Patofyziologie akutního poškození ledvin souvisejícího s COVID{0}}
Mar 26, 2022
Matthieu Legrand1,2,Samira Bellová3a kol
Abstrakt |Přestože respirační selhání a hypoxémie jsou hlavními projevyCOVID-19, ledvinazapojení je také běžné. Dostupné důkazy podporují řadu potenciálních patofyziologických cest, kterými se může vyvinout akutní poškození ledvin (AKI) v kontextuSARS-CoV-2infekce. Histopatologické nálezy zvýraznily jak podobnosti, tak rozdíly mezi AKI u pacientů sCOVID-19a u pacientů s AKI v sepsi nesouvisející s COVID. Akutní tubulární poranění je běžné, i když je často mírné, i když je výrazně sníženoledvinafunkce. Systémová hemodynamická nestabilita velmi pravděpodobně přispívá k tubulárnímu poranění. Navzdory popisům COVID-19 jako syndromu cytokinové bouře jsou hladiny cirkulujících cytokinů často nižší u pacientů sCOVID-19než u pacientů se syndromem akutní respirační tísně s jinými příčinami nežCOVID-19. Zánět tkání a lokální infiltrace imunitními buňkami byly opakovaně pozorovány a mohou mít rozhodující roliledvinaporanění, stejně jako poranění endotelu a mikrovaskulární tromby. Zjištění vysoké virové nálože u pacientů, kteří zemřeli na AKI, naznačují příspěvek virové invaze do ledvin, i když otázka renálního tropismu zůstává kontroverzní. U pacientů s těžkou formou byla také hlášena zhoršená odpověď na interferon typu ICOVID-19. Ve světle těchto pozorování, potenciální patofyziologické mechanismyCOVID-19-asociovaná AKI může poskytnout pohled na terapeutické strategie.
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
prášek z extraktu cistanche tubulosaproledvinové
Těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2) byl poprvé popsán v prosinci 2019 a je zodpovědný za koronavirové onemocnění 2019 (COVID-19) a současnou globální pandemii. Plicní projevy COVID-19 jsou nejvýraznější, ale akutníledvinaporanění (AKI) je nyní také uznáváno jako běžná komplikace onemocnění a je často zřejmé při přijetí do nemocnice. Ačkoli první zprávy z Číny naznačovaly relativně nízkou míru postižení ledvin1–4, následné zprávy z USA a Evropy naznačují mnohem vyšší výskyt AKI, zejména na jednotkách intenzivní péče, přičemž až 45 procent pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP ) vyžadující substituční terapii ledvin (KRT)5–8. Úmrtnost mezi hospitalizovanými pacienty s COVID-19-asociovaným AKI (COVID-19 AKI) je vyšší než u pacientů bez postižení ledvin8,9. Stejně jako u všech případů AKI v souvislosti s multiorgánovým selháním vyžadujícím přijetí na JIP je úmrtnost mezi pacienty přijatými na JIP s COVID-19 AKI vyžadující KRT obzvláště vysoká10. Zvláštní obavy vzbuzují neoficiální zprávy o nedostatečné obnově ledvin u těch, kteří přežili, ve srovnání s údaji u jiných forem AKI7,9,10. Dlouhodobé výsledky pacientů však ještě nejsou plně pochopeny, protože jsou komplikovány prodlouženými hospitalizacemi a nedostatkem hlášených následných kontrol. Zjištění skutečné epidemiologie COVID-19 AKI je obtížné kvůli rozdílům v základních komorbiditách zkoumaných populací a také kvůli možným odchylkám v praxi a metodách diagnostiky a hlášení AKI. Věk, anamnéza hypertenze a diabetes mellitus byly opakovaně spojovány s vyšším rizikem AKI u pacientů s COVID-19. Chronické onemocnění ledvin (CKD) je dobře identifikovaným rizikovým faktorem pro AKI u hospitalizovaných pacientů a bylo označeno jako nejrelevantnější rizikový faktor pro AKI vyžadující KRT u 3 099 kriticky nemocných pacientů s COVID-19 (odkaz 9). Několik epidemiologických studií jasně prokázalo, že CKD představuje relevantní a nezávislý rizikový faktor horších výsledků u COVID-19. Studie případ-kontrola z roku 2021, která porovnávala pacienty s COVID-19 s běžnou dánskou populací odpovídající věku, pohlaví a komorbiditám, identifikovala souvislost mezi nižší odhadovanou mírou glomerulární filtrace (eGFR) a mírou nemocničně diagnostikovaného COVID{{{101} 29}} a smrt10. Analýza OpenSAFELY proměnných souvisejících se smrtí související s COVID{31}}u ~17 milionů pacientů identifikovala CKD jako jednu z nejčastějších komorbidit spojených s mortalitou (HR 2,52 pro pacienty s eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2)11.="" moreover,="" ckd="" is="" often="" associated="" with="" other="" comorbidities="" such="" as="" diabetes="" mellitus,="" hypertension,="" and="" obesity,="" which="" have="" also="" been="" linked="" to="" mortality="" in="" patients="" with="" covid-19="" (ref.3).="" in="" this="" clinical="" scenario,="" the="" high="" mortality="" observed="" in="" comorbid="" and="" elderly="" patients="" may="" be="" related="" to="" a="" reduction="" in="" renal="" functional="" reserve="" (rfr),="" an="" impaired="" capacity="" of="" the="" kidney="" to="" increase="" gfr="" in="" response="" to="" stress,="" and="" reduced="" functioning="" nephron="">12.
Snížené hladiny GFR a RFR mohou také podporovat rozvoj AKI, jak naznačují epidemiologické studie. Ve studii 4020 po sobě jdoucích hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve Wuhanu v Číně bylo identifikováno 285 (7,09 procenta) pacientů s AKI. Časné i pozdní formy AKI (tj. AKI při prezentaci a AKI se rozvíjející po prezentaci) byly spojeny se zvýšeným rizikem hospitalizační mortality. Navíc CKD, vyšší věk a hladiny zánětlivých biomarkerů byly spojeny se zvýšeným rizikem pozdního AKI13. V jiné studii s 1 603 pacienty následně přijatými do univerzitní referenční nemocnice ve Španělsku vykazovalo 21,0 procenta pacientů zvýšené hladiny sérového kreatininu při přijetí, z nichž 43,5 procenta mělo předchozí CKD; AKI14 se vyvinulo u 11,4 procent pacientů s normální hladinou sérového kreatininu při přijetí. V další studii 777 pacientů hospitalizovaných v Janově v Itálii se u 176 (22,6 procenta) vyvinula AKI; z nich 79 (45 procent) vykazovalo akutní zhoršení již existujícího CKD a 21 (12 procent) vyžadovalo KRT. Nezávislými proměnnými pro vývoj AKI byly přítomnost CKD, hladina C-reaktivního proteinu a potřeba ventilační podpory15. Nicméně je jasné, že patofyziologie je multifaktoriální a existují různé subfenotypy COVID-19 AKI. V tomto přehledu diskutujeme o současném chápání patofyziologie COVID-19 AKI a zkoumáme potenciální mechanismy, kterými může infekce SARS-CoV-2 vyvolat přímé a nepřímé účinky na ledviny, a faktory, které nejsou specifické pro COVID-19, ale mohou ovlivnit funkci ledvin prostřednictvím hemodynamických změn a/nebo přeslechů orgánů (obr. 1).
Funkce COVID-19 AKI
Epidemiologie
Hlášená incidence a závažnost AKI v prostředí COVID-19 závisí na klinickém prostředí a použitých definicích. Většina studií použila konsenzuální definici AKI pro zlepšení globálních výsledků onemocnění ledvin (KDIGO) a několik studií, které tuto definici použily, uvádí, že u více než 30–50 procent hospitalizovaných pacientů s COVID-19 se rozvine nějaká forma AKI, s rostoucím podílem osob vyžadujících intenzivní péči3,7,9,12,13. Podle jedné metaanalýzy z roku 2020 byla souhrnná incidence AKI mezi hospitalizovanými pacienty s COVID-19 28,6 procenta (95 procent CI 19,8–39,5) v USA a Evropě a 5,5 procenta (95 procent CI 4,1–7,4 ) v Číně16. Celosvětově má mezi pacienty přijatými na JIP odhadem 29 procent AKI; tento podíl je až 78 procent u pacientů vyžadujících intubaci17. Jiné studie uvádějí, že až 20 procent pacientů na JIP vyžadovalo KRT18–22. V rozsáhlé retrospektivní observační kohortě zdravotnického systému v New Yorku se u 46 procent z 3 993 hospitalizovaných pacientů vyvinula AKI, přičemž 39 procent, 19 procent a 42 procent mělo KDIGO stádium 1, 2 a 3 AKI, v tomto pořadí19. Tato data jsou zrcadlena v samostatné velké kohortě pacientů z New Yorku, z nichž 3 854 (39,9 procenta) mělo hospitalizované COVID{40}} AKI, přičemž 42,7 procenta, 21,8 procenta a 35,5 procenta mělo stadia 1, 2 a 3 AKI, resp.8. V této druhé kohortě, která také zahrnovala pacienty na oddělení i na JIP, dostalo KRT 638 z 1 370 pacientů s AKI ve stadiu 3 (46,5 procenta nebo 16,6 procenta z celkového počtu). Důležité je, že obě tyto kohortové studie jsou omezené v tom, že k identifikaci osob s AKI používaly pouze kritéria sérového kreatininu podle konsenzuálních definic KDIGO. Je třeba poznamenat, že byly hlášeny velké geografické rozdíly ve výskytu AKI mezi americkými veterány hospitalizovanými s COVID-19 v rozmezí od 10 procent do 56 procent23. Toto zjištění v kombinaci s důkazy, že míra COVID{{64} } AKI se v průběhu času snížily (ze 40 procent v březnu 2020 na 27 procent v červenci 2020)23 s podobnými zjištěními hlášenými v newyorské studii24, naznačuje, že změny v léčbě pacientů měly pozitivní dopad na výsledky ledvin a výskyt AKI mezi pacienty s COVID{71}}.
Klinické příznaky
Early reports of COVID-19 AKI noted the presence of haematuria and/or proteinuria1,18. In one cohort study of 701 patients with COVID-19, 44% and 26% of patients presented with proteinuria and haematuria, respectively2; severity of haematuria or proteinuria (2–3+ on dipstick) was associated with the risk of hospital mortality in a step-wise manner2,18. A more recent cohort study demonstrated much higher rates of proteinuria (defined as a protein-to-creatinine ratio of >0.5, 1+ or higher on dipstick or>30mg/dl on urinalysis) and haematuria (defined as 1+or higher on dipstick or urinalysis), in 80% of patients with COVID-19 AKI19. Furthermore, >50 procent pacientů bez AKI podle kritérií KDIGO sérového kreatininu mělo hematurii a více než 70 procent mělo proteinurii. Přítomnost abnormalit analýzy moči u pacientů, kteří nesplňují definici AKI, naznačuje existenci poškození ledvin bez výrazných akutních změn ve funkci ledvin. Fanconiho syndrom (charakterizovaný proteinurií, renálním únikem fosfátů, hyperurikosurií a normoglykemickou glykosurií) předcházel epizodám AKI25 (obr. 2). Tato prezentace je v souladu se stádiem 1S nových doporučení pro stanovení stadia AKI, pokud existují známky poškození ledvin, které není detekováno kritérii kreatininu a výdeje moči26
Patofyziologie COVID-19 AKI
Předpokládá se, že patofyziologie COVID{0}} AKI zahrnuje lokální a systémové zánětlivé a imunitní reakce, poškození endotelu a aktivaci koagulačních drah a renin-angiotenzinového systému31,35. Byla také navržena přímá virová infekce s renálním tropismem viru, ale zůstává kontroverzní36.
Nespecifické faktory, které jsou běžné u kriticky nemocných pacientů, jako je mechanická ventilace, hypoxie, hypotenze, nízký srdeční výdej a nefrotoxické látky, mohou také přispět k poškození ledvin a/nebo funkčnímu poklesu u nejvážněji postižených pacientů (rámeček 1). .
Další analýza vzorků biopsie ledvin od 17 pacientů s infekcí SARS-CoV-2 a většinou mírnými příznaky COVID-19 identifikovala AKI a proteinurii u 15 a 11 pacientů. Akutní tubulární poranění (n=14; 82 procent), kolapsující glomerulopatie (n=7; 41 procent) a endoteliální poranění nebo trombotická mikroangiopatie (n=6; 35 procent) byly nejčastějšími histologickými zjištění41 (doplňková tabulka 1). Detekce viru (pomocí imunohistochemie pro SARS-CoV-2 nukleokapsidu a hybridizaci RNA in situ) byly negativní hospitalizační vzorky, na kterých byla provedena. Další série z Francie prokázala tubulární poškození u nejvážněji nemocné kohorty, zatímco glomerulární patologie byla omezena na pacienty bez JIP34. Je třeba poznamenat, že většina biopsií byla provedena několik týdnů po nástupu příznaků COVID{18}} a většina neprokázala významnou infekci ledvin SARS-CoV{20}}. Navzdory počátečním obavám z metodologie a interpretace některých raných studií, které uváděly přímý virový tropismus ledvin36,42–44, jedna studie, která identifikovala a izolovala SARS-CoV-2 z posmrtné tkáně ledvin, prokázala, že virus by mohl replikovat v tubulárních epiteliálních buňkách ledvin primátů, což ukazuje jeho schopnost infikovat ledvinové buňky45. Výzkumníci dále zjistili, že 23 z 32 pacientů s AKI (72 procent) vykazovalo virovou RNA v tkáni ledvin, zatímco virová RNA byla identifikována pouze u 3 ze 7 (43 procent) pacientů bez AKI. Další pitevní studie, která provedla mikrodisekci ledvin od 6 pacientů s COVID-19, identifikovala SARS-CoV-2 v různých kompartmentech ledvin, zejména v glomerulu43. Virová RNA a protein byly také detekovány v ledvinách in situ hybridizací s konfokální mikroskopií. Kromě toho byly ve vzorcích moči pozorovány částice SARS-CoV{41}}33,46,47 – zjištění, které odráží buď uvolňování viru z infikovaných poškozených tubulových epiteliálních buněk nebo filtraci virových fragmentů, protože vysokomolekulární hmotnost SARS-CoV-2 (600 kDa) by měla zabránit jeho filtraci přes neporušenou glomerulární filtrační bariéru48. Podstatné množství důkazů tedy nyní naznačuje, že SARS-CoV-2 může infikovat ledvinovou tkáň; přímou roli viru ve vývoji AKI však zbývá potvrdit.
Kolapsující glomerulopatie
U několika pacientů s COVID-19 byla hlášena kolapsující glomerulopatie (doplňková tabulka 1). Tato entita byla popsána jako nefropatie spojená s COVID-19- (COVAN) a zdá se, že se vyskytuje většinou u pacientů s nezávažnými respiračními příznaky COVID-19 a izolovanou AKI nebo u pacientů s glomerulární proteinurií30,32, 34. Je třeba poznamenat, že kolabující glomerulopatie byla dříve popsána v kontextu jiných virových infekcí, včetně infekcí HIV parvovirem B19, cytomegalovirem a virem Epstein-Barrové. COVAN je spojen s vysoce rizikovými genotypy APOL1 a byl pozorován převážně u černošských pacientů. Skutečný výskyt kolabující glomerulopatie a její podíl na selhání ledvin v kontextu COVID{11}} ve srovnání s účinky jiných základních onemocnění (například hypertenze nebo CKD) není znám. Ačkoli přesná patofyziologie COVAN zůstává neznámá, může sdílet společné mechanismy s nefropatií spojenou s HIV, s poškozením podocytů prostřednictvím narušení autofagie a mitochondriální homeostázy31.
Endoteliální dysfunkce a koagulace
Biomarkery aktivace koagulace a fibrinolýzy (například fibrinogen a D-dimer) byly opakovaně spojovány se zvýšeným rizikem úmrtí u pacientů s COVID-19. Pitevní studie uvádějí devětkrát vyšší výskyt pozorované mikrovaskulární a makrovaskulární trombózy v plicích u pacientů s COVID-19 než u pacientů s chřipkovou pneumonií49. Systémová mikrovaskulární a makrovaskulární trombóza v orgánech, včetně ledvin, byla také opakovaně hlášena v souvislosti s COVID-19 (odkazy 50–52). Mnoho kritických onemocnění je spojeno s mikrovaskulárním a endoteliálním poškozením, ale předpokládá se, že SARS-CoV-2 specificky ovlivňuje endotel. Postmortální studie zaznamenaly vaskulární endoteliny u pacientů s COVID{10}} (odkazy 49, 53). Navíc nálezy z alespoň jedné zprávy naznačují virovou infekci endoteliálních buněk ledvin53; tato zpráva však používala k identifikaci virových elementů elektronickou mikroskopii, která je nedostatečně specifická, a proto chybí pevný důkaz o přímé virové infekci endoteliálních buněk ledvin. Nicméně zvýšené hladiny plazmatických biomarkerů endoteliálního poškození (například rozpustný (s) E-selektin, sP-selektin, ANG2, sICAM1 a antigen von Willebrandova faktoru) a aktivace krevních destiček (rozpustný trombomodulin) jsou spojeny se špatnou prognózou54–56 . Mikrovaskulární zánět může vyvolat aktivaci endotelu, což vede k vazodilataci, zvýšené vaskulární permeabilitě a protrombotickým stavům57–59. Aktivace komplementu – prokázaná zvýšenými cirkulujícími hladinami rozpustných složek komplementu C5b–9 a C5a a ukládáním C5b–9 a C4d ve tkáních plic a ledvin60–62 – může dále podporovat zánětlivé a koagulační cesty u COVID-19. Uvolnění molekulárních vzorců spojených s poškozením z buněk procházejících nekrózou může dále přispět k poškození endotelu u COVID-19 (odkaz 63). Dále bylo prokázáno, že SARS-CoV-2 se váže na krevní destičky prostřednictvím ACE2, což vede k aktivaci krevních destiček a imunotrombóze64–66. Aktivace krevních destiček tedy může představovat potenciálního hráče v patofyziologii COVID-19 AKI67,68. Byly také hlášeny cirkulující protrombotické autoprotilátky, které cílí na fosfolipidy a proteiny vázající fosfolipidy69. V kohortě 172 hospitalizovaných pacientů s COVID-19 byly vyšší titry protrombotických protilátek spojeny s nižším eGFR. Studie in vitro potvrdily, že autoprotilátky jsou hnací silou aktivace endoteliálních buněk a potenciálně přispívají k trombo-zánětlivým účinkům pozorovaným u závažného onemocnění COVID-19 (odkaz 70).
Mikrotromby a mikrotromby však byly nekonzistentně pozorovány v ledvinách pacientů, kteří zemřeli na COVID-19 nebo postihli pouze malou část renálních kapilár. Malá pitevní studie z New Yorku v USA pozorovala trombotickou mikroangiopatii v glomerulech pouze v 1 ze 7 případů51. Další série vzorků biopsie ledvin od 17 pacientů s mírnými příznaky COVID{5}} identifikovala známky akutního poškození glomerulárních endoteliálních buněk u 6 pacientů, z nichž většina vykazovala laboratorní rysy trombotické mikroangiopatie41. Je třeba poznamenat, že v této studii nebyl pozorován žádný důkaz peritubulárního vaskulárního poškození. Neutrofily a extracelulární pasti neutrofilů – často agregující s krevními destičkami – byly pozorovány v mnoha orgánech včetně ledvin, a to i přes sporadickou přítomnost viru v histologii, což naznačuje roli zánětu ve vývoji intravaskulárních trombů71. Neoficiálně byly také hlášeny případy trombózy renální arterie72,73. Konečně, pacienti s těžkým COVID-19 mají často komplikace spojené s chronickou endoteliální dysfunkcí, jako je hypertenze nebo diabetes, které samy o sobě souvisí se sníženou aktivitou endoteliální syntázy oxidu dusnatého a biologickou dostupností oxidu dusnatého – hlavního vazodilatačního a antitrombotického faktoru74 .
Zánět.Zvýšené uvolňování zánětlivých mediátorů imunitními a rezidentními buňkami ledvin bude pravděpodobně klíčovým mechanismem poškození tkání u pacientů s COVID-19. Zánětlivé mediátory, jako je TNF a FAS, se mohou vázat na své specifické receptory exprimované renálními endoteliálními a tubulovými epiteliálními buňkami, což způsobuje přímé poškození76,77. Takové interakce byly pozorovány v experimentálních modelech sepse a jsou podporovány měřením hladin plazmatických cytokinů u pacientů s AKI78 spojeným se sepsí, ačkoli jejich role v COVID-19 AKI dosud nebyla jasně prokázána.
Interferon.Jiné studie prokázaly klíčovou roli odpovědí na interferon typu I při potlačování replikace viru a regulaci imunitní odpovědi v kontextu COVID-19. Dostupné důkazy naznačují, že infekce SARS-CoV-2 může vést k potlačení uvolňování interferonu; navíc pacienti léčení interferonem prokázali zlepšenou virovou clearance se současným snížením hladin IL-6 a C-reaktivního proteinu79. Jedna studie prokázala, že pacienti s vrozenými chybami interferonové imunity typu I a extrémně nízkými hladinami IFN v séru<1pg l)="" are="" at="" a="" greater="" risk="" of="" severe="" covid-19="" than="" those="" with="" higher="" ifnα="" levels="" (1–60pg/ml))80.="" the="" same="" group="" of="" researchers="" also="" identified="" individuals="" with="" severe="" covid-19="" with="" autoantibodies="" directed="" against="" type="" i="" interferon,="" suggesting="" a="" possible="" autoimmune="" basis="" to="" the="" inefficient="" blockade="" of="" sars-cov-2="" infection="" as="" a="" result="" of="" low="" interferon="" plasma="" levels81.="" these="" findings="" justify="" the="" ongoing="" clinical="" trials="" of="" therapeutic="" interferon="" administration="" for="" patients="" with="" covid-19="" (refs82,83).="" however,="" a="" note="" of="" caution="" is="" warranted="" given="" that="" interferons="" are="" well-known="" mediators="" of="" glomerular="" injury.="" indeed,="" ifnα="" and="" ifnβ="" exert="" differential="" effects="" on="" parietal="" epithelial="" cells="" and="" podocytes,="" acting="" to="" enhance="" podocyte="" loss="" and="" promote="" glomerulosclerosis,="" respectively84.="" moreover,="" proteinuria="" occurring="" in="" the="" context="" of="" inflammation="" has="" been="" ascribed="" to="" podocyte="" injury="" following="" cytokine="" release="" and="" the="" activation="" of="" type="" i="" interferon="" signalling85.="" finally,="" apol1="" risk="" alleles="" may="" promote="" glomerular="" damage="" via="" a="" process="" that="" involves="">
Doplněk.Vrozená imunitní odpověď na virové infekce zahrnuje aktivaci komplementové kaskády; jeho přetrvávající a nekontrolovaná aktivace však může podporovat zánětlivé procesy, které vyvolávají poškození tkáně. Jak již bylo zmíněno dříve, plazmatické hladiny rozpustného C5b–9 a C5a jsou vyšší u pacientů s COVID-19 než u zdravých kontrol, zejména u pacientů se závažným onemocněním62. Komponenty komplementu mohou působit ve shodě s dalšími faktory a spouštět zánět, koagulaci a poškození endotelu. Řada studií prokázala aktivaci komplementové kaskády v různých orgánech, včetně ledvin, u pacientů s COVID-19. Jedna studie detekovala C3c a C3d v renálních arteriích a glomerulárních kapilárách, C3d v tubulárním kompartmentu a membránový atakující komplex C5b–9 v peritubulárních kapilárách, renálních arteriolách a tubulární bazální membráně60. Jiná studie publikovaná v předtištěné formě identifikovala depozita komplementu v tubulárních epiteliálních buňkách a cévách s pouze mírným zabarvením C5b–9 v glomerulech61. Tyto nálezy naznačují aktivaci lektinu a klasických drah v peritubulárních kapilárách a renálních tepnách, zatímco alternativní cesta může mít významnější roli při zprostředkování tubulárního poškození60.
Zdá se, že aktivace komplementu hraje hlavní roli v endoteliální dysfunkci související s COVID{0}}: C5a se může přímo vázat na svůj receptor C5aR na endoteliálních buňkách, což indukuje upregulaci tkáňového faktoru (TF) a ztrátu trombomodulinu. Tyto procesy indukují koagulaci, exocytózu P-selektinu a tvorbu ultravelkých multimerů von Willebrandova faktoru, což vede ke zvýšené adhezi a agregaci krevních destiček. C5b–9 také přispívá k endoteliální dysfunkci, zvýšené vaskulární permeabilitě a spouští zánět a koagulaci87,88. Kromě toho vazba C5a na C5aR na tubulových epiteliálních buňkách podporuje methylaci DNA genů zapojených do buněčné stárnutí, čímž potenciálně podporuje perzistenci AKI a progresi směrem k CKD díky aktivaci profibrotických procesů89. Tato zjištění společně naznačují, že COVID{13}} lze považovat za trombozánětlivé onemocnění a že blokáda komplementové kaskády by mohla být potenciální terapeutickou možností, jak omezit AKI související s COVID, selhání více orgánů a závažnost onemocnění90. V souladu s tímto návrhem studie na malé kohortě hemodialyzovaných pacientů s COVID{17}} identifikovala zvýšené hladiny C3a a C5a v plazmě před rozvojem závažného onemocnění, což naznačuje, že aktivace komplementu předcházela závažným symptomům91.
Adaptivní imunita.Několik studií naznačuje, že nedostatečná adaptivní imunita může také přispět ke špatným výsledkům u COVID-19, přičemž lymfopenie CD4 plus a CD8 plus T představuje typické rysy nejzávažnějších forem COVID-19 (odkaz 92). Byla také hlášena deplece plazmacytoidních dendritických buněk (hlavní zdroj IFN), eozinofilů a přirozených zabíječských buněk93. Kromě toho jsou ve vzorcích plicní biopsie od pacientů s COVID-19 potlačeny také nukleární faktor erytroidní 2-faktor 2 (NRF2) a jeho následné signální složky (ref. 94). NRF2 je transkripční faktor, který reguluje buněčné antioxidační reakce. Normálně je udržován v neaktivním stavu v cytosolu asociací s jeho inhibičním proteinem Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), ale v reakci na oxidační stres, jako je ten pozorovaný u virových infekcí, je KEAP1 inaktivován a NRF2 je uvolněn. , indukující NRF2-responzivní geny ke zmírnění stresem indukované buněčné smrti. Tyto funkce naznačují, že NRF2 může působit jako hlavní regulátor poškození tkáně během infekce – teorie podpořená zjištěním, že agonisté NRF2 mohou vyvolat antivirovou aktivitu prostřednictvím mechanismů nezávislých na interferonu94, a naznačuje, že podobný přístup může mít hodnotu v léčbě. onemocnění COVID-19. Návrh, že aktivace NRF2 může mít ochrannou roli v COVID-19 AKI, je v současnosti spekulativní; data z experimentálního AKI v jiných nastaveních však tuto hypotézu podporují. V myším modelu ischemicko-reperfuzního poškození například zvýšení exprese NRF2 specifické pro T buňky poskytlo renální funkční a histologickou ochranu spojenou s nižšími hladinami TNF, IFN a IL-17 (ref. 95) . Naopak nedostatek NRF2 zvyšuje náchylnost k ischemickému a nefrotoxickému poškození tkáně, což podporuje úlohu tohoto transkripčního faktoru jako potenciálního terapeutického cíle96.
Humorální imunita.Pokud jde o humorální imunitu, bylo zaznamenáno, že pacienti s COVID{0}} mohou vykazovat různé fenotypové reakce charakterizované sníženým počtem cirkulujících paměťových B buněk nebo zvýšením počtu cirkulujících plazmablastů, jak se také ukázalo u jiných virových infekcí, jako je Ebola97 . Indukce specifické protilátkové odpovědi s adekvátní složkou IgG www.nature.com/nrneph Reviews0123456789();: je obecně nezbytná pro kontrolu virové infekce; v kontextu COVID-19 však může imunosenescence vést k vyčerpání T buněk a k aberantní produkci tkáňově specifických autoprotilátek. Jak bylo uvedeno pro autoprotilátky proti interferonu, tato imunosenescence může být základem autoimunitní reakce namířené proti rozpustné formě ACE2 (sACE2). Předpokládá se, že sACE2, který je přítomen v krvi a v extracelulárních tekutinách, působí jako slepý receptor a inaktivační molekula pro SARS-CoV-2, jak bylo popsáno u jiných rozpustných receptorů pro jiné patogenní viry98. Vysoká afinita spike proteinu SARS-CoV-2 k ACE2 však může vést k tvorbě komplexů SARS-CoV-2-sACE2 a k vývoji autoprotilátek anti-ACE2, které by mohly cílit na tkáňový ACE2 — receptor, který umožňuje vstup viru do buněk — vytváření lézí podobných vaskulitidě po časné infekční fázi viru99,100. Ačkoli tedy cílení na ACE2 může být užitečné v počátečních stádiích onemocnění k prevenci virového vychytávání buňkami (probráno později), přítomnost ACE2-cílených autoprotilátek po infekční fázi může být škodlivá a vést k poškození orgánů.
Zprávy o odpovědi autoprotilátek IgM proti ACE2 poskytují další podporu pro představu, že COVID-19 může být spojeno s robustní autoimunitní odpovědí. Purifikovaný anti-ACE2 IgM může aktivovat složky komplementu v endoteliálních buňkách – zjištění podpořené histologickou analýzou postmortální plicní tkáně a zdůraznění angiocentrické patologie těžkého onemocnění101. Za zmínku stojí, že produkce anti-ACE2 IgM byla spojena s robustní odpovědí IgG na vrcholový protein anti-SARS-CoV{10}}, což naznačuje přítomnost antiidiotypové odpovědi IgM zkříženě reagující s ACE2 (odkaz 100). Vzhledem k široké expresi ACE2 v různých orgánech včetně ledvin nelze vyloučit úlohu autoprotilátek proti ACE2 v patogenezi COVID{18}}, ve které může produkce autoprotilátek vést k nerovnováze v poměru ACE a ACE2 (protože ACE2 je negativní regulátor ACE), což má za následek zhoršení edému tkáně, zánětu a poškození102. Tato teorie je však v současnosti spekulativní a zbývá ji ověřit. Kromě toho může homologie mezi receptory vést ke zkřížené reaktivitě mezi ACE2 a ACE receptory103. A konečně, důkaz o úloze autoimunity v patogenezi COVID{25}} poskytuje studie, která používala vysoce výkonnou techniku objevu autoprotilátek nazývanou rychlé extracelulární profilování antigenu, která ukázala produkci autoprotilátek namířených proti různým extracelulárním a vylučovaným imunitně příbuzné nebo tkáňově specifické proteiny104–106.
Role syndromu cytokinové bouře
Cytokine storm syndrome (CSS) is viewed as a life-threatening condition characterized by organ failure and the rapid proliferation and hyperactivity of all immune system components, including T cells, macrophages, natural killer cells, and the increased production and release of numerous chemical mediators and inflammatory cytokines107. The inflammatory response of COVID-19 bears similarities to other conditions that are associated with CSS, including primary haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)108. Indeed, CSS has been proposed to contribute to the 'hyperinflammatory state' of severe COVID-19, contributing to marked elevations in acute phase reactants, lymphopenia, and coagulation defects. Elevated levels of cytokines, including IL-6, have been documented in some patients with COVID-19, suggesting hyperactivation of the humoral immune response. Of note, IL-6 is a critical mediator of multi-organ dysfunction, including AKI109,110. A meta-analysis reported that IL-6 levels are elevated and significantly associated with adverse clinical outcomes, including ICU admission, acute respiratory distress syndrome (ARDS), and death, in patients with COVID-19 (ref.111). Serum IL-6 levels were nearly threefold higher in patients with severe disease than in those with the non-complicated disease, although variations in the timing of IL-6 measurement, the type of essay, as well as differences in adjuvant immunomodulatory medications, such as corticosteroids, may have affected both IL-6 response and patient outcomes. However, the levels of IL-6 observed in these severe COVID-19 cases (7.9–283pg/ml) are much lower than those observed in patients with sepsis (frequently >20,000 pg/ml) a non-COVID ARDS (při syndromu uvolnění cytokinů se blíží 10,000 pg/ml)112. Tato pozorování jsou podpořena metaanalýzou, která odhalila, že hladiny IL{7}} u těžkého COVID{8}} byly nižší než u pacientů se sepsí, septickým šokem nebo hyperzánětlivým ARDS112. Podobně studie z Nizozemska, která porovnávala hladiny prozánětlivých cytokinů (IL-6, IL-8 a TNF) u kriticky nemocných pacientů s COVID-19 s těmi u jiných kriticky nemocných jednotlivci113 prokázali, že koncentrace cirkulujících cytokinů byly u pacientů s COVID-19 nižší než u pacientů s bakteriální sepsí a podobné jako u jiných kriticky nemocných pacientů. Pacienti s ARDS související s COVID{16}} však měli nižší skóre APACHE2 než pacienti s jinými onemocněními, což naznačuje nižší závažnost kritického onemocnění. Tato zjištění naznačují, že COVID-19 nemusí být charakterizován CSS, a jeho role ve vývoji COVID{19}} AKI je proto sporná. Jak bude diskutováno později, tento návrh má důležité důsledky pro použití technik mimotělního čištění krve. Důležité je, že vyloučení patogenní role CSS nevylučuje roli regionálního zánětu v patogenitě COVID{20}}, což je podpořeno důkazy o vysokých hladinách reaktantů akutní fáze zánětlivých biomarkerů, jako je C-reaktivní protein, u pacientů s COVID-19 (ref. 112).
ACE2 a renin-angiotensinový systém
Ačkoli je ACE2 považován za klasický receptor, kterým SARS-CoV-2 proniká do buněk, studie publikovaná v předtištěné podobě identifikovala molekulu 1 poškození ledvin (KIM1; také známá jako doména mucinu 1 imunoglobulinu T buněk) jako alternativní receptor pro SARS-CoV-2 v tubulových epiteliálních buňkách114. Buňky ledvin také exprimují transmembránovou proteázu serin 2 (TMPRSS2) – enzym, který proteolyticky štěpí ACE2 a je nezbytný pro vstup viru43,115. TMPRSS2 se kolokalizuje do různých kompartmentů ledviny, ačkoli jeho exprese je největší v distálních tubulech, zatímco ACE2 je převážně exprimován v proximálních tubulech116–118
Kromě toho, že zprostředkovává vstup SARS-CoV-2 do buněk, ACE2 působí jako enzym v systému renin-angiotensin, metabolizuje angiotenzin II štěpením koncového peptidu za vzniku angiotenzinu(1–7) (Ang1–7)119,120 . Ang(1–7) je obecně proti účinkům angiotensinu II, které zahrnují aktivaci endotelu a krevních destiček, vazokonstrikci a uvolňování prozánětlivých cytokinů. Po navázání SARS-CoV-2 na lidský ACE2 se předpokládá, že ACE2 je downregulován121, což vede ke zvýšeným hladinám angiotenzinu II a snížení Ang(1–7)122–124. Tento návrh je v souladu s pozorovaným poklesem plazmatických hladin angiotenzinu II pozorovaným u pacienta s COVID-19 po podání rekombinantního lidského sACE2, který, stejně jako endogenní sACE2, může působit jako falešný receptor pro vazbu a sekvestraci SARS -CoV-2 (ref. 125). Rekombinantní lidský sACE2 také vedl k výraznému snížení IL-6 a IL-8 (ref. 125). U pacientů s COVID-19 byly také hlášeny nižší plazmatické hladiny Angl a Ang(1–7) než u zdravých kontrol a pacientů bez JIP111.
Důležité je, že ačkoli v ledvinách je tvorba Ang(1–7) z angiotensinu II převážně zprostředkována ACE2, tvorba Ang(1–7) v plazmě a plicích je údajně do značné míry nezávislá na ACE2 (odkaz 126). Je třeba poznamenat, že cirkulující hladiny sACE2 jsou velmi nízké110, což teoreticky činí ledviny citlivějšími na aktivitu ACE2 s ohledem na rovnováhu angiotenzinu II a Ang(1–7). Zda má nerovnováha mezi angiotensinem II a Ang(1–7) přímou roli v aktivaci endotelu a COVID-19 AKI zůstává v současnosti spekulativní59.
Polymorfismy v ACE2 byly popsány, ale neexistují žádné informace o jejich vztahu k COVID-19 AKI127. Ačkoli některé z těchto polymorfismů mohou zvýšit vstup SARS-COV-2 do epiteliálních buněk tubulů, budoucí studie by měly prozkoumat, zda jsou tyto genetické rozdíly spojeny se specifickými vzory poranění.
Dostupná data společně naznačují, že vztah mezi ACE2 a angiotensinem II přispívá k poškození ledvin u COVID-19. Tato interakce však může záviset na závažnosti onemocnění a rozsahu, v jakém představuje adaptivní odpověď na šok, protože nízké hladiny angiotenzinu II mohou být u kriticky nemocných pacientů spojeny se špatnými výsledky128,129. Jedna malá, jednocentrová studie kriticky nemocných pacientů s COVID-19 prokázala souvislost mezi AKI a zvýšením plazmatických hladin reninu, což svědčí o nízké aktivitě angiotenzinu II130. Tato souvislost je také pozorována v jiných prostředích kritické péče, jako je distributivní šok nebo srdeční chirurgie jako důsledek relativního deficitu angiotenzinu II, který indukuje uvolňování reninu prostřednictvím smyčky pozitivní zpětné vazby129,130. Existenci podobného mechanismu u COVID{10}} naznačuje přítomnost nižších hladin angiotenzinu II u pacientů s COVID{11}} a ARDS než u pacientů s mírnějším onemocněním131.
Vliv vynechání blokátorů renin-angiotenzinového systému, jako jsou inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu a blokátory angiotenzinových receptorů, u pacientů s COVID-19 byl intenzivně diskutován, ale nezdá se, že by ovlivnil výsledky132,133. Studie na myších prokazují, že podávání kaptoprilu nebo telmisartanu vede ke snížení exprese ACE2 v izolovaných membránách ledvin bez vlivu na aktivitu ACE2 v izolovaných membránách plic, což naznačuje rozdílné účinky na ledviny a plíce134. Kromě toho v randomizované kontrolované studii u pacientů přijatých do nemocnice s COVID-19 nemělo vysazení inhibitorů renin-angiotenzinového systému žádný dopad na závažnost onemocnění nebo funkci ledvin135.
Nespecifické faktory
Kromě virově specifických reakcí zahrnuje patogeneze AKI v kontextu COVID-19 s největší pravděpodobností také faktory, které nejsou specifické pro virus, ale jsou součástí obecné reakce na kritické onemocnění nebo jeho léčbu, včetně hemodynamických faktory, toxicita léků a vliv systémů podpory orgánů.
Přeslechy orgánů a interakce plic a ledvin. Přeslechy mezi plícemi a ledvinami byly zjištěny u kritických onemocnění; tyto interakce jsou složité a zahrnují několik domnělých mechanismů136, které pravděpodobně existují i u pacientů s těžkým COVID-19 (obr. 1). Například akutní hypoxémie může změnit funkci ledvin a zvýšit renální vaskulární rezistenci74,137, což může přispět k renální hypoperfuzi138 a akutnímu tubulárnímu poškození139.
Po rozvoji AKI bylo navíc hlášeno zvýšení hladin zánětlivých cytokinů, jako je IL-6, v důsledku jejich snížené renální clearance a zvýšené produkce, které může přispívat k respiračnímu selhání prostřednictvím přeslechů ledvin a plic128.
U pacientů s těžkým onemocněním může mechanická ventilace přispět k rozvoji AKI prostřednictvím imunitně zprostředkovaných procesů a hemodynamických účinků140. Mechanická ventilace je spojována se zvýšeným rizikem AKI u pacientů s COVID-19. V kohortě veteránů s COVID-19 v USA byla AKI spojena s častějším používáním mechanické ventilace (OR 6,46; 95procentní CI 5,52–7,57)23. Není jisté, zda tato souvislost odráží větší závažnost onemocnění a systémového zánětu nebo je přímým účinkem vlivu mechanické ventilace, ale pravděpodobně se jedná o kombinaci obojího.
Hemodynamické faktory. K COVID-19 AKI pravděpodobně přispěje také přeslech mezi kardiovaskulárním systémem a ledvinami. U pacientů s COVID-19 byly popsány vzácné případy akutní myokarditidy141,142 a poranění myokardu143, které potenciálně vyústily v narušení srdeční funkce a tím potenciálně ohrozily perfuzi ledvin snížením srdečního výdeje nebo kongescí ledvinových žil144,145 . Stejně jako u jiných forem ARDS zvyšuje použití vysokého pozitivního tlaku na konci výdechu a/nebo dechových objemů nitrohrudní tlak, tlak v pravé síni a afterload pravé komory a může snížit srdeční výdej140. Pravostranná srdeční dysfunkce a zvýšený venózní tlak mohou mít za následek zvýšený intersticiální a tubulární hydrostatický tlak v zapouzdřené ledvině, což snižuje čistou GFR a dodávku kyslíku do ledvin146. Pozorovaná souvislost mezi mechanickou ventilací nebo používáním vazopresorů s rizikem AKI dále naznačuje, že hemodynamické faktory přispívají k COVID-19 AKI5,147,148.
Nefrotoxiny.Stejně jako u všech pacientů s rizikem AKI by měl být prvořadý dohled nad léky s ohledem na potenciální nefrotoxické léky. COVID-19 AKI se v tomto ohledu neliší od AKI z jiných příčin. Zejména podávání antibiotik, jako je vankomycin a aminoglykosidy, zejména v souvislosti s kritickým onemocněním, může mít důležitou roli v jeho etiologii149,150. Podávání nefrotoxinů (například vankomycinu, kolistinu a aminoglykosidů) je také spojeno se zvýšeným rizikem AKI u pacientů s COVID-19 (odkaz 151).
Existuje několik nejasností ohledně bezpečnosti antivirotik používaných k léčbě COVID-19 u pacientů s AKI. Remdesivir je nukleotidový analog, který inhibuje virovou RNA-dependentní RNA polymerázu a je vylučován převážně ledvinami. Ačkoli důkazy o jeho účinnosti byly hlášeny v některých, ne ve všech studiích, redeliver může vykazovat nefrotoxické účinky prostřednictvím indukce mitochondriálního poškození v epiteliálních buňkách renálních tubulů. Tato renální toxicita se nejpravděpodobněji objeví po dlouhodobé expozici nebo při vysokých dávkách. Randomizovaná kontrolovaná studie s 1 062 pacienty uvedla kratší dobu zotavení z příznaků COVID{4}} při použití remdesiviru – přínos byl pozorován hlavně u pacientů léčených brzy po nástupu příznaků, a nikoli u kriticky nemocných pacientů152. Pokles eGFR byl pozorován u 14 procent pacientů ve skupině s placebem au 10 procent v léčené skupině; nicméně pacienti s eGFR<30 ml/min/="" 1.73="" m2="" were="" excluded="" from="" the="" trial,="" thereby="" largely="" excluding="" those="" with="" aki.="" of="" note,="" another="" randomized="" controlled="" trial="" failed="" to="" show="" a="" benefit="" of="" remdesivir="" for="" patient="" outcome153.="" in="" that="" study,="" baseline="" egfr="" was="" 99ml/min="" and="" 110ml/min="" in="" the="" short="" (5="" days)="" and="" extended="" duration="" (10="" days)="" treatment="" groups,="" respectively,="" and="" the="" trial="" again="" excluded="" patients="" with="" evidence="" of="" impaired="" kidney="" function.="" a="" decline="" in="" creatinine="" clearance="" was="" seen="" in="" 30%="" of="" patients="" in="" the="" control="" group,="" 15%="" of="" patients="" in="" the="" short="" duration="" treatment="" group,="" and="" 26%="" of="" patients="" in="" the="" extended="" duration="" treatment="" group.="" thus,="" available="" evidence="" from="" clinical="" trials="" is="" not="" suggestive="" of="" notable="" nephrotoxic="" activity="" in="" patients="" without="" severely="" impaired="" kidney="" function="" at="" baseline.="" beyond="" clinical="" trials,="" however,="" some="" evidence="" of="" renal="" toxicity="" has="" been="" identified.="" an="" analysis="" of="" the="" international="" pharmacovigilance="" post-marketing="" databases="" of="" the="" world="" health="" organization="" revealed="" a="" statistically="" significant="" nephrotoxicity="" signal,="" demonstrating="" a="" 20-fold="" higher="" risk="" of="" aki="" with="" remdesivir="" use="" than="" that="" associated="" with="" other="" drugs="" frequently="" used="" in="" covd-19="" (hydroxychloroquine,="" tocilizumab,="" and="" lopinavir/="" ritonavir)154.="" cases="" ofaki="" associated="" with="" lopinavir="" and="" low-dose="" ritonavir="" therapy="" in="" the="" course="" of="" covid-19="" management="" were="" also="" reported155.="" finally,="" rhabdomyolysis="" represents="" a="" potential="" non-pharmacological="" mechanism="" of="" nephrotoxicity="" in="" covid-19="" aki="" through="" the="" precipitation="" of="" myoglobin="" and="" the="" release="" of="" free="" radicals,="" as="" has="" been="" described="" for="" other="" forms="" of="" aki="" associated="" with="" viral="">
Mimotělní membránová oxygenace. Ve dvou evropských multicentrických kohortách pacientů s COVID-19 bylo zjištěno, že 22 procent a 46 procent pacientů na mimotělní membránové oxygenaci (ECMO) vyžadovalo KRT158 159. Mezi potenciální mechanismy, kterými může ECMO přispívat k AKI, patří žilní kongesce, vyšší riziko sekundárních infekcí, hemolýza, velké krvácení a zánět. V jedné kohortě pacientů s COVID-19 vyžadujících ECMO se závažné krvácení objevilo u 42 procent pacientů, hemolýza u 13 procent, infekce kanyly u 23 procent a pneumonie spojená s ventilátorem u 87 procent 159.
Podobnosti s non-COVID-19 AKI
Zajímavé je, do jaké míry sdílejí AKI související se sepsí a AKI COVID{1}} podobnosti. AKI spojená se sepsí je charakterizována poklesem GFR, zatímco renální průtok krve může být nižší nebo vyšší než normální frekvence160. Mezi faktory, které přispívají k AKI související se sepsí, patří regionální zánět, mikrovaskulární změny a hemodynamické změny (včetně glomerulárního zkratu, aktivace tubuloglomerulární zpětné vazby a zvýšeného intersticiálního, a tedy intratubulárního tlaku)161,162. Filtrované molekulární vzorce spojené s poškozením a molekulární vzorce spojené s patogeny jsou považovány za spouštěče intersticiálního zánětu prostřednictvím aktivace TLR2 a TLR4 na kartáčovém lemu epiteliálních buněk proximálního tubulu163,164. Kromě toho glomerulární infiltrace leukocytů a tvorba intraglomerulárního trombu svědčí o poškození endotelu a na zvířecích modelech vede ke zvýšené permeabilitě filtrační bariéry a albuminurii165,166. Zánětlivé cytokiny také podporují uvolňování ultravelkých multimerů von Willebrandova faktoru z endoteliálních buněk a inhibují štěpení a clearance těchto protrombotických činidel metaloproteinázou ADAMTS13 (ref. 166). Tento mechanismus v kombinaci s poškozením endotelu a vylučováním glykokalyx zánětlivými mediátory může zvýšit náchylnost glomerulárních a peritubulárních kapilár k tvorbě mikrotrombů a okluzi a prodloužit expozici tubulárních epiteliálních buněk zánětu a hypoxii. Je třeba poznamenat, že histologie posmrtných vzorků ledvin od pacientů s AKI spojenou se sepsí ukazuje celkově spíše mírné tubulární a glomerulární poškození navzdory hlubokému poškození renálních funkcí165,167,168. Relativní disociace mezi poškozením tkáně a značně změněnou funkcí ledvin je v souladu s nálezy u COVID-19 AKI. Zdá se tedy, že hlavním rozdílem mezi COVID-19 AKI a jinými typy sepse, včetně virové sepse169, je nekonzistentní nález virových částic v epiteliálních buňkách v kombinaci s výraznějšími vaskulárními změnami v COVID-19 AKI. Potenciální příspěvek virové infekce a vaskulárních změn k dysfunkci ledvin však není dosud plně objasněn.
ARDS je komplikací těžkého onemocnění COVID-19. a systémové uvolňování prozánětlivých mediátorů, jako je inhibitor aktivátoru plazminogenu-1, IL-6 a rozpustné receptory TNF, bylo spojeno s rozvojem AKI u pacientů bez COVID{{5 }} ARDS170,171 a podobné procesy budou pravděpodobně spojeny s rozvojem AKI u pacientů s COVID-19. Kromě toho, a jak již bylo zmíněno dříve, další faktory, které jsou spojeny s ARDS, včetně hypoxémie, která může zvýšit renální vaskulární rezistenci172, a zvýšeného centrálního venózního tlaku145, který je důsledkem pravostranného srdečního selhání, vysokých nitrohrudních tlaků nebo plicních vaskulárních trombů, mohou vést ke zvýšenému intersticiálnímu a tubulárnímu hydrostatickému tlaku v zapouzdřené ledvině, což ohrožuje renální perfuzi a GFR.
Důsledky pro výzkum a terapii
Model onemocnění, který se soustředí na regionální zánět, imunitní trombózu, vaskulární patologii a potenciální přímou virovou renální toxicitu, má důležité důsledky pro pokračující hledání terapeutik173 (rámeček 2).
Nespecifické strategie pro ledviny
Očekává se, že několik opatření, která nejsou specifická pro ledviny, ovlivní výsledky ledvin, zejména v souvislosti s přeslechy orgánů. Ačkoli v raných fázích pandemie byla obhajována časná liberální intubace a mechanická ventilace, nyní se typicky používá restriktivnější přístup. Omezení indikací pro invazivní ventilaci, a tedy omezení poškození plic vyvolané ventilátorem a důsledky vysokých hladin pozitivního tlaku na konci výdechu, mohly přispět ke snížení míry AKI v průběhu pandemie23,174. Překlad poznatků z jiných než COVID ARDS do ARDS souvisejících s COVID, včetně strategií, jak se vyhnout nadměrnému vyčerpání tekutin a přetížení tekutinami, pravděpodobně také zajistí ochranu ledvin u COVID-19.
Jak již bylo zmíněno dříve, regionální zánět může hrát důležitou roli v patogenezi corvid-19. V souladu s tímto návrhem prospektivní metaanalýza provedená pracovní skupinou WHO identifikovala souvislost mezi užíváním glukokortikoidů a nižším 28-denním
úmrtnost u kriticky nemocných pacientů s COVID{{0}} (ref. 175). Následně publikovaná studie RECOVERY prokázala, že použití dexametazonu vedlo k nižší 28-denní úmrtnosti u pacientů s COVID-19 vyžadujících ventilaci nebo kyslík176. Mezi pacienty, kteří při randomizaci nevyžadovali KRT, měli ti, kteří dostávali dexamethason, méně pravděpodobné, že dostanou KRT než pacienti v kontrolní skupině (4,4 procenta versus 7,5 procenta, RR 0,61; 95 procent CI 0 0,48–0,76), což naznačuje ochranný účinek dexametazonu na ledviny. Tocilizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru IL{17}}, která inhibuje vazbu-6 a jeho receptorů, a tím blokuje signalizaci IL-6 a související zánět177. Předběžné výsledky studie RECOVERY naznačují, že podávání tocilizumabu hospitalizovaným pacientům s COVID-19, hypoxií a prokázanými záněty zlepšilo přežití a šance na propuštění z nemocnice po 28 dnech. Kromě toho předběžná zpráva prokazuje významné snížení potřeby KRT, což naznačuje příznivé účinky tocilizumabu na prevenci AKI a/nebo podporu obnovy ledvin178.
Interferonová terapie je jedním z nejslibnějších přístupů ke zlepšení virové clearance v raných fázích COVID-19. I když malé intervenční studie přinesly povzbudivé výsledky s interferonovou léčbou, jsou zapotřebí robustnější studie179,180. Je třeba poznamenat, a jak již bylo zmíněno dříve, u populací s rizikem kolapsu glomerulopatie je nutná opatrnost vzhledem k úloze interferonu při poškození podocytů32. Dosavadní použití rekonvalescentní plazmové terapie není podpořeno dostupnými důkazy. Potenciální obavy o bezpečnost se objevily také kvůli přítomnosti cirkulujících autoprotilátek proti interferonům typu I, které mohou být přítomny v plazmě a mohou být spojeny s horšími výsledky181. Vysoký výskyt mikrotrombotických a makrotrombotických příhod a průkaz mikrovaskulárních trombů u některých pacientů s COVID-19 vyžaduje lepší pochopení antikoagulačních strategií v tomto prostředí; potenciální dopad těchto strategií na COVID AKI však není znám.
Jak již bylo zmíněno dříve, CSS není pozorována u většiny pacientů s COVID-19 a histologické nálezy naznačují komplexní zánětlivou reakci, takže je nepravděpodobné, že by odstranění mimotělních cytokinů bylo lepší než protizánětlivé léky, pokud jde o zlepšení renálních výsledků u drtivá většina pacientů. Míra AKI vyžadující KRT u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 se pohybuje mezi 5 procenty a 21 procenty – výskyt podobný jako u jiných kritických onemocnění16. Ačkoli žádná studie konkrétně nezkoumala dopad načasování KRT u COVID-19, studie v prostředí kritického onemocnění, které není COVID, prokázaly, že liberální užívání KRT nezlepšuje přežití, ale je spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků a využití zdrojů182,183. Konzervativní použití KRT je také vysoce relevantní v situaci pandemie, ve které mohou být kritické zdroje, jako jsou dialyzační zařízení, omezeny.
Specifické strategie pro COVID-19 AKI
Konkrétní strategie pro léčbu nebo prevenci COVID AKI v současnosti chybí. Stejně jako u jiných kritických onemocnění je pochopení patofyziologie COVID AKI omezeno potížemi s přístupem k ledvinové tkáni a hodnocením hemodynamiky ledvin u lidí. Pokusy modelovat COVID-19 u zvířat byly náročné, většinou kvůli mezidruhovým vlastnostem. Například SARS-CoV-2 není schopen efektivně využít myší nebo potkaní ACE2 pro vstup viru do buňky. K překonání tohoto problému bylo vyvinuto několik strategií, včetně modifikace virového spike proteinu, aby se umožnila vazba na myší ACE2 nebo vytvoření geneticky modifikovaných myší, které exprimují lidský ACE2 (refs184,185). Rozdíly v hladinách tkáňové exprese lidského ACE2 však mohou omezovat použití těchto genetických modelů ke zkoumání virové infekce ledvinové tkáně. Navíc tyto modely často nedokážou vyvolat závažné onemocnění, včetně projevů mimoplicního poškození orgánů, včetně ledvin. Podobně ani u křeččího modelu COVID-19 (ref. 184) nebylo zjištěno poškození ledvin ani virová infekce ledvinových buněk. K modelování COVID-19 byly použity i jiné druhy, včetně subhumánních primátů, ale pokud je nám známo, poškození ledvin u nich dosud nebylo prozkoumáno.
A konečně, konkrétní interakce mezi SARS-CoV-2 a ACE2 si zasluhuje zvláštní prozkoumání. Pokud je poškození ledvin způsobeno přímým vstupem viru do ledvinových buněk, blokování ACE2 může omezit infekci tkáně a následné poškození. V souladu s tímto návrhem podávání rekombinantního lidského sACE2 inhibovalo SARS-CoV-2 infekci umělých organoidů lidských krevních cév a organoidů lidských ledvin186. Jeho použití je v současné době zkoumáno v klinickém prostředí125,187,188.
Závěry
Zdá se, že akutní tubulární poranění je u pacientů s COVID-19 AKI běžným jevem, ale často je mírné, navzdory vážně změněné funkci ledvin. U pacientů s COVID-19 AKI bylo opakovaně pozorováno poškození endotelu, mikrovaskulární tromby, lokální zánět a infiltrace imunitních buněk; rozdíly a podobnosti v patofyziologii COVID-19 AKI a AKI nesouvisejících s COVID sepsí však zbývá zjistit. Vysoký výskyt trombů a intravaskulární koagulace může být jedním z nápadných rozdílů. Vzhledem k interakci mezi plícemi a ledvinami je velmi pravděpodobné, že léčba a strategie zabraňující progresi onemocnění a nutnosti mechanické ventilace ledviny ochrání. Regionální zánět přispívá k poranění orgánů souvisejícím s COVID-19-; v souladu s tímto mechanismem poškození orgánů naznačují dostupné údaje, že steroidy a antagonisté IL-6 receptorů mohou být slibnými v prevenci těžké AKI, ačkoli je zapotřebí další práce k potvrzení těchto zjištění a posouzení jejich dopadu na obnovu ledvin. Přímá virová infekce ledvinových buněk byla pozorována v několika kohortách, včetně analýz vzorků tkáně odebraných několik týdnů po nástupu onemocnění. Role přímé virové infekce ve vývoji AKI však zůstává kontroverzní. Je třeba poznamenat, že byla hlášena zhoršená odpověď na interferon typu I u těžce nemocných pacientů s COVID-19, která by mohla přispět k neúčinnému odstraňování viru z ledvinových buněk u podskupiny pacientů. Zdá se však, že kolabující nefropatie u pacientů s COVID{10}} souvisí s vysoce rizikovým genotypem APOL1 a může zahrnovat patogenní dráhy spojené s poškozením podocytů zprostředkovaným interferonem. Navzdory pokročilejším poznatkům o procesech, které jsou základem poškození ledvin u COVID-19, však chybí terapeutické strategie, které by se konkrétně zaměřovaly na ledviny. Ukázalo se, že lidský rekombinantní sACE2 zabraňuje virové infekci ledvinových buněk in vitro a může v budoucnu představovat slibnou specifickou léčbu COVID-19 AKI.
Odkaz
1. Guan, W.-J. a kol. Klinické charakteristiky onemocnění koronavirem 2019 v Číně. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).
2. Batlle, D. a kol. Akutní poškození ledvin u COVID-19: objevující se důkazy odlišné patofyziologie. Džem. Soc. Nephrol. 31, 1380–1383 (2020).
3. Cheng, Y. a kol. Onemocnění ledvin je spojeno se smrtí pacientů s COVID v nemocnici-19. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).
4. Cheng, Y. a kol. Incidence, rizikové faktory a prognóza akutního poškození ledvin u dospělých pacientů s onemocněním koronavirem 2019. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15, 1394–1402 (2020).
5. Hirsch, JS a kol. Akutní poškození ledvin u pacientů hospitalizovaných s COVID-19. Kidney Int. 98, 209–218 (2020).
6. Mohamed, MMB a kol. Akutní poškození ledvin spojené s onemocněním Coronavirus 2019 ve městě New Orleans. Ledviny360 1, 614–622 (2020).
7. Cummings, MJ a kol. Epidemiologie, klinický průběh a výsledky kriticky nemocných dospělých s COVID-19 v New Yorku: prospektivní kohortová studie. Lancet 395, 1763–1770 (2020).
8. Ng, JH a kol. Výsledky mezi pacienty hospitalizovanými s COVID-19 a akutním poškozením ledvin. Dopoledne. J. Kidney Dis. 77, 204–215.e1 (2021).
9. Gupta, S. a kol. AKI léčená terapií náhrady ledvin u kriticky nemocných pacientů s COVID-19. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 161–176 (2021).
10. Carlson, N. a kol. Zvýšená zranitelnost vůči COVID-19 u chronického onemocnění ledvin. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.13239 (2021).
11. Williamson, EJ a kol. Faktory spojené s úmrtím souvisejícím s COVID-19-pomocí OpenSAFELY. Příroda. 584, 430–436 (2020).
12. Cantaluppi, V. a kol. Výzva k akci k vyhodnocení funkční rezervy ledvin u pacientů s COVID-19. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 319, F792–F795 (2020).
13. Peng, S. a kol. Časné versus pozdní akutní poškození ledvin u pacientů s COVID-19 – multicentrická studie z Wuhanu v Číně. Nephrol. Vytáčení. Transpl. 35, 2095–2102 (2020).
14. Portolés, J. a kol. Chronické onemocnění ledvin a akutní poškození ledvin při epidemii COVID-19 ve Španělsku. Nephrol. Vytáčení. Transpl. 35, 1353–1361 (2020).
15. Russo, E. a kol. Onemocnění ledvin a úmrtnost ze všech příčin u pacientů s COVID-19 hospitalizovaných v Janově v severní Itálii. J. Nephrol. 34, 173–183 (2021).
16. Fu, EL a kol. Akutní poškození ledvin a náhradní léčba ledvin u COVID-19: systematický přehled a metaanalýza. Clin. Ledviny J. 13, 550–563 (2020).
17. Argenziano, MG a kol. Charakterizace a klinický průběh 1000 pacientů s COVID-19 v New Yorku: retrospektivní série případů. BMJ 369, m1996 (2020).
18. Pei, G. a kol. Postižení ledvin a časná prognóza u pacientů s COVID-19 pneumonií. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).
19. Chan, L. a kol. AKI u hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Džem. Soc. Nephrol. 32, 151–160 (2021).
20. Heung, M. a kol. Vzorec zotavení z akutního poškození ledvin a následné riziko CKD: analýza údajů Správy zdraví veteránů. Dopoledne. J. Kidney Dis. 67, 742–752 (2016).