Část 2: Kardiovaskulární a ledvinové výsledky s Finerenonem u pacientů s diabetem typu 2 a chronickým onemocněním ledvin: Sdružená analýza FIDELITY
May 26, 2022
Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com
Výsledek
Od září 2015 do října 2018 bylo vyšetřeno 33 292 pacientů ze 48 zemí a 13 171 pacientů bylo randomizováno (doplňkový materiál online, obrázek S3). Kritická porušení GCP související s místem nebo nesprávným chováním pacienta vedla k potenciálnímu vyloučení 145 pacientů (viz doplňkový materiál online, příloha), takže populace 13 026 pacientů, na kterých byly provedeny statistické analýzy.
Charakteristiky pacientů, medikace a demografické údaje na začátku byly vyváženy mezi pacienty randomizovanými k finerenonu a placebu (Tabulka 2 a doplňkový materiál online, Tabulka S1; publikované dříve）. Průměrná eGFR byla 57,6 ml/min/1,73 m² a medián UACR byl 515 mg/g . Celkově 10,2 procenta, 41,0 procenta a 48,3 procenta pacientů mělo střední, vysokou a velmi vysokouNemoc ledvinZlepšení skóre rizika Global Outcomes (Doplňkový materiál online, obrázek S4). Kardiovaskulární onemocnění v anamnéze bylo hlášeno u 45,6 procent pacientů. Hladina glukózy v krvi (průměrný glykovaný hemoglobin 7,7 procenta) a krevní tlak (průměrný systolický krevní tlak 136,7 ± 14,2) byly středně dobře kontrolovány. Základní kardiovaskulární medikace zahrnovala statiny, antiagregancia a diuretika u 72,2 procenta, 56.0 procent pacientů a 51,5 procenta pacientů a inhibici renin-angiotenzinového systému u 99,8 procent pacientů. Agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu {{20}}} (GLP-1RA) a inhibitory kotransportérů sodíku a glukózy-2 (SGLT-2) použila společnost 7.2 procenta a 6,7 procenta pacientů. Léky zahájené po zahájení studie lékem jsou shrnuty v doplňkovém materiálu online, tabulka S2. Střední doba sledování byla 3,0 roku [interkvartilní rozsah (IQR) 2.3-3,8 let].
Kliknutím sem zjistíte, k čemu se cistanche používá
Kompozitkardiovaskulární výsledek(doba do kardiovaskulární smrti, nefatální M, nefatální mrtvice nebo HHF) se vyskytla u 825 (12,7 procenta) pacientů užívajících finerenon a 939 (14,4 procenta) pacientů užívajících placebo (HR,0.{{9 }};95 procent Cl,0.78-0.95;P=0.0018;obrázky 1 a 2). Významně nižší výskyt HHF se vyskytl u jemnějšího-žádného vs.placebo (HR,0,78;95 procent Cl,0.66-0.92[P=0.0030], obrázky 2 a 3). Kardiovaskulární úmrtí a nefatální výskyt Ml byl přímo konzistentní s kardiovaskulárním kompozitním výsledkem; nefatální mrtvice byla podobná u finerenonu a placeba (obrázky 2 a 3). Na základě rozdílu rizika mezi skupinami 2,2 procenta po 3 letech by 46 (95 procent Cl,29-109) pacientů muselo být léčeno finerenonem, aby se zabránilo jedné kombinované kardiovaskulární příhodě. Konzistentní výsledky byly pozorovány v předem specifikovaných podskupinách (včetně těch, které užívaly inhibitor SGLT-2 nebo GLP{41}}RA ve výchozím stavu; doplňkový materiál online, obrázek S5) a předem specifikovaná „analýza citlivosti během léčby (včetně všech příhod od randomizace do 30 dnů po posledním užití studovaného léku) potvrdily výsledky hlavní analýzy (doplňkový materiál online, tabulka S3). Výsledky pro každý z kardiovaskulárních a renálních koncových bodů podle individuální studie ve FIDELITY, včetně hodnot P interakce, jsou uvedeny v doplňkovém materiálu online, obrázek S6.
The incidence of the composite kidney outcome(time to the first onset of kidney failure, sustained>57procentní pokles eGFR oproti výchozí hodnotě za více než nebo rovný 4 týdnům nebo renální úmrtí) byl významně nižší u jemnějšího enonu ve srovnání s placebem (obrázky 1 a 2), k němuž došlo u 360 (5,5 procenta ) pacientů užívajících finerenon a 465 (7,1 procenta) pacientů užívajících placebo (HR,0.77;95% Cl,0.67-0.88; P=0.{101} {32}}002); počet potřebný k léčbě na základě rozdílu rizika mezi skupinami 1,7 procenta po 3 letech byl 60 (95 procent Cl, 38-142). Analýza trvalého poklesu eGFR o 57 procentech nebo větších ukázala 30 procent procentuální snížení rizika (HR, 0,70; 95 procent Cl, 0.60-0,83;P<0.0001) and="" the="" eskd="" component="" a="" 20%="" risk="" reduction="" with="" finerenone="" vs.placebo(hr,0.80;95%="" cl,0.64-0.99;p="0.040)." the="" prespecified="" 'on-treatment="" sensitivity="" analysis="" confirmed="" the="" results="" of="" the="" primary="" analysis="" (supplementary="" material="" online,="" table="">
Složený výsledek ledvin selhání ledvin, trvalé Pokles eGFR větší než nebo rovný 40 %, neboledvinová smrtdošlo u 854 (13,1 procenta) a 995 (15,3 procenta) pacientů užívajících finerenon a placebo (HR, 0,85;95 procent Cl,0.{{10}} }.93; P=0.0004; obrázky 1 a 2). Incidence mortality ze všech příčin (obrázky 1 a 2) a hospitalizace z jakékoli příčiny (obrázek 2) s finerenonem se významně nelišily od placeba (P=0,051 a P=0,087, v tomto pořadí) . Průměrná změna UACR od výchozí hodnoty do 4 měsíců byla o 32 procent nižší u finerenonu oproti placebu (poměr průměrné změny nejmenších čtverců od výchozí hodnoty, 0,68; 95 procent Cl,0.66-0 0,70), což je účinek zachován po celou dobu zkušební (Doplňkový materiál online, obrázek S7A).
Podobný výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou hlášených zkoušejícím byl pozorován mezi léčebnými skupinami (tabulka 3 a doplňkový materiál online, tabulka S4). Závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 31,6 procent pacientů ve skupině s finerenonem a 33,7 procenta pacientů ve skupině s placebem. Nežádoucí účinky související s ledvinami, včetně akutního poškození ledvin, se vyskytly u podobných poměrů pacientů mezi skupinami. Nežádoucí účinky související s hyperkalemií se vyskytovaly častěji u finerenonu (14.0 procent) vs. placebo (6,9 procenta), ale žádné nežádoucí účinky související s hyperkalemií nebyly fatální a pouze malá část vedla k trvalému přerušení léčby [1,7 procenta (míra výskytu 0,66 na 100 pacient-roky) a 0,6 procenta (míra výskytu 0,22 na 100 pacientoroků), v tomto pořadí] nebo hospitalizace (0 0,9 procenta a 0,2 procenta). Po čtvrtém měsíci léčby byla změna sérového draslíku od výchozí hodnoty plus 0,21 mmol/l [směrodatná odchylka (SD) 0,47 mmol/l] s finerenonem a plus 0,02 mmol/l (SD 0,43 mmol/l) s placebem; průměrný sérový draslík byl poté stabilní v průběhu času (doplňkový materiál online, obrázek S7B).
Hypokalémie se vyskytovala méně často u finerenonu (1,1 procenta) oproti placebu (2,3 procenta), zatímco gynekomastie byla podobná ve skupině s finerenonem (0,1 procenta) a ve skupině s placebem (0,2 procenta). . U pacientů, kteří dostávali jemnější-žádný, došlo k mírnému snížení průměrného systolického krevního tlaku ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo [změna průměrného systolického krevního tlaku po 4 měsících byla {{10}},2 mmHg (SD 15.0 mmHg) s jemným-žádným a plus 0,5 mmHg (SD 14,6 mmHg) s placebem; Doplňkový materiál online.
Diskuse
Souhrnná analýza dvou doplňkových studií zahrnujících 13 026 pacientů se širokým spektremCKDacukrovka typu 2, všichni léčeni optimalizovanou dávkou ACEi nebo ARB,7.10 poskytuje robustní důkazy o kardiovaskulární i ledvinové ochraně pomocí finerenonu vs. Na základě výsledků studie FIDELIO-DKD je v současnosti finerenon indikován ke snížení rizika trvalého poklesu eGFR, ESKD, kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního Ml a HHF u dospělých pacientů s CKD spojeným s diabetem 2. typu.7·16 V celém V populaci FIDELITY bylo relativní snížení rizika 14 procent pro složený kardiovaskulární výsledek a 23 procent pro složený výsledek ledvin; kardiovaskulární výsledky napříč podskupinami podle výchozích demografických údajů a klinických charakteristik byly obecně konzistentní. Výsledky této analýzy poskytují ujištění ohledně bezpečnosti a účinnosti finerenonu u širokého spektra pacientů s CKD a diabetem 2. typu se stupněm přesnosti, který dříve nebylo možné získat při samostatném posouzení obou studií.
MRA jsou indikovány k léčbě pacientů s chronickým symptom-automatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí18 – tito pacienti byli vyloučeni ze studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD710 – ale údaje podporující použití MRA ke snížení rizika rozvoje srdečního selhání pacienti s CKD a diabetem 2. typu jsou omezeni. Analýza FIDELITY poskytuje důkaz, že užívání finerenonu u pacientů s CKD a diabetem 2. typu, což je populace s vysokým rizikem rozvoje srdečního selhání, zabraňuje HHF. V analýze FIDELITY byla HHF hlavní hnací silou kardiovaskulárního přínosu finerenonu s relativním snížením rizika o 22 procent oproti placebu (P=0.0030) v populaci, která vylučovala pacienty s chronickým symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí při úvodní návštěvě.710Toto zjištění je důležité, protože srdeční selhání je hlavním zdrojem nemocnosti a nákladů na zdravotní péči u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a diabetem 2. typu1-21; prevence takových příhod proto může zlepšit výsledky pacientů a potenciálně snížit náklady na zdravotní péči. Kromě toho skutečnost, že finerenon snižuje riziko HHF v celém spektru CKD, zdůrazňuje potřebu screeningu všech pacientů s diabetem 2. typu na tento rizikový faktor.
The FIDELITY analysis shows not only a 30% reduction in the risk of a sustained ≥57% decrease in eGFR on top of optimized ACEi or ARB therapy but also a relative risk reduction of 20% in ESKD with finerenone vs. placebo (P=0.0403). The relative risks of all components of the kidney composite outcome were reduced with finer-none vs. placebo, except for time to renal death (this finding was likely due to low event numbers, although the HR of 0.53 still favoured finerenone over placebo). The relative risk of a sustained>57procentní pokles eGFR byl snížen o 30 procent, ESKD o 20 procent, trvalý pokles eGFR na<15mlmin .73="" m²by="" 19%,="" and="" kidney="" failure="" by="" 16%.="" the="" requirement="" for="" dialysis="" is="" one="" of="" the="" most="" dreaded="" complications="" of="" ckd="" progression2;="" it="" is="" associated="" with="" substantial="" morbidity="" and="" costs.23="" reduction="" of="" this="" outcome,="" which="" is="" of="" great="" relevance="" to="" both="" patients="" and="" payers,="" is="" therefore="">
Předchozí studie duální blokády renin-angiotenzinového systému neprokázaly kardiovaskulární nebo ledvinovou ochranu u pacientů s CKD a diabetem 2. typu, což naznačuje, jak důležité je blokování systému renin-angiotenzin-aldosteron.42 Analýza FIDELITY naznačuje silný účinek nadměrné aktivace MR v patogenezi kardiovaskulárního onemocnění i progrese CKD u pacientů s CKD a diabetem 2. typu.
Předchozí studie hodnotící inhibitory SGLT-2 u pacientů s CKD a diabetem 2. typu, jako je CREDENCE nebo DAPA-CKD, zahrnovaly populace pacientů představující podstatně menší část spektra CKD než analýza FIDELITY.27 Protože se studie lišily v populaci , design a další aspekty popsané dříve, jejich výsledky nelze přímo srovnávat s analýzou FIDELITY.1Ve FIDELITY 877 pacientů (6,7 procenta) dostávalo inhibitory SGLT-2 a 944 pacientů (7,2 procenta) dostávalo GLP{{12} }RA ve výchozím stavu a kardiovaskulární a ledvinový přínos finerenonu jsou u pacientů užívajících inhibitory SGLT-2 nebo GLP-1RA přinejmenším stejně velké jako u pacientů bez předklinických údajů o počáteční kombinaci finerenonu a empagliflozinu na potkaním modelu hypertenzí indukovaného poškození koncových orgánů také ukázal, že kombinační přístup poskytuje ochranný účinek napříč různými kardiorenálními výsledky.28 Je možné, že existuje aditivní účinek kombinace f inerenonem navrch inhibitorů SGLT-2 nebo GLP-1RA, což může souviset s jejich odlišnými mechanismy účinku. Nejednalo se však o randomizovanou studii s finerenonem a inhibitorem SGLT-2 nebo kombinovanou terapií GLP-1RA a účinnost a bezpečnost těchto látek v kombinaci bude stanovena v budoucích klinických studiích a analýzách.
Vzhledem k mechanismu účinku se očekává, že léčba finerenonem zvýší koncentraci draslíku v séru prostřednictvím MR antagonismu. Ve studii FIDELITY byla hyperkalémie častější u finerenonu oproti placebu. Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s hyperkalémií s klinickým dopadem byl však nízký, s trvalým přerušením léčby související s hyperkalémií pouze 1,7 procenta pacientů užívajících finerenon oproti.0,6 procenta s placebem v průběhu střední doby sledování 3.0let (IQR 2.{10}}.8 let). Hypokalémie se vyskytovala méně často u pacientů léčených finerenonem než u pacientů léčených placebem.
Potassium intake was not restricted during the trials, but finerenone or placebo was withheld in cases where potassium concentrations >5,5 mmol/l byly detekovány, dokud koncentrace draslíku neklesly na<5.0mmov .="" therefore,="" finerenone="" improves="" cardiorenal="" outcomes="" in="" patients="" with="" ckd="" and="" type="" 2="" diabetes="" with="" a="" manageable="" hyperkalaemia="" risk="" and="" a="" reduction="" in="" hypokalaemia.="" hypokalaemia="" reduction="" is="" notable="" because="" it="" is="" causatively="" associated="" with="" adverse="" outcomes="" in="" heart="">
Ačkoli tato předem specifikovaná souhrnná analýza dvou studií s podobnými protokoly zahrnovala velkou populaci pacientů s CKD a diabetem 2. typu, omezením je, že nezahrnovala pacienty s nealbuminurickým CKD a byla zahrnuta pouze malá část černošských pacientů. Od návrhu studií FIGARO-DKD a FIDELIO-DKD se inhibitory SGLT-2 objevily jako terapeutické možnosti pro pacienty s CKD a diabetem 2. typu. zahájení studie a v těchto skupinách byly pozorovány konzistentní kardiovaskulární přínosy.
Závěrem lze říci, že finerenon snížil riziko klinicky významných kardiovaskulárních a ledvinových výsledků oproti placebu napříč spektrem CKD u pacientů s diabetem 2. typu. Výsledky zdůrazňují důležitost včasné léčby před progresí CKD pro zlepšení výsledků u této populace pacientů.
