidy mají mnohočetné účinky: regulují imunitní, oběhové a renální funkce, ovlivňují růst, vývoj, energetický a kostní metabolismus a činnost centrálního nervového systému. Několik studií uvádí vyšší plazmatické koncentrace kortizolu u dívek než u chlapců a mladších dětí.3,4,8

Sekrece kortizolu se řídí cirkadiánním a ultradiánním rytmem podle měnících se amplitud ACTH pulzů. Pulzy ACTH a kortizolu se objevují každých 30–120 minut, jsou nejvyšší přibližně v době probuzení a během dne klesají, přes noc dosahují nejnižší hodnoty.3,8,9 Tento vzorec se může změnit v případě vážného onemocnění, velkého chirurgického zákroku a nedostatek spánku. Během stresových situací se sekrece glukokortikoidů může zvýšit až 10-násobně, aby se zlepšilo přežití prostřednictvím zvýšené srdeční kontraktility a srdečního výdeje, citlivosti na katecholaminy, pracovní kapacity kosterních svalů a dostupnosti energetických zásob.3

Interakce mezi hypotalamem a dvěma endokrinními žlázami je nezbytná pro udržení homeostázy plazmatického kortizolu (obrázek 1). Kortizol působí na osu HPA dvojitě negativní zpětnou vazbu. Působí na hypotalamus a kortikotropinové buňky předního laloku hypofýzy, čímž snižuje syntézu a uvolňování CRH a ACTH.6 ACTH inhibuje svou sekreci zpětnovazebním účinkem zprostředkovaným na úrovni hypotalamu.3 Ke zvýšené produkci androgenů dochází v případě biosyntézy kortizolu. enzymatické deficity.

Obrázek 1 Osa hypotalamus–hypofýza–nadledviny.

Primární adrenální insuficience

PAI postihuje 10–15 ze 100000 jedinců a rozpoznává různé třídy genetických příčin (tabulka 1). Kongenitální adrenální hyperplazie (CAH) je hlavní příčinou PAI v novorozeneckém období a patří mezi poruchy steroidogeneze sekundární k deficitu enzymů. Má autozomálně recesivní přenos.1,10,11 Odhadovaný výskyt se pohybuje mezi 1:10,000 a 1:20,000 porodů. Fenotyp CAH závisí na mutacích způsobujících onemocnění a reziduální enzymatické aktivitě. Deficit 21-hydroxylázy (21OHD) představuje více než 90 % případů, 21- hydroxyláza přeměňuje prekurzory kortizolu a aldosteronu, respektive 17-hydroxyprogesteron (17-OHP) na {{21 }} deoxykortizol a progesteron na deoxykortison. Mezi méně časté formy CAH patří 11 -deficit hydroxylázy (11BOHD, 8 % případů), deficience 17 -hydroxylázy/17–20 lyázy (17OHD), 3 -deficience hydroxysteroid dehydrogenázy (3BHDS), Nedostatek oxidoreduktázy P450 (PORD).12 Steroidogeneze může být narušena také nedostatkem steroidogenního akutního regulačního (StAR) proteinu, který se podílí na transportu cholesterolu do mitochondrií, nebo nedostatkem štěpení bočního řetězce cytochromu P450 (P450scc), který přeměňuje cholesterol na pregnenolon. 12,13 Z těchto stavů 21OHD a 11BOHD ovlivňují pouze adrenální steroidogenezi, zatímco ostatní deficity také ovlivňují produkci gonadálních steroidů. U klasické CAH může enzymová aktivita chybět (forma plýtvání solí) nebo nízká (1–2% aktivita enzymu, jednoduchá virilizační forma). Nejzávažnější je forma plýtvání solí a postihuje 75 % pacientů s klasickou 21OHD.1,10,12,14 Neklasická CAH (NCCAH) je rozšířenější než klasická forma, ve které je 20–50 % reziduálních enzymatických aktivita. Dvě třetiny jedinců NCCAH jsou složenými heterozygoty s různými mutacemi CYP21A2 ve dvou různých alelách (klasická závažná mutace plus mírná mutace ve dvou různých alelách nebo homozygotní se dvěma mírnými mutacemi). Je pozoruhodné, že 70 % pacientů s NCCAH nese bodovou mutaci Val281Leu.

Centrální adrenální insuficience

Incidence CAI se odhaduje mezi 150 a 280 na milion a měla by být podezřelá při zachování mineralokortikoidní funkce. Pokud je izolován vzácně, je způsoben iatrogenní supresí HPA sekundárně po prodloužené terapii glukokortikoidy nebo odstraněním ACTH nebo kortizolu produkujícího tumoru (Cushingův syndrom).15 Defekty u POMC,16 vyznačující se červenými nebo kaštanovými vlasy, bledou kůží (kvůli nedostatku melanocyty stimulujícího hormonu [MSH] - deficit) a hyperfagie v pozdějším věku a transkripční faktor TPIT,17 který reguluje syntézu POMC v buňkách kortikotropů, jsou dvě hlavní genetické příčiny izolovaného deficitu ACTH (tabulka 2). Vyskytuje se především jako součást komplexních syndromů, u kterých je kombinovaný mnohočetný deficit hormonu hypofýzy (CMPD) spojen s kraniofaciálními a středními defekty, jako je Prader-Willi syndrom, CHARGE syndrom, Pallister Hallův syndrom (anatomické abnormality hypofýzy), bílá mizející hmota onemocnění (progresivní leukoencefalopatie).5 U jedinců s izolovaným nedostatkem hypofýzy, obvykle nedostatkem růstového hormonu (GHD), se může v průběhu let vyvinout mnohočetný nedostatek hypofyzárních hormonů. Proto je nanejvýš důležité vyloučit latentní CAI na začátku GHD a pravidelně monitorovat osu HPA. Je pozoruhodné, že snížení kortizolu sekundární ke zvýšenému bazálnímu metabolismu při zahájení substituční terapie GHD nebo tyroxinu může rozpoutat chybně diagnostikovanou CAI. CMPD může být způsobeno několika defektními geny, jako jsou GLI1, LHX3, LHX4, SOX2, SOX3 a HESX1: v takových případech může hypoglykémie nebo malý penis s nesestouplými varlaty naznačovat souběžný deficit GH a gona dotropinů.18

Klinické projevy adrenální insuficience

AI je zákeřná diagnóza s nespecifickými příznaky a může být zaměněna za jiné život ohrožující endokrinní stavy (septický šok nereagující na inotropy nebo recidivující sepsi, akutní chirurgická břišní).1,19 Děti mohou být zpočátku mylně diagnostikovány jako sepse, metabolické poruchy nebo kardiovaskulární onemocnění, což zdůrazňuje potřebu zvážit dysfunkci nadledvin jako diferenciální diagnózu pro nemocné dítě nebo dítě ve zhoršujícím se stavu. U položek souvisejících s věkem závisí klinické příznaky na typu AI (primární nebo centrální) a mohou se projevit v akutním nebo chronickém stavu (tabulka 3).

Klinické příznaky PAI jsou založeny na deficitu glukózo- a mineralokortikoidů. Příznaky nedostatku glukokortikoidů jsou slabost, anorexie a ztráta hmotnosti. Hypoglykémie s normálními nebo nízkými hladinami inzulinu je u pediatrické populace častá a často závažná. Nedostatek mineralokortikoidů přispívá k hyponatrémii, hyperkalémii, acidóze, tachykardii, hypotenzi a chuti na sůl. Za zvýšené hladiny ACTH je odpovědný nedostatek glukokortikoid-negativní zpětné vazby. Vysoké hladiny ACTH a dalších POMC peptidů, včetně různých forem MSH, způsobují hypersekreci melaninu, stimulují slizniční a kožní hyperpigmentaci. Hledání zvýšené pigmentace může představovat základní diagnostický nástroj, protože všechny ostatní příznaky PAI jsou nespecifické. Hyperpigmentace je však variabilní, závisí na etnickém původu a je výraznější na kůži vystavené slunci a na extenzních plochách kolen, loktů a kloubů.15 U autoimunitní PAI může být vitiligo spojeno s hyperpigmentací.

V klasické CAH jednoduché virilizační formě chybí plýtvání solí kvůli přítomnosti produkce aldosteronu. U mužů se diagnóza typicky vyskytuje mezi 3. a 4. rokem věku s pubarchou, zrychlenou rychlostí růstu a pokročilým kostním věkem při projevu.1,10,12,14

NCCAH se může objevit v pozdním dětství se známkami hyperandrogenismu (předčasná pubarche, akné, apokrinní zápach dospělých, pokročilý kostní věk) nebo může být asymptomatická. U dospívajících a dospělých žen mohou být základem NCCAH stavy nadbytku androgenů (akné, oligomenorea, hirsutismus).20,21

Klinický obraz CAI může být složitější, pokud je způsoben základním onemocněním centrálního nervového systému nebo CMPD. V případě nádoru hypofýzy nebo hypotalamu se u pacientů mohou objevit bolesti hlavy, zvracení, poruchy vidění, malý vzrůst a opožděná nebo předčasná puberta. V případě CMPD se projevy značně liší a závisí na počtu a závažnosti souvisejících hormonálních nedostatků. U CAI je produkce aldosteronu ušetřena, což znamená, že sérové ​​elektrolyty jsou obvykle normální. Kortizol však reguluje vylučování volné vody, takže pacienti s CAI jsou ohroženi diluční hyponatrémií s normálními hladinami draslíku v séru. Vzhledem k tomu, že sekrece adrenálních androgenů je pod kontrolou ACTH, dívky s nedostatkem ACTH mohou mít světlé ochlupení. Pacienti s částečnými a izolovanými defekty ACTH mohou být „asymptomatičtí“ a adrenální krize se objevuje při stresu nebo při závažném onemocnění (vysoká horečka, operace).

Akutní adrenální krize je život ohrožující stav v každém věku. U pacientů se objevuje hluboká malátnost, únava, nevolnost, zvracení, bolesti břicha nebo boku, bolesti svalů nebo křeče a dehydratace, které vedou k hypotenzi, šoku a metabolické acidóze. Hyponatremie a hyperkalémie jsou u CAI méně časté než u PAI, ale u akutní AI jsou možné. Těžká hypoglykémie způsobuje slabost, bledost, pocení a zhoršené kognitivní funkce, včetně zmatenosti, ztráty vědomí a kómatu. Je nutné okamžité ošetření (viz níže).

U dětí a dospívajících postižených autoimunitní primární adrenální insuficiencí se vyvine chronická AI se zákeřným nástupem a pomalým postupem do akutní adrenální krize v průběhu měsíců nebo dokonce let. Počáteční příznaky jsou snížená chuť k jídlu, anorexie, nevolnost, bolest břicha, nechtěný úbytek hmotnosti, letargie, bolest hlavy, slabost a únava, s výraznou bolestí kloubů a svalů. V důsledku ztráty soli močí a následného snížení objemu krve klesá krevní tlak a vzniká ortostatická hypotenze spolu s touhou po soli. Zvýšené riziko infekce u pacientů s AI je hlášeno pouze u těch, kteří byli vystaveni glukokortikoidům. U pacientů s APECED (autoimunitní polyendokrinopatie-kandidóza-ektodermální dystrofie) je však zvýšené riziko kandidózy a atrofie sleziny zvyšuje pravděpodobnost závažných infekcí

U novorozenců se AI klasicky projevuje neprospíváním a hypoglykémií, obvykle závažnou a spojenou se záchvaty. Tento stav může být život ohrožující a pokud je špatně diagnostikován, může vést ke kómatu a nevysvětlitelné novorozenecké smrti. U novorozenců způsobuje nedostatek kortizolu opožděnou syntézu žlučových kyselin a zrání transportu, což určuje prodlouženou cholestatickou žloutenku s trvale zvýšenými hladinami jaterních enzymů v séru. Cholestáza může být vyřešena do deseti týdnů správné léčby. Deficit StAR a P450scc způsobují u geneticky mužských novorozenců AI se ztrátou soli se ženskými vnějšími genitáliemi.22 U klasické formy plýtvání solí CAH se nedostatek mineralokortikoidů projevuje adrenální krizí v 10.–20. dni života. Ženy vykazují atypické genitálie se známkami virilizace (zvětšení klitorisu, splynutí pysků, urogenitální sinus), zatímco muži mají genitálie normálně vypadající, s výjimkou jemných známek, jako je hyperpigmentace šourku a zvětšený falus.1,10,12,14 Novorozenci s CMPD mohou mít nespecifické symptomy včetně hypoglykémie, letargie, apnoe, špatného krmení, žloutenky, křečí, hyponatremie bez hyperkalemie, teplotní a hemodynamické nestability, rekurentní sepse a slabého přírůstku hmotnosti. Muž s hypogonadismem může mít nesestouplá varlata a mikropenis. U kojenců s hypoplazií zrakového nervu nebo agenezí corpus callosum se může objevit nystagmus. Kromě toho mohou mít kojenci s defekty střední linie různé neuropsychologické problémy nebo senzorineurální hluchotu.

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN