Část Ⅰ:Hyaluronan, dvousečná zbraň při onemocnění ledvin

Abstraktní

V průběhu let se kyselina hyaluronová (HA) stala důležitou molekulou v nefrologických a urologických studiích zahrnujících organizaci extracelulární matrix (ECM), zánět, regeneraci tkání a vnímání virů. Během této doby si mnozí všimli komplexní dvousečné povahy molekuly, která někdy podporuje profibrotické jevy a někdy podporuje antifibrotické jevy. Těmto rozdílům lze přičíst různé molekulové hmotnosti HA, ačkoli většina studií se na tuto jemnost dosud nezaměřovala. V případě ledvin je HA indukována během počáteční fáze reakce na poranění a následně snížena během progrese onemocnění u AKI, CKD a diabetické nefropatie. Tato a další onemocnění ledvin nutí pacienty, zejména dětské pacienty, podstupovat dialýzu, operaci a případně transplantaci orgánů. Abychom shrnuli současnou literaturu pro výzkumné pracovníky a dětské nefrology, tento článek si klade za cíl objasnit paradoxní roli HA u mnohočetných onemocnění ledvin zdůrazněním molekulové hmotnosti HA.

Klíčová slova

Akutní poškození ledvin (AKI); chronické onemocnění ledvin (CKD); diabetická nefropatie; kyselina hyaluronová (HA); IgA nefropatie; rakovina ledvin; fibróza ledvin; obstrukční uropatie; vezikoureterální reflux (VUR);Výhody Cistanche.

Úvod

I když jsou příčiny poškození ledvin různé, většina vede k selhání ledvin, které se primárně projevuje jako fibróza [1]. mezi lety 1995 a 2010 se výskyt chronického onemocnění ledvin stadia 5 (ckd5) u dětí zvýšil ze 14,6 na 15,7 případů na milion obyvatel a prevalence ze 71 na 89 případů na milion obyvatel jen ve Spojených státech. Souhrnně tato čísla představují významnou zdravotní a psychosociální zátěž pro mladé pacienty a jejich rodiny. Rozluštění toho, jak poškození ledvin podporuje fibrogenezi, je zásadní pro vývoj inovativních terapií k prevenci selhání ledvin.

Kyselina hyaluronová (HA), glykosaminoglykan běžně exprimovaný u většiny obratlovců, má mnoho struktur a funkcí a stále více se podílí na patogenezi fibrózy. Na jedné straně bylo prokázáno, že HA zprostředkovává zánětlivé a profibrotické reakce [3]; na druhé straně varianty s vysokou molekulovou hmotností ha (HMW-HA) mají protizánětlivé a antifibrotické účinky [4,5]. Pochopení toho, jak různé varianty molekulové hmotnosti (MW) HA přenášejí signály vedoucí k regeneračním nebo fibrotickým odpovědím, může pomoci v boji proti klinické a ekonomické zátěži onemocnění ledvin.

Následující část se bude zabývat současným chápáním HA u nemocí souvisejících s ledvinami a probere její patofyziologickou roli jako mediátoru nebo cytoprotekce u těchto nemocí.

Cistanche zlepšuje funkci ledvin

Jedním z nejvýznamnějších účinků Cistanche na ledviny je jeho schopnost zlepšovat funkci ledvin. To bylo prokázáno v několika studiích, kde pacientům s onemocněním ledvin byly podávány doplňky Cistanche. Výsledky to ukázalyCistanchepomohl snížit zánět, zlepšit prokrvení ledvin a zvýšit vylučování odpadních látek z těla.

Pro nákup klikněte zdeDoplňky Cistanche

Kyselina hyaluronová a její biologické a fyziologické vlastnosti

Kyselina hyaluronová (HA) je nesulfatovaný glykosaminoglykan (GAG) složený z lineárně se opakujících [glukuronid- 1,3-n-acetylglukosamin- 1,4-] zbytků bez jádra protein [6]. Každá disacharidová jednotka řetězce HA obsahuje karboxylovou skupinu, která dává polysacharidu celkový negativní náboj a umožňuje mu působit jako rezervoár v extracelulární matrici (ECM) pro zajištění hydratace a strukturální a mechanické podpory [7]. Ačkoli většina studií zdůrazňovala korelaci mezi množstvím HA a patologickými nálezy, jen málo z nich zvažovalo význam molekulové hmotnosti a struktury HA [8].

Syntéza, degradace a inhibice hyaluronanu

Navzdory jednoduché struktuře jádra HA jsou biologické procesy její syntézy a degradace přísně kontrolovány, aby se regulovala její struktura a biologická funkce. HA syntáza (HAS) produkuje HA a hyaluronidáza (HYAL) degraduje HA, které společně regulují základní hladinu HA a molekulovou hmotnost HA. Historicky se předpokládalo, že vysokomolekulární (HMW)-HA (> 2000 kDa) je syntetizován výhradně HAS1 a 2, a nízkomolekulární (LMW)-HA byl syntetizován hlavně HAS3 [9]. Nicméně Itano a kol. uvedli, že všechny tři enzymy Has přispívají k syntéze HMW-HA, přičemž zejména Has2 produkuje varianty HA větší než 2000 kDa [10].

Funkčně vykazují proteiny HAS 1-3 během vývoje jedinečný profil exprese. Skupina studovala expresi všech tří HA syntáz ve fázi myší embryogeneze a ukázala, že každá syntáza je odlišně exprimována z hlediska orgánu, časového bodu a koncentrace (tabulka 1) [11]. Jak je zde pozorováno, Has1-3 je exprimován v embryonálním (E) dni 9, ale myši s knockoutem Has2 vykazují embryonální letalitu. Naproti tomu knockouty Has1 a Has3 a dvojité knockouty Has1/3 takové abnormality nevykazovaly [12]. Tyto studie naznačují, že HAS2 hraje klíčovou roli v embryogenezi.

Tabulka 1: Profily exprese genů HAS 1 - 3 během vývoje myšího embrya. (Značky "Plus" označují relativní koncentraci každé molekuly.) Všechny tři Has syntázy byly přítomny v uvedených orgánech v různých časových bodech během embryonálního vývoje. Mezi hlavní zjištění patří nejvyšší exprese všech tří Has syntáz v srdci na E9 a nejvyšší exprese v kůži ve srovnání s ostatními orgány od E11 do alespoň E17. Na E17, první pozorování HAS1-3 v ledvinách a sklivci.

HAS1 syntetizuje fyziologicky méně HA než HAS2 a HAS3, ale jeho aktivita stoupá během patologických událostí. Na podporu těchto pozorování jsou funkce HAS1 shrnuty následovně: (1) HA syntetizovaný HAS1 přitahuje více leukocytů; (2) Aktivace Has1 je přednostně indukována zánětlivými reakcemi; a (3) u rakoviny jsou pozorovány izoformy proteinu HAS1 plné délky a alternativně sestřižené [13]. K určení jedinečné funkce HA syntázy jsou zapotřebí další studie, zejména v souvislosti se zraněním nebo onemocněním.

Katabolické enzymy HA, konkrétně HYAL 1 a HYAL 2, štěpí HMW-HA na LMW-HA a oligosacharidy [14,15], jejichž nedostatek vede k dysfunkci orgánů v ledvinách [16], srdci [17] a plicích [ 18]. Naproti tomu u myší s knockoutem Hyal3 nebyla pozorována žádná akumulace HA [15], což naznačuje, že Hyal1 a Hyal2 mohou kompenzovat ztrátu Hyal3. V další části budeme diskutovat o paradoxních funkcích HA v důsledku její MW variace a složitých vazebných mechanismů.

Výhody extraktu z cistanche

Jak souvisí molekulová hmotnost s funkcí HA

Dvoustranný přístup tohoto přehledu vychází ze skutečnosti, že HA může ovlivnit prozánětlivé i protizánětlivé/fibrotické reakce. Studie uvedly tento paradox do souladu klasifikací HA buď jako prozánětlivé/fibrotické LMW-HA nebo protizánětlivé/fibrotické HMW-HA [10,19,20]. Podle literatury je velikost oligosacharidů 1.{11}},1 kDa [21], přičemž LMW-HA má velikost < 120 kDa [22] a HMW-HA > 900 kDa [23].

HMW-HA (více než;900 kDa) je převládající variantou pozorovanou ve zdravých pevných tkáních tohoto druhu [24] a HMW-HA se zvyšuje s poškozením těla. Ukázali jsme, že syntéza HMW-HA může být upregulována IL-10 a zlepšuje regenerační opravy v několika orgánech [19,22]. Na zvířecích modelech [25] se také ukázalo, že HMW-HA zlepšuje hojení diabetických ran a obnovuje integritu kůže, která je normálně ztracena v důsledku fibrózy. Naproti tomu LMW-HA obvykle vyvolává prozánětlivý stav, který může být zpočátku prospěšný, protože aktivuje imunitní odpověď na odstranění patogenů a zabraňuje infekci po poranění [26]. Přetrvávání LMW-HA ve stavu onemocnění však vede k poškození tkáně a špatné remodelaci.

Na základě studií na jiných orgánech jsme očekávali, že změna distribuce HA z vysokomolekulární na nízkomolekulární bude spojena s onemocněním ledvin. Náš myší model unilaterální ureterální obstrukce (UUO) konzistentně ukazuje zvýšení HMW-HA v časných okamžicích po poškození ledvin, po kterém následuje rozpad na frakci LMW-HA, jak ukazuje obrázek 1 [22]. Tento přechod ukazuje na přirozenou reakci těla na zranění, ve kterém je prozánětlivé prostředí nezbytným krokem pro infekci a rychlé hojení [27,28]. V případě chronického poranění je však HMW-HA vyžadována spíše k podpoře regenerace než k hojení fibrotických tkání [22].

Hyaluronanové receptory

HA podporuje mnohostranné interakce v poškozených tkáních specifickým zacílením na receptory pro signalizaci. dichotomie mezi působením LMW-HA a HMW-HA závisí částečně na receptorech, které se přednostně vážou. lMW-HA má tendenci vázat TLR 2/4 [29], které jsou aktivovány bakteriálními produkty a dále indukovány signalizací downstream makrofágům a dendritickým buňkám [30]. imunita. Nadměrná aktivace makrofágů a dendritických buněk vede k pomalému hojení chronických ran [31]. Naproti tomu HMW-HA obvykle váže CD44 a vede k protizánětlivé odpovědi s cílem snížit infiltraci makrofágy a fibrózu [29].

Je pozoruhodné, že ačkoli CD44 je primárním receptorem pro HMW-HA, jeho vazba není výlučná, takže signalizace LMW-HA zánětlivých drah může být periodicky přenášena přes stejný receptor. To vysvětluje rozmanitost buněčných odpovědí na poškození, od navození protizánětlivého prostředí a podpory inaktivace imunitních buněk [32,33] až po nepříznivou remodelaci tkáně [34,35]. Kromě toho selektivní sestřih RNA a posttranslační zpracování molekul receptoru CD44 může generovat různé varianty, které mění transdukci signalizace HA a dalších ligandů.

Další HA-vazebné receptory zahrnují HA-zprostředkovaný motorický receptor (RHAMM), hyaluronanový receptor 1 lymfatických endoteliálních buněk (LYVE1) a hyaluronanový endocytózový receptor (HARE). Tyto receptory jsou přítomny v různých orgánech a na mnoha typech buněk a HA může působit odlišně v závislosti na receptoru a buňce, ve které se nachází. Například vazba HA na LYVE1 podporuje proliferaci lymfoidní tkáně [37], zatímco vazba HA na HARE internalizuje a odstraňuje HA v lymfatických uzlinách [38].

Extrakt z cistanche

Hyaluronan vázající proteiny

Je známo, že HA se zesíťuje s řadou proteinů, včetně alfa-trypsinového interinhibitoru (II), tendingu, TSG-6, pentraxinu a TSP-1 [9]. II podporuje tvorbu pericelulární matrix kolem fibroblastů a podporuje stabilitu HMWHA [39], přičemž obojí je spojeno s hojením ran bez jizev [19]. Proteoglykany, včetně biglykanu, versikanu, agrekanu a neurokanu, představují jedinečnou molekulu ECM, která interaguje s HA ​​za účelem přímého vývoje a reakce na onemocnění [40].

Jak již bylo zmíněno, role HA je mnohočetná, protože její MW varianty a interakce auxinu určují downstream signální dráhy a progresi onemocnění. Mechanismy, kterými HA podporuje zánět ledvin a fibrózu, jsou konkrétně diskutovány v následujících částech

Hyaluronan v ledvinách

Během posledních 15 let bylo pozorováno, že HA vyvolává různé účinky při poškození ledvin a onemocnění, v závislosti na studovaném modelu, ale do značné míry ovlivněné její MW. Například Ito a kol. ukázali, že vazba HMW-HA na CD44 podporuje migraci proximálních tubulárních buněk (PTC) in vitro prostřednictvím aktivace MAPK [41]. Ačkoli jejich data podporují názor, že buněčná odpověď na poškození je řízena změnami ve variantách HA MW [42-44], mechanismus, jak HA MW ovlivňuje poškození ledvin, není jasný. Tuto mezeru ve znalostech budeme řešit zkoumáním mnohostranných funkcí HA v patogenezi nejběžnějších renálních onemocnění v následujících částech.

Potenciální mechanismy HA při poškození ledvin a onemocnění

Jako hlavní HA receptor byl CD44 široce napodobován v různých studiích onemocnění, ve kterých homologní interakce receptor-ligand vedou ke zvýšenému zjizvení. Jedna taková studie ukázala, že exprese CD44 byla zvýšena v poškozených ledvinách normálních myší a že myši CD44 KO utrpěly zvýšené tubulární poškození a apoptózu, ale snížily renální fibrózu po UUO [59]. Rozvoj fibrotického glomerulárního onemocnění je již dlouho spojen s glomerulárními buňkami CD44 plus [60], protože mohou být rekrutovány buňky, které podporují hojení po poranění, jako jsou makrofágy. Jiná studie zjistila, že Hyal2 v kombinaci s izoformou CD44 CD44v7/8 zprostředkovává kostní morfogenetický protein-7 (BMP7), reguluje diferenciaci myofibroblastů a jeho schopnost řídit fibrózu [61].

Podobně TLR2 zprostředkovává významnou zánětlivou reakci po poškození ledvin a v modelu TLR2 knockout myší vede ischemické/reperfuzní (I/R) poškození k redukci leukocytů, chemokinů a cytokinů v místě poškození. Renální poškození bylo sníženo u TLR2 knockout myší ve srovnání s kontrolami. protein Biglycan vázající HA indukuje zánět prostřednictvím TLR2/4, získává prozánětlivé subpopulace Th1 a Th17 a nakonec vede k renální fibróze [62-65]. Naproti tomu hyaluronidázová studie ukázala, že nedostatek Hyals 1 a 2 zvýšil zánět a -aktin hladkého svalstva (a-SMA) u myšího modelu I/R poranění. To zdůrazňuje roli Hyals 1 a 2 v prevenci nadměrné akumulace HA za účelem snížení zánětu a fibrózy [66].

Bylinná cistanche

REFERENCE

1. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM (2018) Role imunitního systému při onemocnění ledvin. Clin Exp Immunol 192:142–150

2. (2013) Úvod k prvnímu dílu: Výroční datová zpráva USRDS za rok 2012 Atlas chronického onemocnění ledvin ve Spojených státech. Am J Kidney Dis 61(Suppl 1):e1-e22

3. Inokoshi Y, Tanino Y, Wang X, Sato S, Fukuhara N, Nikaido T, Fukuhara A, Saito J, Frevert CW, Munakata M (2013) Klinický význam sérového hyaluronanu u chronické fibrotické intersticiální pneumonie. Respirologie 18:1236–1243

4. Litwiniuk M, Krejner A, Speyrer MS, Gauto AR, Grzela T (2016) Kyselina hyaluronová při zánětu a regeneraci tkání. Rány 28:78–88

5. Wang CT, Lin YT, Chiang BL, Lin YH, Hou SM (2006) Kyselina hyaluronová s vysokou molekulovou hmotností down-reguluje genovou expresi cytokinů a enzymů spojených s osteoartrózou v synoviocytech podobných fibroblastům od pacientů s časnou osteoartrózou. Osteoarthr Cartil 14:1237–1247

6. Nagy N, Sunkari VG, Kaber G, Hasbun S, Lam DN, Speake C, Sanda S, McLaughlin TL, Wight TN, Long SR, Bollykya PL (2019) Hladiny hyaluronanu jsou systémově zvýšeny u člověka typu 2, ale ne u typu 1 diabetes nezávisle na kontrole glykémie. Matrix Biol 80:46–58

7. Cowman MK, Lee HG, Schwertfeger KL, McCarthy JB, Turley EA (2015) Obsah a velikost hyaluronanu v biologických tekutinách a tkáních. Front Immunol 6:261

8. Cyphert JM, Trempus CS, Garantziotis S (2015) Na velikosti záleží: molekulární specifičnost účinků hyaluronanu v buněčné biologii. Int J Cell Biol 2015:563818

9. Evanko SP, Tammi MI, Tammi RH, Wight TN (2007) Hyaluronan dependentní pericelulární matrix. Adv Drug Deliv Rev 59:1351–1365

10. Itano N, Sawai T, Yoshida M, Lenas P, Yamada Y, Imagawa M, Shinomura T, Hamaguchi M, Yoshida Y, Ohnuki Y, Miyauchi S, Spicer AP, McDonald JA, Kimata K (1999) Tři isoformy savců hyaluronan syntázy mají odlišné enzymatické vlastnosti. J Biol Chem 274:25085-25092

11. Törrönen K, Nikunen K, Kärnä R, Tammi M, Tammi R, Rilla K (2014) Distribuce tkání a subcelulární lokalizace isoenzymů hyaluronan syntázy. Histochem Cell Biol 141:17–31

12. Camenisch TD, Spicer AP, Brehm-Gibson T, Biesterfeldt J, Augustine ML, Calabro A Jr, Kubalak S, Klewer SE, McDonald JA (2000) Narušení hyaluronan syntázy-2 ruší normální srdeční morfogenezi a hyaluronan- zprostředkovaná přeměna epitelu na mezenchym. J Clin Invest 106:349–360

13. Siiskonen H, Oikari S, Pasonen-Seppänen S, Rilla K (2015) Hyaluronan syntáza 1: tajemný enzym s neočekávanými funkcemi. Front Immunol 6:43

14. Liang J, Jiang D, Noble PW (2016) Hyaluronan jako terapeutický cíl u lidských onemocnění. Adv Drug Deliv Rev 97:186–203

15. Csoka AB, Frost GI, Stern R (2001) Šest genů podobných hyaluronidáze v lidském a myším genomu. Matrix Biol 20:499–508

16. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Flamion B, Caron N (2015) Hyaluronidáza 1 a hyaluronidáza 2 jsou vyžadovány pro renální obrat hyaluronanu. Acta Histochem 117: 83–91

17. Chowdhury B, Xiang B, Liu M, Hemming R, Dolinsky VW, Triggs-Raine B (2017) Nedostatek hyaluronidázy 2 způsobuje nárůst mezenchymálních buněk, vrozené srdeční vady a srdeční selhání. Circ Cardiovasc Genet 10:e001598

18. Chowdhury B, Hemming R, Hombach-Klonisch S, Flamion B, Triggs-Raine B (2013) Deficit myší hyaluronidázy 2 má za následek extracelulární akumulaci hyaluronanu a těžkou kardiopulmonální dysfunkci. J Biol Chem 288:520-528

19. Balaji S, Wang X, King A, Le LD, Bhattacharya SS, Moles CM, Butte MJ, de Jesus Perez VA, Liechty KW, Wight TN, Crombleholme TM, Bollyky PL, Keswani SG (2017) Interleukin{{2} } zprostředkovaná regenerační postnatální oprava tkáně je závislá na regulaci metabolismu hyaluronanu prostřednictvím fibroblastově specifické STAT3 signalizace. FASEB J 31:868–881

20. Bollyky PL, Bogdani M, Bollyky JB, Hull RL, Wight TN (2012) Role hyaluronanu a extracelulární matrix při zánětu ostrůvků a imunitní regulaci. Curr Diab Rep 12:471–480

21. Finke B, Stahl B, Pfenninger A, Karas M, Daniel H, Sawatzki G (1999) Analýza oligosacharidů s vysokou molekulovou hmotností z lidského mléka kapalinovou chromatografií a MALDI-MS. Anal Chem 71:3755-3762

22. Wang X, Balaji S, Steen EH, Blum AJ, Li H, Chan CK, Manson SR, Lu TC, Rae MM, Austin PF, Wight TN, Bollyky PL, Cheng J, Keswani SG (2020) Hyaluronan s vysokou molekulovou hmotností zmírňuje tubulointersticiální jizvy při poranění ledvin. JCI Insight 5:e136345

23. Nagy N, Kuipers HF, Frymoyer AR, Ishak HD, Bollyky JB, Wight TN, Bollyky PL (2015) 4- léčba methylumbeliferonem a inhibice hyaluronanu jako terapeutická strategie při zánětu, autoimunitě a rakovině. Front Immunol 6:123

24. Armstrong SE, Bell DR (2002) Měření vysokomolekulárního hyaluronanu v pevné tkáni pomocí elektroforézy na agarózovém gelu. Anal Biochem 308:255-264

25. Galeano M, Polito F, Bitto A, Irrera N, Campo GM, Avenoso A, Calò M, Lo Cascio P, Minutoli L, Barone M, Squadrito F, Altavilla D (2011) Systémové podávání vysokomolekulárního hyaluronanu stimuluje hojení ran u geneticky diabetických myší. Biochim Biophys Acta 1812:752–759

26. Vištejnová L, Šafránková B, Nešporová K, Slavkovský R, Heřmannová M, Hošek P, Velebný V, Kubala L (2014) Nízkomolekulární hyaluronanem zprostředkovaná CD44 dependentní indukce IL-6 a chemokiny v lidských dermálních fibroblastech potencuje vrozená imunitní odpověď. Cytokin 70:97-103

27. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Selleri S, Sommariva M, Sfondrini L, Cavicchini S, Balsari A, Rumio C (2008) Nízkomolekulární kyselina hyaluronová zvyšuje sebeobranu kožního epitelu indukcí beta-defensinu 2 přes TLR2 a TLR4. J Immunol 181:2103-2110

28. Gao Y, Sun Y, Yang H, Qiu P, Cong Z, Zou Y, Song L, Guo J, Anastassiades TP (2019) Nízkomolekulární derivát kyseliny hyaluronové urychluje hojení excizních ran tím, že upravuje prozánět, podporuje epitelizaci a neovaskularizace a remodelace kolagenu. Int J Mol Sci 20:3722

29. Liu M, Tolg C, Turley E (2019) Rozebírání duální povahy hyaluronanu v mikroprostředí nádoru. Front Immunol 10:947

30. Avenoso A, Bruschetta G, D'Ascola A, Scuruchi M, Mandraffino G, Gullace R, Saitta A, Campo S, Campo GM (2019) Hyaluronanové fragmenty produkované během poškození tkáně: signál zesilující zánětlivou reakci. Arch Biochem Biophys 663:228–238

31. Dasu MR, Thangappan RK, Bourgette A, DiPietro LA, Isseroff R, Jialal I (2010) Exprese TLR2 a zánět závislý na signalizaci zhoršuje hojení ran u diabetických myší. Lab Investig 90: 1628–1636

32. Qadri M, Almadani S, Jay GD, Elsaid KA (2018) Role CD44 při regulaci TLR2 aktivace lidských makrofágů a downstream expresi prozánětlivých cytokinů. J Immunol 200: 758-767

33. Ruffell B, Johnson P (2008) Hyaluronan indukuje buněčnou smrt v aktivovaných T buňkách prostřednictvím CD44. J Immunol 181:7044-7054

34. Suleiman M, Abdulrahman N, Yalcin H, Mraiche F (2018) Role CD44, hyaluronanu a NHE1 v srdeční remodelaci. Life Sci 209:197–201

35. Govindaraju P, Todd L, Shetye S, Monslow J, Puré E (2019) CD44-dependentní zánět, fibrogeneze a kolagenolytikum regulují remodelaci extracelulární matrix a pevnost v tahu během hojení kožních ran. Matrix Biol 75-76:314–330

36. Nagy N, Kuipers HF, Marshall PL, Wang E, Kaber G, Bollyky PL (2019) Hyaluronan u imunitní dysregulace a autoimunitních onemocnění. Matrix Biol 78-79:292–313

37. Jackson DG (2019) Hyaluronan v lymfatickém systému: klíčová role hyaluronanového receptoru LYVE-1 při obchodování s leukocyty. Matrix Biol 78-79:219–235

38. Garantziotis S, Savani RC (2019) Hyaluronanová biologie: komplexní vyvažování struktury, funkce, umístění a kontextu. Matrix Biol 78-79:1–10

39. He H, Li W, Tseng DY, Zhang S, Chen SY, Day AJ, Tseng SC (2009) Biochemická charakterizace a funkce komplexů tvořených hyaluronanem a těžkými řetězci inter-alfa inhibitoru (HC*HA) purifikovanými z extrakty z lidské amniové membrány. J Biol Chem 284:20136–42016

40. Abaskharoun M, Bellemare M, Lau E, Margolis RU (2010) Exprese hyaluronanu a proteoglykanů neurokan, agrekan a versican vázající hyaluronan neurálními kmenovými buňkami a neurálními buňkami odvozenými z embryonálních kmenových buněk. Brain Res 1327: 6–15

41. Ito T, Williams JD, Al-Assaf S, Phillips GO, Phillips AO (2004) Hyaluronan a migrace proximálních tubulárních buněk. Kidney Int 65: 823–833

42. Zeisberg M, Neilson EG (2010) Mechanismy tubulointersticiální fibrózy. J Am Soc Nephrol 21:1819–1834

43. Levey AS, Coresh J (2012) Chronické onemocnění ledvin. Lancet 379: 165–180

44. Albeiroti S, Soroosh A, de la Motte CA (2015) Úloha hyaluronanu ve fibróze: patogenní faktor nebo pasivní hráč? Biomed Res Int 2015:790203

45. Tampe B, Steinle U, Tampe D, Carstens JL, Korsten P, Zeisberg EM, Müller GA, Kalluri R, Zeisberg M (2017) Nízká dávka hydralazinu zabraňuje fibróze na myším modelu akutního poškození ledvin až chronického onemocnění ledvin postup. Kidney Int 91:157–176

46. ​​Declèves AE, Caron N, Voisin V, Legrand A, Bouby N, Kultti A, Tammi MI, Flamion B (2012) Syntéza a fragmentace hyaluronanu při renální ischémii. Transplantace Nephrol Dial 27:3771–3781

47. Colombaro V, Declèves AE, Jadot I, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Nonclercq D, Flamion B, Caron N (2013) Inhibice hyaluronanu je ochranná proti renálnímu ischemicko-reperfuznímu poškození. Transplantace nefrolových čísel 28:2484–2493

48. van den Berg BM, Wang G, Boels MGS, Avramut MC, Jansen E, Sol WMPJ, Lebrun F, van Zonneveld AJ, de Koning EJP, Vink H, Gröne HJ, Carmeliet P, van der Vlag J, Rabelink TJ ( 2019) Glomerulární funkce a strukturální integrita závisí na syntéze hyaluronanu glomerulárním endotelem. J Am Soc Nephrol 30:1886–1897

49. Campo GM, Avenoso A, Micali A, Nastasi G, Squadrito F, Altavilla D, Bitto A, Polito F, Rinaldi MG, Calatroni A, D'Ascola A, Campo S (2010) Vysokomolekulární hyaluronan snížená renální PKC aktivace u geneticky diabetických myší. Biochim Biophys Acta 1802:1118–1130

50. Jones S, Jones S, Phillips AO (2001) Regulace tvorby hyaluronanu z renálních proximálních tubulárních epiteliálních buněk: důsledky pro diabetickou nefropatii. Kidney Int 59:1739–1749

51. Sano N, Kitazawa K, Sugisaki T (2001) Lokalizace a role CD44, kyseliny hyaluronové a osteopontinu v IgA nefropatii. Nephron 89:416–421

52. Nakamura H, Kitazawa K, Honda H, Sugisaki T (2005) Role a korelace mezi alfa-aktinem hladkého svalstva, CD44, kyselinou hyaluronovou a osteopontinem při tvorbě srpku u lidské glomerulonefritidy. Clin Nephrol 64:401–411

53. Verhulst A, Asselman M, De Naeyer S, Vervaet BA, Mengel M, Gwinner W, D'Haese PC, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Preconditioning distálního tubulárního epitelu lidské ledviny předchází nefrokalcinóze. Kidney Int 68:1643–1647

54. Asselman M, Verhulst A, De Broe ME, Verkoelen CF (2003) Adherence krystalů šťavelanu vápenatého na hyaluronan-, osteopontin- a CD 44-exprimující poškozené/regenerující tubulární epiteliální buňky v ledvinách potkana. J Am Soc Nephrol 14:3155–3166

55. Asselman M, Verhulst A, Van Ballegooijen ES, Bangma CH, Verkoelen CF, De Broe ME (2005) Hyaluronan je apikálně secernován a exprimován proliferujícími nebo regenerujícími renálními tubulárními buňkami. Kidney Int 68:71–83

56. Rostved AA, Ostrowski SR, Peters L, Lundgren JD, Hillingsø J, Johansson PI, Rasmussen A (2018) Kyselina hyaluronová je biomarker pro dysfunkci aloštěpu a předpovídá 1-roční ztrátu štěpu po transplantaci jater. Transplant Proc 50:3635–3643

57. Wells A, Larsson E, Hanás E, Laurent T, Hällgren R, Tufveson G (1993) Zvýšený hyaluronan při akutním odmítnutí štěpů lidských ledvin. Transplantace 55:1346–1349

58. Pichler R, Buttazzoni A, Rehder P, Bartsch G, Steiner H, Oswald J (2011) Endoskopická aplikace kopolymeru dextranomer/hyaluronová kyselina při léčbě vezikoureterického refluxu po transplantaci ledviny. BJU Int 107:1967–1972

59. Rouschop KM, Sewnath ME, Claessen N, Roelofs JJ, Hoedemaeker I, van der Neut R, Aten J, Pals ST, Weening JJ, Florquin S (2004) Deficit CD44 zvyšuje tubulární poškození, ale snižuje renální fibrózu u obstrukční nefropatie. J Am Soc Nephrol 15:674–686

60. Eymael J, Sharma S, Loeven MA, Wetzels JF, Mooren F, Florquin S, Deegens JK, Willemsen BK, Sharma V, van Kuppevelt TH, Bakker MA, Ostendorf T, Moeller MJ, Dijkman HB, Smeets B, van der Vlag J (2018) CD44 je nezbytný pro patogenezi experimentální srpkovité glomerulonefritidy a kolabující fokální segmentální glomerulosklerózy. Kidney Int 93:626–642

61. Midgley AC, Duggal L, Jenkins R, Hascall V, Steadman R, Phillips AO, Meran S (2015) Hyaluronan reguluje kostní morfogenetický protein -7-závislou prevenci a zvrat fenotypu myofibroblastů. J Biol Chem 290:11218-11234

62. Leemans JC, Stokman G, Claessen N, Rouschop KM, Teske GJ, Kirschning CJ, Akira S, van der Poll T, Weening JJ, Florquin S (2005) Renální TLR2 zprostředkovává ischemické/reperfuzní poškození ledviny. J Clin Invest 115:2894-2903

63. Nastase MV, Zeng-Brouwers J, Beckmann J, Tredup C, Christen U, Radeke HH, Wygrecka M, Schaefer L (2018) Biglycan, nový spouštěč náboru buněk Th1 a Th17 do ledviny. Matrix Biol 68-69:293–317

64. Göransson V, Johnsson C, Jacobson A, Heldin P, Hällgren R, Hansell P (2004) Renální akumulace hyaluronanu a exprese hyaluronan syntázy po ischemicko-reperfuzním poškození u krys. Transplantace nefrolových čísel 19:823–830

65. Michael DR, Phillips AO, Krupa A, Martin J, Redman JE, Altaher A, Neville RD, Webber J, Kim MY, Bowen T (2011) Gen pro lidskou hyaluronan syntázu 2 (HAS2) a jeho přirozená antisense RNA exponát koordinovaný expresi v renální proximální tubulární epiteliální buňce. J Biol Chem 286:19523-19532

66. Colombaro V, Jadot I, Declèves AE, Voisin V, Giordano L, Habsch I, Malaisse J, Flamion B, Caron N (2015) Nedostatek hyaluronidáz zhoršuje renální postischemické poškození, zánět a fibrózu. Kidney Int 88:61–71

Aditya Kaul¹, Kavya L. Singampalli^1,2,3, Umang M. Parikh¹, Ling Yu¹, Sundeep G. Keswani¹, Xinyi Wang¹

1. Laboratory for Regenerative Tissue Repair, Division of Pediatric Surgery, Department of Surgery, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2. Program školení lékařských vědců, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3. Department of Bioengineering, Rice University, Houston 77030, TX, USAgram, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA