Část 1: Ochranné účinky flavonoidů proti mitochondriopatiím a souvisejícím patologiím: Zaměření na prediktivní přístup a personalizovanou prevenci

Pro více informací Kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktní: Multifaktoriální mitochondriální poškození vykazuje „začarovaný kruh“, který vede k progresi mitochondriální dysfunkce a multiorgánovým nežádoucím účinkům. Mitochondriální poruchy (mitochondriopatie) jsou spojeny se závažnými patologiemi, včetně, ale bez omezení, rakoviny, kardiovaskulárních onemocnění a neurodegenerace. Typ a úroveň kaskádových patologií jsou však vysoce individuální. Stratifikace pacienta, posouzení rizik a opatření ke zmírnění jsou tedy nástrojem nákladově efektivní individualizované ochrany. Posun paradigmatu od reaktivní k prediktivní, preventivní a personalizované medicíně (15:00) je proto v pokročilé zdravotní péči nevyhnutelný.Flavonoidy prokázat evidentníantioxidanta vychytávací aktivita je velmi terapeuticky užitečná proti poškození mitochondrií a kaskádovitým patologiím. V kontextu 15:00 se tento přehled zaměřuje na preklinická a klinická výzkumná data hodnotící účinnost flavonoidů jako účinného ochránce proti mitochondriopatiím a souvisejícím patologiím.

Klíčová slova: přírodní látky; fytochemikálie; flavonoidy; antioxidační aktivita;genoprotekce;stres; mitochondriální poškození; mitochondriopatie; mitochondriální funkce; dysfunkce; poranění;tumorigeneze; rakovina; kardiovaskulární onemocnění; neurodegenerace; prediktivní preventivní personalizovaná medicína (PPPM/3PM); stratifikace pacienta

1. Úvod

Termíny mitochondriální funkce a dysfunkce jsou široce používány v bioenergetice a buněčné biologii. Abnormality v mitochondriálních procesech, včetně tvorby adenosintrifosfátu (ATP), apoptózy, regulace vápníku v cytoplazmatické a mitochondriální matrici, tvorby a detoxikace reaktivních forem kyslíku (ROS), syntézy metabolitů a intracelulárního transportu, lze nazvat mitochondriální dysfunkcí [1. Mitochondriální dysfunkce postihuje různé orgány a tkáně, včetně mozku, svalů, sítnice, hlemýždě, jater a ledvin, které jsou nejvíce náchylné k defektům oxidativní fosforylace (OXPHOS). Pacienti s mitochondriálními poruchami (mitochondriopatií) vykazují různé příznaky, včetně hluchoty, poškození zraku, srdečních, jaterních a ledvinových problémů, mrtvice, migrény, cukrovky, epilepsie, ataxie, opožděného motorického a duševního vývoje a neprospívání, z nichž všechny jsou často pozorován u několika nemitochondriálních poruch [2]. Proto je účinná léčba mitochondriopatií hlavní výzvou v medicíně.

V současné době jsou mitochondriální poruchy diagnostikovány na základě funkčních studií, klinických, biochemických a histopatologických vyšetření a molekulárně genetického testování [3]. Diagnostické techniky využívající bezbuněčné nukleové kyseliny nebo biotekutiny, jako je krev, moč, sliny, mozkomíšní mok, pot nebo slzy, by však mohly nahradit invazivní tkáňové biopsie [4-7]. Posun paradigmatu od reaktivní k prediktivní, preventivní a personalizované medicíně (3 PM) je založen na zdravotnických přístupech využívajících cílená preventivní opatření, která zohledňují chronická onemocnění a etické i ekonomické aspekty lékařských služeb [8,9].3 PM také zahrnuje individualizované profilování pacienta, které je důležité pro stratifikaci pacienta, charakterizaci individuální predispozice a personalizovanou léčbu [10]. Víceúrovňové diagnostické přístupy navíc zahrnují molekulárně biologickou charakterizaci, nové diagnostické nástroje založené na eHealth, dotazníky a lékařské zobrazování [9].

V posledních letech přilákaly příznivé zdravotní účinky flavonoidů, přirozeně se vyskytujících polyfenolických sloučenin, lékařský výzkum, včetně jejich využití v patologiích spojených s mitochondriálními poruchami [11], jako jsou rakoviny, kardiovaskulární a neurodegenerativní onemocnění[12]. Účinnost flavonoidů je podpořena rozsáhlými předklinickými důkazy, které představují základ pro další výzkum potenciálního budoucího využití těchto sloučenin ve specifické cílené a personalizované terapii mitochondriopatií podle přístupu 3 PM [13-19].

Tento přehled pojednává o účinnosti flavonoidů u mitochondriopatií, jako je napřrakovina, kardiovaskulární choroby(CVD) a neurodegenerativní poruchy, což zdůrazňuje potřebu pokročilé implementace 15:00.

2. Mitochondriální poškození a přidružená poškození

V eukaryotických organismech mají mitochondrie zásadní roli v buněčných funkcích, jako je energetický metabolismus, biosyntéza, iontová regulace, oxidace a/nebo redukce a signální dráhy spojené s buněčnou komunikací, stárnutím, imunitními reakcemi, apoptózou, přežitím a smrtí [12] . Hlavní funkce mitochondrií jsou syntéza ATP prostřednictvím OXPHOS, oxidace metabolitů Krebsovým cyklem a oxidace mastných kyselin [20]. Mitochondriální genom kóduje proteiny klíčového elektronového transportního řetězce (ETC), které hrají zásadní roli při produkci energie v aerobních organismech [21]. Lidská mitochondriální DNA (mtDNA) je dvouvláknová kruhová molekula skládající se z 16 569 párů bází [22]. Za normálních podmínek obsahují mitochondrie více kopií (100 až 10,000 na buňku) své DNA [23].

ETC je také zdrojem ROS a reaktivních druhů dusíku (RNS), vedlejších produktů OXPHOS, které způsobují poškození DNA, RNA a proteinů [24]. Neschopnost opravy základní excize (BER) opravit poškozenou mtDNA vede k narušení ETC spojenému s produkcí ROS (zobrazeno na obrázku 1). Dále, aktivita ETC může také působit jako prediktor a cíl lékové (venetoklax) senzitivity u pacientů s mnohočetným myelomem [25]. Navíc,oxidační stresand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G mutace může vést ke klinickým fenotypům souvisejícím se dvěma klinickými syndromy: mateřsky dědičný diabetes a hluchota (MDD) a mitochondriální encefalomyopatie, laktátová acidóza a syndrom mrtvice (MELAS) [29]. Navíc některé klinické rysy mitochondriálních syndromů spojených s mutacemi mtDNA zahrnují mateřskou rodinnou anamnézu kvůli mateřskému vzoru mitochondriální dědičnosti. Jednoduchost analýzy sekvenování mitochondriálního genomu díky dostupnosti konsenzuální lidské sekvence by mohla pomoci rozpoznat poruchy mtDNA z hlediska dědičnosti. Další mutace mtDNA spojené s mitochondriální dysfunkcí jsou získávány během života procesem stárnutí. Tyto získané mutace mtDNA jsou často spojeny s onemocněními souvisejícími s věkem, jako je diabetes. Proto je pokrok v chápání základní mitochondriální genetiky považován za důležitý nástroj pro analýzu vztahu mezi dědičnými mitochondriálními mutacemi a fenotypy onemocnění prostřednictvím identifikace získaných mutací mtDNA[30,31]. Mitochondriální dysfunkce může být navíc způsobena patogenními varianty v jaderných genech spojených s udržováním mtDNA, včetně těch, které kódují enzymy replikace mtDNA, proteiny, které fungují při udržování mitochondriálního nukleotidového poolu, a proteiny, které se účastní mitochondriální fúze (zobrazeno na obrázku 1)[32]. Kromě toho je proces stárnutí spojen s poklesem mitochondriální biogeneze (fúze a štěpení) a také s kritickým procesem eliminace dysfunkčních mitochondrií charakterizovaných jako mitofágie [20]. Incidence a frekvence mutací mtDNA se navíc výrazně zvyšuje s věkem, což přispívá k buněčné senescenci [33].

Jak bylo diskutováno výše, mitochondriální poškození jsou spojena s různými vysoce heterogenními onemocněními, pokud jde o jejich různé klinické rysy a genetickou etiologii. Proto analýza a/nebo objasnění molekulárních mechanismů spojených s mitochondriálními poruchami může představovat výzvu pro diagnostiku a další klinickou léčbu [34]. A konečně, mitochondriální dysfunkce je charakteristickým znakem mnoha onemocnění známých jako mitochondriopatie, včetně malignit, CVD a neurodegenerace. Proto je nezbytné najít nové terapie zaměřené na mechanismy mitochondriálních onemocnění.

2.1. Mitochondiopatie se podílejí na rozvoji rakoviny

Mitochondrie mají zásadní funkce v apoptotických drahách a mechanismech Warburgova fenotypu, procesů, které úzce souvisejí srakovina. Mitochondrie hrají zásadní roli ve vnitřní dráze apoptotické buněčné smrti spojené s permeabilizací mitochondriální vnější membrány, uvolňováním cytochromu c, tvorbou apoptozomů, aktivací kaspázy a buněčnou smrtí [35]. Vyhýbání se apoptóze je charakteristickým znakem rozvoje lidské rakoviny. Rakovinné buňky využívají několik strategií přežití, včetně aktivace antiapoptotické signalizace a signalizace pro přežití prostřednictvím inhibice mitochondriální apoptózy. Vnitřní (mitochondriální) apoptotické dráhy proto představují slibný cíl pro protinádorové strategie [36].

V roce 1956 Otto Warburg popsal proces, kterým rakovinné buňky udržují rychlou proliferaci; tento proces, známý jako Warburgův efekt, je charakterizován zvýšeným vychytáváním glukózy a sekrecí laktátu (aerobní glykolýza) i za normoxických podmínek, což naznačuje, že defekty mitochondriálního dýchání mohou podporovat tumorigenezi [37,38]. U savců modulace proteinkináz (PK), jako jsou PKL, PKR, PKM1 a PKM2, zvyšuje Warburgův efekt v rakovinných buňkách [39]. Deplece mtDNA navíc vede ke změnám mitochondriální funkce u rakoviny prsu, ledvin, prostaty a dalších rakovin a nemocí souvisejících s věkem, což podtrhuje roli mitochondrií v tumorigenezi [40-43]. Dále jsou v rakovinných buňkách popsány různé mutace enzymů Krebsova cyklu, včetně sukcinátdehydrogenázy (SDH), fumarát hydratázy (FH) a isocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1) a 2 (IDH2) [44]. SDH mutace jsou spojeny s aktivací hypoxické dráhy, která může změnit mitochondriální fúzi a štěpení, mitofágii a OXPHOS. Navíc mutace FH a IDH vedou k iniciaci nádoru prostřednictvím potlačení buněčné diferenciace a mutace IDH1 a DH2 způsobují energetický posun v rakovinných buňkách [45,46]. Abnormality ve zmíněných enzymech Krebsova cyklu podporují karcinogenezi prostřednictvím produkce jednoho metabolitu, včetně 2-hydroxyglutarátu a citrátu, zvýšené oxidace mastných kyselin a indukce epiteliálně-mezenchymálního přechodu (EMT) [47].

Navíc byly pozorovány mutace v mtDNA, zejména v genech pro komplexy I, IⅢ, IV a V, které jsou úzce spojeny s OXPHOS a redox regulací, v buňkách karcinomu endometria, děložního čípku, prsu a epitelu vaječníků [44,46,48 ]. Konkrétně jsou mutace v komplexu I spojeny s vyšším poměrem -ketoglutarát/sukcinát, který podporuje tumorigenezi prostřednictvím destabilizace hypoxií indukovatelného faktoru 1 (HIF1 ) [49]. Přestože mutace v mtDNA vedou k mitochondriální dysfunkci a potenciálu pro rozvoj rakoviny, tyto mutace také ovlivňují expresi jaderného genu prostřednictvím retrográdní signalizace [44].

2.2. Mitochondriální dysfunkce u kardiovaskulárních onemocnění

KVO jsou hlavní příčinou celosvětové mortality a morbidity [50]. Mitochondrie mají klíčovou roli v homeostáze srdce. Mitochondriální morfologie reaguje na změny v kardiomyocytech [51]. Mitochondriální onemocnění, která přednostně postihují srdce, jsou spojena s mitochondriálními dysfunkcemi, jako jsou poruchy OXPHOS nebo ETC[52]. Strukturální a funkční změny v mitochondriálních organelách způsobují ischemickou kardiomyopatii, srdeční selhání a mrtvici [53].

Kromě toho narušení mitochondriální dynamiky, včetně mitochondriální fúze, štěpení, biogeneze a mitofagie, vede k rozvoji a progresi CVD, jako je diabetická kardiomyopatie, ateroskleróza, poškození z ischemie-reperfuze, srdeční hypertrofie a dekompenzované srdeční selhání [54]. Několik jaderných genů regulujících udržování a replikaci mtDNA, včetně mitochondriálního transkripčního faktoru A (TFAM), mtDNA polymerázy （POLG） a PEO1 （Twinkle）, je změněno u CVD 【55】. Kromě toho mutace mtDNA, které dysregulují genovou expresi mtDNA, podporují patogenezi mrtvice a infarktu myokardu [56]. Navíc hypoxie způsobuje změny v buněčných mechanismech, které vedou k oxidativnímu stresu a následné mitochondriální dysfunkci [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mutace v mitochondriálně kódované tRNA valinu (MT-TV) a patogenní mutace u člena rodiny BolA 3 (BOLA3) a tafazzin TAZ. Děti se zmíněnými mitochondriálními mutacemi mají vyšší riziko kardiomyopatie a související mortality. Genetická analýza s podrobnou fenotypizací mitochondriálních poruch by proto mohla být užitečná pro prognózu kardiomyopatie [62]. Navíc několik jaderných genových mutací může přímo ovlivnit mitochondriální dýchací řetězec a jeho složky. Změny v genech komplexu I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), komplexu IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), komplexu V (ATP12, TMEM70), mitochondriální translace (TACO1, EFG1) a biosyntézy kardiolipinu (TAZ ) jsou spojeny s kardiomyopatií [59]. Kromě toho intermyofibrilární mitochondrie představují dobře organizovanou síť dlouhých a hustých organel a kontraktilních myofilament. Při srdečním selhání snižuje porucha fyzikálních a chemických interakcí mezi intermyofibrilárními mitochondriemi a sarkoplazmatickou retikulární kontraktilitou kardiomyocytů a indukuje buněčnou smrt [63]. Kromě toho může být srdeční selhání charakterizováno mitochondriálním přetížením vápníkem, vyšším uvolňováním ROS a sníženou produkcí ATP [64]. Během srdečního selhání přetížení vápníkem běžně zvyšuje mitochondriální štěpení a dysfunkci. Následně tyto procesy vedou ke snížení činnosti srdce, která se vyznačuje sníženou schopností plnit levou komoru a vytlačovat krev, aby odpovídala požadavkům organismu. Tato metabolická potřeba srdce by mohla být spojena se změnami srdeční frekvence, inotropním stavem myokardu a napětím stěny myokardu, které v závěru podporují poškození srdce. Akumulace vápníku je také spojena se snížením mitochondriální energetiky (produkce ATP), což vede k negativním změnám v ETC a OXPHOS spojeným s tvorbou ROS poškozujících buňky a indukcí apoptózy [65]. Kromě toho je kardiolipin klíčovým mitochondriálním fosfolipidem ve vnitřní mitochondriální membráně nezbytný pro aktivitu ETC. Ztráta kardiolipinu způsobuje produkci ROS spojenou s narušením peroxidace kardiolipinu a uvolňováním cytochromu c, což vede k apoptóze kardiomyocytů. Při srdečním selhání vede tento začarovaný kruh k mitochondriální dysfunkci a následné smrti kardiomyocytů [66].

2.3. Mitochondriopatie v neurodegeneraci

Normální mitochondriální dynamika je důležitá pro udržení polarity ve vysoce polarizovaných neuronech [67,68]. Smrt neuronových buněk u poruch mozku (neurodegenerace) a poranění (neurotoxicita a ischemie) je spojena s různými změnami v mitochondriální homeostáze a/nebo funkci, které zahrnují provoz, kontrolu kvality, obrat, bioenergetiku, transport elektronů a signalizaci [69]. Neurony závisí více na OXPHOS, aby splnily své energetické požadavky než jiné typy buněk [70]. Neurodegenerativní poruchy jsou také charakterizovány postupnou akumulací mutací mtDNA, které mohou potenciálně snížit efektivitu produkce ETC a ATP a zvýšit produkci ROS [71]. Vyšší hladina ROS by mohla způsobit další mutace mtDNA v „začarovaném kruhu“, který vede k buněčné smrti [72]. Kromě toho byly abnormality proteinu tau (tau) asociovaného s mikrotubuly pozorovány u různých neurodegenerativních poruch, včetně Alzheimerovy choroby (AD), Parkinsonovy choroby (PD) a Pickovy choroby [73]. Mitochondriální dysfunkce je úzce spojena s patologií tau u AD; předpokládá se, že nadměrná exprese hyperfosforylovaného a agregovaného tau poškozuje axonální transport a způsobuje abnormální distribuci mitochondrií [74].

Mitochondriální dysfunkce a oxidační stres přispívají k AD a PD, dvěma nejčastějším neurodegenerativním onemocněním souvisejícím s věkem [71]. AD, forma senilní demence, je charakterizována hromaděním poškozených mitochondrií během stárnutí. V mozkové kůře pacientů s AD dochází k extracelulárnímu ukládání plaků amyloidního peptidu (A ) ak intracelulární tvorbě neurofibrilárních klubek (NFI) [75]. U AD způsobují oligomery A s hyperfosforylovaným pTau ztrátu synaptické funkce a kognitivní poruchy [76,77]. Několik mutací úzce souvisí s mitochondriální funkcí, včetně těch v genech kódujících -amyloidový prekurzorový protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) a 2 (PSEN2) a apolipoprotein E (APOE4), což vede k rozvoji AD. Různé missense nebo deleční mutace mitochondriálního APP způsobují dědičnou formu AD[73]. Kromě mutací APP jsou u familiární AD s časným nástupem pozorovány mutace v PSENI a PSEN2 [78]. Navíc příspěvek APOE4 k patogenezi AD souvisí s APOE4-zprostředkovanými změnami agregace a clearance A. Mutace APOE4 představují jeden z hlavních genetických rizikových faktorů pro pozdní nástup sporadické AD [79].

Mezi patologické znaky PD dále patří ztráta dopaminergních neuronů v substantia nigra a přítomnost chybně složeného -synukleinu (c-syn) v intracytoplazmatických inkluzích známých jako Lewyho tělíska [80]. PD vzniká z různých mitochondriálních dysfunkcí, včetně bioenergetických a transkripčních defektů a změn v dynamice (fúze nebo štěpení), velikosti, morfologii, obchodování, transportu a pohybu. Mutace v mtDNA, jaderné DNA a mitochondriálních proteinech jsou nepochybně dobře popsány v PD[81]. Proto mutace nebo poruchy v E3 ubikvitin ligáze (Parkin), c-syn, proteinu spojeném s parkinem zapojeným do oxidačního stresu (DJ1), ubikvitin karboxy-terminální hydroláze L1 (UCHL1), auxilinu (DNAJC6), domnělé serin-threonin kináze (PINKT), synaptojanin1 (SYN1), serinová peptidáza 2 (HTRA2) a endofilin A1 (SH3GL2) narušují několik mitochondriálních funkcí a mohou způsobit rozvoj PD [12].

3. Klasifikace a funkce flavonoidů

Flavonoidy představují důležitou třídu přírodních látek. Všechny flavonoidy jsou syntetizovány v rostlinách jako bioaktivní sekundární metabolity a obsahují základní flavanový skelet, který se skládá z 15-uhlíkového fenylpropanoidního řetězce (C6-C3-C6 systém) s charakteristickou polyfenolickou strukturou dvou fenylových kruhů a heterocyklického pyranového kruhu [82,83]. Flavonoidy lze rozdělit do šesti hlavních skupin: isoflavonoidy, flavanony, flavanoly, flavanoly, flavony a antokyanidiny [84]. Další minoritní třídy flavonoidů zahrnují chalkony, dihydrochalkony a aurony jsou kategorizovány do minoritních flavonoidů [85, 86]. Flavonoidy jsou navíc hojně zastoupeny v potravinách rostlinného původu, a proto jsou konzumovány prostřednictvím ovoce, zeleniny, ořechů, semen, obilí, kůry, kořenů, stonků, květin, čaje a vína [84]. Obecné chemické struktury [83] a klíčoví zástupci šesti hlavních tříd flavonoidů [87,88] jsou uvedeny na obrázku 2.

Flavonoidy mají mnoho prospěšných vlastností, jako jsou antioxidanty, vychytávání volných radikálů, hepatoprotektivní, kardioprotektivní, protizánětlivé, imunomodulační, antiangiogenní, antivirové, protirakovinné účinky a účinky podobné antidepresivům [82,{3}}]. Různé flavonoidy (vitexin a baicalin) a další fytochemické sloučeniny, jako je kurkumin (diarylheptanoid), lykopen (karoten) a ginsenosid (triterpeny), mají neuroprotektivní účinky proti ischemickým poškozením [92]. Kromě toho mohou flavonoidy modulovat několik klíčových mitochondriálních enzymatických drah [93]. Redoxní potenciály spojené s chemickou strukturou flavonoidů umožňují těmto sloučeninám termodynamicky vychytávat ROS, včetně hydroxylových, superoxidových, alkoxylových, alkylperoxylových a oxidových radikálů [94]. Na druhé straně oxidované reaktivní vedlejší produkty redoxních a vychytávacích mechanismů flavonoidů tyto sloučeniny chemicky destabilizují [95]. Pozoruhodné je, že redoxní vlastnosti flavonoidů se liší podle buněčných podmínek, dávkování, doby léčby, experimentálního modelu, tumorigenního stavu a dalších faktorů. Za specifických buněčných podmínek, jako je výskyt environmentálních faktorů nebo stresorů, mohou antioxidanty působit také jako prooxidanty. Prooxidační aktivitu flavonoidů, např. luteolinu a fisetinu, lze charakterizovat schopností podstoupit autooxidaci katalyzovanou přechodnými kovy za vzniku superoxidových aniontů [96,97]. Pro stanovení prooxidačního stavu je důležité vyhodnotit různé redukčně-oxidační markery, jako je glutathion (GSH) až GSSG, NADPH až NAPD- a NADH až NAD-[98]. Prooxidační vlastnosti flavonoidů mohou způsobit oxidační poškození prostřednictvím reakcí s různými biomolekulami, jako jsou lipidy, proteiny a DNA [99,100].

Flavonoidy obecně vykazují nízkou orální biologickou dostupnost kvůli jejich špatné rozpustnosti ve vodě. Složení jejich zdrojů může také ovlivnit jejich biologickou dostupnost. Proto je střevní mikrobiom rozhodující pro absorpci a metabolismus flavonoidů [101]. Nejnižší biologickou dostupnost mají anthokyanidiny a proanthokyanidiny, nejvyšší glukosidy kvercetinu, katechin, flavanony, isoflavony a kyselina gallová [102]. To je problém, který je třeba zvážit z biotechnologického hlediska pro zvýšení jejich biologické dostupnosti a usnadnění klinické implementace.

Flavonoidy poskytují cenný příspěvek k rámci 15 hodin. Úkolem 3 PM je zavádět prediktivní analytické přístupy nákladově efektivní cílenou prevencí a personalizací lékařských služeb. Predispozice a včasná diagnostika, zacílení na vysoce rizikové jedince, individualizované profilování pacientů a stratifikace pacientů by mohly významně zlepšit terapeutické strategie pro různá onemocnění [12]. I přes výše uvedená omezení představují flavonoidy ekologické a cenově výhodné látky s minimálními vedlejšími účinky při dlouhodobém podávání. Zdravotně příznivé účinky flavonoidů jsou slibné pro koncepty 3 PM včetně prediktivních přístupů, cílené prevence a personalizace lékařských služeb, které mohou pozitivně ovlivnit preventivní a terapeutické strategie, např. protirakovinné účinky flavonoidů, které mohou inhibovat iniciaci metastáz a jejich šíření u vysoce rizikových jedinců [86].