Část 2: Odhad funkce ledvin u pacientů s primárním neuromuskulárním onemocněním: Je sérový cystatin Ca lepší marker funkce ledvin než kreatinin?

Pro více informací. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Výsledky

Účastníci studie

Klinické a biochemické charakteristiky účastníků studie (n = 145) jsou uvedeny v tabulce 1. Celkovýfunkce ledvin(naměřená clearance) byla 81±19 (38-134) ml/min/1,73 m² bez rozdílu mezi muži a ženami (není zobrazeno). Pouze 18 pacientů mělo naměřenou clearance nižší než 60 ml/min/1,73 m². Neindexovaná funkce ledvin (naměřená clearance) a EBGR jsou uvedeny v doplňkové tabulce 1.

Klikněte zde a dozvíte se herba cistanches a jejich výhody

Korelace mezi naměřenou clearance a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (EFFR)

Korelace mezi naměřenou clearance indexovanou BSA a EBRR jsou uvedeny v tabulce 2.Všechny eGFR korelovaly s naměřenou clearance (p = 0,41-0,64) a nejsilnější korelace byla zjištěna mezi eGFR (eGFR CysC) na bázi cystatinu C (p = 0,64) následovaný kombinovaným eGFR na bázi cystatinu C a kreatininu (eGFR CysC + CKD-EPI) (p = 0,61) a eGFR (CKD-EPI) na bázi kreatininu (p = 0,48). Korelace pro tyto tři rovnice zůstaly významné po úpravě o věk, pohlaví, stav kouření a SMI (p = 0,52, p = 0,46 a p = 0,45). Rovnice MDRD vykazovala největší změnu po úpravě a korelace s naměřenou vůlí byla výrazně snížena z p=0,41 na p=0,11(NS). Při použití neindexovaných naměřených odhadů čirosti a GFR (ml/min) byly korelace podobné, s výjimkou neupraveného MDRD, který byl výrazně snížen (p = 0,12) a nevýznamný. Po úpravě se MDRD mírně zlepšil na p=0,12 a stal se významným (viz doplňková tabulka 2).

Zkreslení pro odhadované rychlosti glomerulární filtrace (EFGR)

Tabulka 3 porovnává zkreslení a přesnost EBFR indexovaných BSA podle úrovně funkce ledvin (clearance). Pokud jde o celkové zkreslení, všechny rovnice nadhodnocují funkci ledvin, od 22 do 60 ml/min/1,73 m², přičemž eGFR CysC má nejmenší zkreslení(22), následuje CKD-EPI (27), MDRD(32) a eGFR CysC+CKD-EPI(26)(allp)<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">

Přesnost byla vyhodnocena jako naměřená vůle±10% (P10) a ±30% (P30) a celková přesnost pro různé rovnice se lišila, P10 od 5,6 do 21% a P30 od 20 do 49%. Celkově měl eGFR CysC významně vyšší celkový P10 než MDRD a eGFR CysC+CKD-EPI. Při porovnávání přesnosti na různých úrovních funkce ledvin MDRD a eGFR CysChad nízké P10 u pacientů se sníženou funkcí ledvin (5,6 a 5,9% v uvedeném pořadí).

Na P30 všechny rovnice založené na kreatininu celkově zlepšily svůj výkon, ale 95% CI bylo širokých. Mezi rovnicemi založenými na kreatininu měl MDRD nejlepší výkon u pacientů se sníženou funkcí ledvin (22%) a CKD-EPI u pacientů s normální funkcí ledvin (56%). eGFR CysC měl nejlepší přesnost u pacientů s normální funkcí ledvin, významně vyšší než MDRD i eGFR CKD-EPI, ale P30 u pacientů se sníženou funkcí ledvin byl pouze 12 %. Neindexovaná funkce ledvin (naměřená clearance) a EBGR jsou uvedeny v doplňkové tabulce 3 a komentovány níže.

Bland-Altmanovy diagramy pro odhadované rychlosti glomerulární filtrace (EFFR)

Zkreslení pro různé rovnice je také ilustrováno Bland-Altmanovými diagramy zobrazenými na obr. 2a-d.eGFR CysC,CKD-EPI,eGFR CysC+CKD-EPI a MDRDover-odhadované funkci ledvin; GFR (naměřená clearance) průměrně 22±18,35±33,30±21 a88±174ml/min/1,73m². MDRD tedy vykazoval největší zkreslení. Největší nadhodnocení pomocí eGR bylo zjištěno u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Údaje používající neindexovanou kid-ney funkci (měřená clearance) a EBFR jsou uvedeny na doplňkovém obr. 2a-d.

Shrnutí srovnání mezi hodnotami indexovanými BSA a neindexovanými hodnotami hodnotícími zkreslení a přesnost

Celkově byly pozorovány pouze malé změny při neindexovaných měřených clearancech, tj. absolutní hodnoty (ml/min) byly použity namísto BSA indexovaných a EVGRR, tj. relativních hodnot (ml/min/1,73 m²). Je důležité poznamenat, že použití neindexovaných naměřených clearance a EFGR také vedlo ke změně u řady subjektů v různých kategoriích úrovně funkce ledvin, v 30-59 ml / min 18 až 16, v 60-89 ml / min 79-61 a in>90 ml / min 48-67. Při použití neindexované naměřené clearance a eGFR se celkový rozdíl v zkreslení mezi eGFR CysC a eGFR CKD-EPI a rozdíly v přesnosti mezi P10 eGFR CysC a eGFR CysC+CKD-EPI a P30 eGFRCys a eGFR CysC+CKD-EPI staly významnými. Obrázky a tabulky používající neindexované naměřené vůle a EBGR jsou uvedeny v části Doplňkové.

Diskuse

V této studii ukazujeme, že pomocí rovnice založené na cystatinu C k odhadu funkce ledvin u pacientů s primárnímneuromuskulární onemocněnívýsledkem je lepší přesnost, přesnost a nižší zkreslení ve srovnání s odhady založenými na kreatininu. Přesto, co je nejdůležitější, ukazujeme, že všechny rovnice založené na kreatininu a cystatinu C hodnocené v této studii nadhodnocují funkci ledvin u této populace pacientů a zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Navíc, a na rozdíl od jiných populací pacientů, kombinovaná rovnice založená na průměrných hodnotách kreatininu a cystatinu Cis není přesnější a přesnější než odhad založený na cystatinu C [30].

Předchozí studie prokázaly potenciální užitečnost cystatinu C jako markeru funkce ledvin u pacientů s Duchennovou svalovou dystrofií [13,14], amyotrofickou laterální sklerózou [15] a myotonickou dystrofií 1[16], ale ve studii u dětí a dospívajících s spinálním dysrafismem autoři dospěli k závěru, že mírně až středně snížená funkce ledvin může stále zůstat nediagnostikovaná [31]. Zajímavé je, že v nedávné studii u starších dospělých žijících v komunitě se sarkopenií achronické onemocnění ledvineGFR kreatinin významně nekoreloval s objemem a silou svalů, naopak eGFR cystatin C byl pozitivně korelován s těmito parametry [32]. Zjištění v naší studii podporují pokyny doporučující odhad funkce ledvin založený na cystatinu C, pokud rovnice založené na kreatininu mohou být nepřesné. Slabinou současných pokynů je však to, že neuvádějí, ve kterých populacích by to mělo být provedeno [3,4]. I když rovnice založená na cystatinu C může poskytnout lepší přesnost, v naší studii se liší v širokém rozmezí, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin (35-67%). Kromě toho zkreslení 22 a nízké P30 49% pravděpodobně nelze považovat za "dostatečně dobré" pro použití těchto odhadů v klinické praxi, zejména u pacientů, u kterých je podezření na snížení funkce ledvin. Proto tvrdíme, že funkce ledvin by měla být měřena a ne pouze odhadována u pacientů, u nichž je zaručena lepší přesnost, tj. když je dávkování léků důležité a zejména když jsou skutečně vylučovány a jsou podávány potenciálně toxické léky a kontrastní látky.

Klinicky důležitým zjištěním v této studii je, že rovnice založené na kreatininu a cystatinu C systematicky nadhodnocují funkci ledvin u pacientů s primárním neuromuskulárním onemocněním, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Důvod tohoto nadhodnocení při použití odhadů založených na cystatinu C není zcela jasný, protože předchozí studie ukázaly, že cystatin C je méně korelován se svalovou hmotou a stravou než kreatinin [33,34]. Dříve identifikované faktory nesouvisející s GFR, jako je zánět, obezita [17], inzulínová rezistence [35,36],oxidační poškození[37], růstový hormon [38], hormon štítné žlázy[39] a glukokortikoidy [10] byly místo toho spojeny se zvýšenou produkcí cystatinu C, a tedy s podhodnocením GFR. Možným vysvětlením nadhodnocení funkce ledvin při použití rovnic založených na cystatinu C by mohlo být, že tělesný tuk je determinantem cystatinu C[12] a že pacienti se svalovou dystrofií by měli nejen snížení svalové hmoty, ale také tukové hmoty. To by mohla být pravda, ale nemusí to být celé vysvětlení, protože mnoho pacientů se svalovou dystrofií má ve skutečnosti buď absolutní, nebo relativní zvýšení tělesného tuku [18,19]. Pokud je nám známo, nebyl hlášen žádný faktor, který by vedl ke skutečnému snížení produkce cystatinu C, a tedy k nadhodnocení funkce ledvin.

Konvence indexace rychlosti glomerulární filtrace na BSA se pokouší normalizovat funkci ledvin v populacích různých velikostí těla, ale může být nevhodná, pokud je zapotřebí přesnější odhad funkce ledvin nebo u pacientů s extrémními velikostmi těla. Ke složitosti se přidává nepřiměřený vztah mezi extracelulárním objemem (ESV) a BSA [40] a vyšší ECV u žen může být skryto škálováním na BSA [41]. Bylo prokázáno, že použití absolutních hodnot zlepšuje výkon odhadu jednotlivých funkcí ledvin [42]. Proto jsme zkoumali použití indexovaných i neindexovaných měření a odhadů funkce ledvin u těchto subjektů s onemocněním svalů. V naší studii byly pozorovány pouze malé změny, když byly použity neindexované hodnoty namísto hodnot indexovaných BSA. Jedním z možných důvodů je, že populace pacientů v této studii, přestože měla stavy úbytku svalů, nevykazovala extrémní velikost těla. Měli také relativně normální BSA (1,88 m) blízko BSA používané pro normalizaci (1,73 m²) funkce ledvin.

Slabinou při použití odhadů funkce ledvin založených na cystatinu C byl dříve nedostatek mezinárodního kalibrátoru, což vedlo k analytickému zkreslení a neschopnosti porovnat analýzu cystatinu C provedenou pomocí různých testů. Nedávno byl použit mezinárodní kalibrátor cystatinu C k vývoji rovnice založené na cystatinu C nezávislé na testu pro odhad GFR(CAPA)[26]. Je však třeba zdůraznit, že CAPA nemá koeficient pohlaví a potenciální dopadSexnebyla v této studii hodnocena. V této studii byl cystatin C kalibrován a byla použita odpovídající rovnice CAPA. To nebylo dříve provedeno ve studiích s pacienty s nízkou svalovou hmotou. Zajímavé je, že v této populaci nebyla kombinovaná rovnice založená na střední hodnotě odhadů založených na kreatininu a cystatinu C přesnější a přesnější než odhad založený na cystatinu C; něco, co bylo prokázáno v jiných populacích [30]. Přijatelným vysvětlením tohoto zjištění je nadhodnocení funkce ledvin jak pro kreatinin, tak pro odhady založené na cystatinu C. Z hodnocených rovnic založených na kreatininu měla MDRD nejlepší přesnost u pacientů se sníženou funkcí ledvin, a to jak pro P30, tak v menší míře také pro P10. MDRD je v současné době nejčastěji používanou rovnicí založenou na kreatininu u subjektů se sníženou funkcí ledvin.

Závěry naší studie by však měly být interpretovány ve světle jejích silných stránek a omezení. Mezi silné stránky patří, že studovaná populace je větší než v předchozích odpovídajících studiích, měření sérového kreatininu a cystatinu C byla provedena pomocí standardizovaných a kalibrovaných testů a analyzované vzorky krve byly odebrány současně s měřením clearance iohexolu. Existují však také určitá omezení. Jedním z nich je, že jsme shromáždili pacienty s různými primárními neuromuskulárními onemocněními, kteří mohli mít různé charakteristiky onemocnění, a to z počátečních 418 pacientů identifikovaných v ambulanci údaje ofunkce ledvinbyl získán pouze ve 145 případech vČKDstupeň I-Ia, tedy jen málo účastníků mělo závažné selhání ledvin nebo pokročilé neuromuskulární onemocnění s velmi nízkou svalovou hmotou. Generalizovatelnost u všech pacientů se sníženou svalovou hmotou by proto měla být dále hodnocena. Kalibrace naměřené a odhadované funkce ledvin pomocí BSA byla zpochybněna u pacientů se změněným složením těla, tj. nízkým i vysokým indexem tělesné hmotnosti, nicméně tato obava není specifická pro tuto studii [40,43], ale přesto jsme se pokusili tento problém řešit výpočtem indexovaných i neindexovaných měr a odhadů.

Dalším omezením a potenciálním problémem je, že plazmatická clearance iohexolu používaného k měření funkce ledvin v této studii nebyla validována specificky u pacientů s primárním neuromuskulárním onemocněním nebo u jiných populací s nízkým indexem tělesné hmotnosti a sníženou svalovou hmotou, tj. sarkopenie, ale probíhají studie k posouzení této záležitosti (osobní komunikace).

Dalším možným vysvětlením části výsledků této studie tedy může být, že jak MDRD, tak rovnice CKD-EPI byly vyvinuty pomocí močové clearance jotalamátu jako měření funkce ledvin; GFR. To je v kontrastu s naší studií, ale také ve vývoji odhadu založeného na cystatinu C pomocí CAPA, kde byla použita plazmatická clearance iohexolu. Nedávná studie ukázala, že u těchto dvou stopovačů může být přibližně 15% rozdíl mezi močovými clearancemi [44]. Vzhledem k tomu, že plazmatická clearance je považována za větší než clearance moči, plazmatická clearance iohexolu může být o 5-10% nižší než močová clearance uiothalamátu, proto je třeba to vzít v úvahu.

Je třeba také zdůraznit, že Pearsonův korelační koeficient nebere v úvahu žádné rozdíly v hodnotách mezi porovnávanými skupinami, a proto může být korelace poměrně dobrá i v případě, že se hodnoty eGFR liší od naměřených hodnot clearance dvojnásobně nebo vícekrát. Abychom vysvětlili rozdíl mezi dohodou a korelací, je proto důležité zobrazit zkreslení a hranice dohody pomocí Bland-Altmanových diagramů.

Závěrem lze říci, že naše zjištění naznačují, že odhad funkce ledvin založený na cystatinu C může být přesnější u pacientů s primárním neuromuskulárním onemocněním a nízkou svalovou hmotou. I když poskytuje lepší přesnost, liší se v širokém rozmezí, a proto by neměl být považován za dostatečně dobrý pro použití u pacientů, u nichž je zaručena lepší přesnost, například při podávání kontrastních látek a potenciálně toxických léků.

Dalším důležitým zjištěním je, že rovnice založené na kreatininu a cystatinu c systematicky přeceňují funkci ledvin, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin. To je klinicky významné, protože detekce a diagnostika pacientů se sníženou funkcí ledvin je nesmírně důležitá, protože jsou vystaveni riziku vzniku sekundárních metabolických komplikací a/nebo konečného stadia onemocnění ledvin a snížení funkce ledvin může ovlivnit dávkování léků. Další studie jsou nezbytné jak k ověření v současnosti používaných technik měření funkce ledvin u pacientů s nízkým indexem tělesné hmotnosti a sníženou svalovou hmotou, tak k vyhodnocení diagnostických strategií pro odhad funkce ledvin u pacientů se sníženou svalovou hmotou a změněným složením těla.