Část 2: Flavonoidy jako slibné antivirové látky proti infekci SARS-CoV-2: Mechanistický přehled

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

3. Diskuse

Flavonoidyjako třída bezpečných a hojných fytosložek přitáhla velkou pozornost, pokud jde o jejich příznivé účinky naCOVID-19a bylo učiněno několik pokusů posoudit vztah mezi strukturou a aktivitou těchto sloučenin vůči proteinům SARS-CoV-2 [115,116]. Tento dokument zhodnotil potenciálantivirovýmechanismy flavonoidů na základě in vitro a in vivo studií na různýchvirykteré sledují stejné patogenní mechanismy jako SARS-CoV-2, včetně HIV, viru chřipky, viru ebola, SARS a MERS. Do této studie byla zahrnuta dostupná data o všech cílech viru a hostitele. Obrázky 1 a 2 poskytují přehled přímých a nepřímých mechanismů flavonoidů.

Kliknutím sem se dozvíte více o produktech

Mezi přímými antivirovými mechanismy je inhibice virových proteáz nejčastěji uváděnou vlastností flavonoidů. Vzhledem k vysoké podobnosti proteáz SARS-CoV-2 s proteasy SARS, flavonoidy s inhibičními účinky na tyto enzymy, jako je isoliquiritigenin, kaempferol a jeho deriváty,kvercetina jeho deriváty, theaflaviny, flavonoidy odvozené z Angelica keiskei(Miq.) Koidz. a Brousonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. lze považovat za kandidáty pro budoucí antivirová hodnocení proti SARS-CoV-2 (tabulka 1). Na druhé straně se zdá, že modulace zánětlivých reakcí hostitele na virové infekce flavonoidy je nejdůležitějším mechanismem, kterým jsou zvládnuty komplikace virové infekce. Baicalin a baicalein, biochanin A, cirsimaritin, gallocatechin-7-gallát a hesperidin jsou flavonoidy s modulačními účinky na TNF- a IL, a tak mohou regulovat vážné stavy způsobené poruchou imunitního systému hostitele, jako je cytokinová bouře.

Podle současné literatury byly nejslibnějšími flavonoidy proti zmíněným virům theaflaviny, kvercetin, luteolin, myricetin, kempferol, katechiny, hesperidin a baicalin. Co se týče rostlinných zdrojů flavonoidů, nejvíce studovanými rostlinami byly Camellia sinensis (L.)Kuntze (čaj) a Scutellaria baicalensis Georgi (lebka). Zelený čaj je bohatým zdrojem katechinů, zatímco černý čaj většinou obsahuje theaflaviny. Flavonoidy z obou druhů čaje prokázaly přímé antivirové vlastnosti. Vzhledem k tomu, že čaj je oblíbeným nápojem v lidské stravě, lze jej doporučit jako bezpečný dietní zásah pro pacienty s COVID-19 s mírnými až středně závažnými příznaky. Vzhledem k přijatelnému bezpečnostnímu profilu může být čaj také zaveden jako vhodný kandidát pro zkoumání v budoucích klinických studiích. Skullcap je léčivá rostlina většinou používaná v čínské medicíně a je přirozeným zdrojem baicalinu, baicaleinu, pyroxylinu A a wogoninu. Tyto flavonoidy prokázaly významné účinky na imunitní odpověď infikovaných buněk a zvířat prostřednictvím modulace IFN, endogenních antioxidačních obranných mechanismů a zánětlivých odpovědí, stejně jako přímých antivirových vlastností.

Bylo prokázáno, že některé z flavonoidů zkoumaných v této studii, jako je cirsimaritin, majíantivirová aktivitavyšší než standardní chemicky syntetizované léky, jako je ribavirin [59]. Je třeba zmínit, že výsledky antivirových studií in vitro nutně nezaručují stejnou účinnost a účinnost v klinických podmínkách; i když je lze považovat za screeningovou metodu pro výběr nejúčinnějších sloučenin z mnoha kandidátů pro další in vivo a mechanistická hodnocení. Jak již bylo zmíněno, oseltamivir, což je činidlo proti chřipce, byl navržen a syntetizován pomocí kyseliny šikimové, sloučeniny rostlinného původu; tedy flavonoidy uvedené v tomto přehledu lze použít jako molekulární páteř pro návrh a vývoj nových semisyntetických léčiv s lepší biologickou dostupností a klinickou účinností.

Navzdory stovkám flavonoidů hodnocených proti SARS-CoV-2 prostřednictvím virtuálních screeningů jsou experimentální důkazy o in vitro nebo in vivo antivirovém účinku těchto sloučenin proti tomuto přesnému typu viru omezené. Mezi flavonoidy zahrnutými v našem přehledu byly pouze čtyři sloučeniny, včetně baicalinu, baicaleinu, kvercetinu a isorhamnetinu, experimentálně hodnoceny v buňkách nebo zvířatech infikovaných SARS-CoV-2-.

Předchozí studie in silico a molekulární analýzy různých CoV ukázaly potenciální antivirové účinky fytochemikálií v různých fázích virové biogeneze, včetně vazby na ACE2, povrchové gangliosidy, RdRp, virový spike protein a virovou proteázu v hostitelských buňkách, a připravily půdu pro více klinických a experimentálních studií [9,117-123]. Nicméně je třeba vzít v úvahu, že přijatelná antivirová aktivita ve virtuálních screeningech nemusí nutně zaručovat antivirovou aktivitu in vivo, a proto je přehled flavonoidů s antivirovými vlastnostmi v experimentálních studiích dalším krokem k výběru přírodních antivirotik. Na druhou stranu některé z mechanismů navržených pro antivirové flavonoidy ve virtuálních screeningech nejsou veterinářem experimentálně hodnoceny. Důkazy in vitro a in vivo diskutované v tomto přehledu spolu s výsledky virtuálních screeningů poskytují lepší přehled o vhodných sloučeninách pro další zkoumání.

Kromě toho existuje několik nedávno publikovaných přehledových článků, které se zaměřily na účinek flavonoidů na jeden konkrétní cíl (např. ACE-2) nebo klinické projevy (cytokinové bouře nebo poškození plic) SARS-CoV{{3} } infekce [124-127]. Takové pohledy se mohou zaměřit na vývoj přírodních léčiv proti jednomu konkrétnímu virovému cíli; v naší studii jsme však preferovali obecnější přístup. Neuvažovali jsme o žádném omezení pro antivirové/symptomy zmírňující mechanismy flavonoidů a byly zahrnuty všechny experimentální důkazy flavonoidů na výše uvedených virech.

Závěrem,flavonoidylze považovat za slibné sloučeniny rostlinného původu, které lze zvládnoutinfekce SARS-CoV-2prostřednictvím přímých antivirových vlastností nebo řízení imunitní odpovědi hostitele na virovou infekci. Budoucí experimentální mechanistické a klinické studie jsou potřebné k dalšímu objasnění role těchto sloučenin v primární a sekundární prevenci infekce SARS-CoV-2.

4. Materiály a metody

Elektronické databáze, včetně PubMed, Scopus a Web of Science, byly od počátku až do dubna 2021 prohledávány podle následujícího vzorce:(COVID-19 NEBO SARS OR MERS NEBO korona NEBO HIV NEBO ebola NEBO chřipka (název/abstrakt)) AND (rostlina NEBO extrakt NEBO bylina NEBO fytochemikálie NEBO flavonoid (všechna pole). Jako doplňkové vyhledávání jsou uvedeny názvy oblíbených flavonoidů včetně katechinu, kvercetinu, rutinu, hesperidinu, hesperetinu, naringeninu, naringinu, baicalinu, bailee in a epigalokatechin gallát( EGCG) byly také jednotlivě prohledávány, aby se shromáždily všechny související články. Po vyloučení duplikátů byly primárně získané výsledky prověřeny dvěma nezávislými výzkumníky na základě názvu a abstraktu. Vybrané články byly poté zkontrolovány na základě jejich plného textu. Kritéria pro zařazení byla jakákoliv studie in vivo nebo in vivo, ve které byl hodnocen antivirový účinek a mechanismus flavonoidu. Studie na fytochemikáliích jiných než flavonoidy, antivirová hodnocení flavonoidů bez objasnění mechanismy a studie s neanglickými plnými texty byly z našeho přehledu vyloučeny. Studie in silico byly vyloučeny, pokud nebyly spojeny s experimentem in vitro/in vivo. Také jsme nediskutovali o antivirových mechanismech, jako je inhibice hemaglutininu a neuraminidázy viru chřipky, protože tyto proteiny nejsou společné se SARS-CoV-2 a nelze je extrapolovat na tento virus. Tyto studie zahrnuté v závěrečném článku jsou shrnuty v tabulce 1.

Reference

1. Huang, YF; Bai, C.; On, F.; Xie, Y.; Zhou, H. Přehled o potenciálních mechanismech působení čínských léků při léčbě Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samieefar, N.; Yari Boroujeni, R.; Jamee, M.; Lotfifi, M.; Golabchi, MR; Afshar, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, MA; Darzi, P.; Abdullatif Khafaie, M.; a kol. Karanténa země během COVID-19: Kritická nebo ne? Disaster Med. Zdravotní příprava. 2020, 1.–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, SE Epidemiologie, virologie a klinické příznaky těžkého akutního respiračního syndromu – koronavirus-2 (SARS-CoV-2; Coronavirus Disease-19). Clin. Exp. Pediatr. 2020, 63, 119–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. Přehled koronavirové nemoci-2019 (COVID-19). Ind J. Pediatr. 2020, 87, 281–286. [CrossRef]

5. Novinka, CPERE Epidemiologické charakteristiky propuknutí nových koronavirových onemocnění (COVID-19) v Číně v roce 2019. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Bosch, BJ; Van der Zee, R.; De Haan, CA; Rottier, PJM Koronavirový spike protein je virový fúzní protein I. třídy: Strukturní a funkční charakterizace komplexu fúzního jádra. J. Virol. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, HY; Li, F.; Slunce, HZ; Qian, ZM Membránou vložená konformace transmembránové domény 4 transportéru dvojmocného kovu. Biochem. J. 2003, 372, 757-766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Píseň, H.; Huang, B.; Zhu, N.; a kol. Genomická charakterizace a epidemiologie nového koronaviru 2019: Důsledky pro původ viru a vazbu receptoru. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, MA; Khoshhal, H.; Tafazoli, A.; Khandan, M.; Bagheri, A. Použití počítačových simulací v boji s COVID-19 s využitím předem analyzovaných molekulárních a chemických dat, abychom čelili pandemii. Inf. Med. Odemčeno 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Chan, JF; Kok, KH; Zhu, Z.; Chu, H.; To, KK; Yuan, S.; Yuen, KY Genomická charakterizace nového lidského patogenního koronaviru z roku 2019 izolovaného od pacienta s atypickou pneumonií po návštěvě Wu-chanu. Emerg. Infikují mikroby. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Grein, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diaz, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Green, G.; zelená, ML; Lescure, FX; a kol. Soucitné použití Remdesiviru u pacientů s těžkou formou Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sissoko, D.; Laouenan, C.; Folkesson, E.; M'lebing, AB; Beavogui, AH; Baize, S.; Camara, AM; Maes, P.; Ovčáci.; Danel, C. Experimentální léčba favipiravirem pro onemocnění virem Ebola (zkouška JIKI): Historicky kontrolovaná, jednoramenná proof-of-concept studie v Guineji. PLoS. Med. 2016,