Část druhá Role hemoxygenázy-1 jako imunomodulátoru u onemocnění ledvin

HO-1 a Anti-GBM Disease

Anti-GBM nemoc, dříve známá jako Goodpastureova nemoc, je vzácný autoimunitní typ vaskulitidy, která postihuje malé cévy. Postihuje především ledviny a plíce, což vede k rychle progredující srpkovité glomerulonefritidě indukované komplementem a/nebo difuznímu plicnímu krvácení, pokud není okamžitě léčeno [40].

Epidemiologická data naznačují, že anti-GBM ovlivňuje obě pohlaví, ale v různých věkových spektrech. Konkrétně existuje jasná převaha anti-GBM u mužů ve věku 20 až 40 let au žen starších 60 let [40].

Anti-GBM je způsobena autoprotilátkami, které jsou namířeny proti specifickému epitopu kolagenu typu IV přítomnému v glomerulární bazální membráně a také v alveolární membráně plic (autoprotilátky proti doméně NC1 -3 řetězce typu IV kolagen) Předpokládá se, že její nástup spouští genetická predispozice a expozice určitým environmentálním činitelům. Různé exogenní faktory, jako jsou infekce; kouření; a léky, jako je alemtuzumab, monoklonální protilátka proti CD52 používaná při terapiích leukémie B buněk a recidivujících forem roztroušené sklerózy. Pokud jde o genetické pozadí pacientů, související literatura ukazuje, že existuje korelace mezi fenotypem HLA a predispozicí k rozvoji onemocnění při expozici kauzálnímu exogennímu faktoru. Zejména se ukázalo, že lidé, kteří prezentují typy HLA DR15 a HLA DR4, vykazují větší predispozici [41].

Anti-GBM diagnóza je potvrzena renální biopsií a imunotesty anti-GBM protilátek ve vzorcích séra pacienta. Charakteristické histopatologické nálezy ve světelné mikroskopii řezů ledvin s onemocněním anti-GBM zahrnují intenzivní zánět s fokálními segmentálními a nekrotickými lézemi a přítomnost difuzních lunárních útvarů nazývaných srpky. Imunofluorescenční barvení odhaluje lineární GBM ukládání IgG, většinou typu 1 (IgG1), a v téměř 40 procentech případů C3 [40]. Hladiny sérového kreatininu při diagnóze přímo korelují s procentem srpkovitých útvarů v biopsii.

Pro zkoumání těchto komplikovaných imunitních mechanismů byly značně vyvinuty zvířecí modely vyvolané anti-GBM. V roce 1962 Steblay a kol. byli první, kdo uznal, že inokulace lidského GBM spolu s Freundovým adjuvans u ovcí vyvolala srpkovité anti-GBM onemocnění [42]. Ryan a kol. podařilo vyvolat anti-GBM u potkanů ​​podáním rekombinantní potkaní anti- 3 (IV) NC1 protilátky, což dokazuje, že myší experimentální modely anti-GBM lze použít k hodnocení imunitních reakcí, které by mohly odrážet imunologické reakce v lidé [43].

Pro získání klikněte semVýhody Cistanche

Zdá se, že všechny tři dráhy komplementové kaskády (klasická, alternativní a lektinová) se podílejí na charakteristických histopatologických lézích zprostředkovaných komplementem, jak je vidět na imunofluorescenci patologických glomerulů jak u potkanů, tak u lidí, což vede k sestavení MAC komplementu. 44].

Jak bylo uvedeno výše, hlavním imunomodulačním účinkem HO-1 je nepřímá inhibice MAC prostřednictvím upregulace DAF [16]. Sogabe a kol. použili glykosylfosfatidylinositol (GPI)-DAF knockout myši k posouzení korelace mezi komplement-regulátorem DAF a glomerulárními lézemi u experimentální anti-GBM nefritidy. Vzorky biopsie ledvinové tkáně z myší GPI-DAF knockout/anti-GBM indukované a divokého typu/anti-GBM indukované myši byly zkoumány pod optickou mikroskopií. Glomeruli z GPI-DAF knockout myší vykazovaly zvýšenou celularitu mezangia a také fokální a segmentální glomerulosklerózu (FSGS). Naopak glomeruly z myší divokého typu vykazovaly minimální patologické známky osmý den po imunizaci. Imunofluorescenční barvení prokázalo lineární ukládání IgG podél GBM v obou skupinách, ale pouze u knockoutovaných myší byla pozorována depozice C3 a fibrinogenu [45].

Experimentálně indukovaná anti-GBM nefritida poskytla mnoho důkazů o kostimulaci cytotoxických enzymů, jako je indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (iNOS), a cytoprotektivních molekul, jako je HO-1 [46]. iNOS a HO-1 jsou hemoproteiny, které jsou spolu s dalšími molekulami obsahujícími hem regulovány oxidačním stresem a zánětem. Aktivace HO-1, jak je uvedeno výše, katalyzuje volný hem, čímž jej činí méně dostupným pro syntézu a narušuje funkčnost enzymů obsahujících hem, čímž blokuje tvorbu oxidačních vedlejších produktů [47]. Na druhou stranu se zdá, že NO zvyšuje produkci HO-1 v mezangiálních buňkách [48] a v renálních tubulárních epiteliálních buňkách [49], což naznačuje komplikované regulační interakce mezi těmito dvěma systémy (iNOS a HO-1 ) a podporou potenciálu HO-1 jako cíle pro inovativní budoucí terapeutické strategie [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4,7 mg/dl) na počátku onemocnění jsou škodlivé pro přežití ledvin, což zdůrazňuje potřebu cílenější a účinnější léčby onemocnění [51].

Doplňky Cistanche

HO-1 a lupusová nefritida

Systémový lupus erythematodes (SLE) je komplexní multisystémové autoimunitní onemocnění neznámé etiologie, které postihuje převážně mladé ženy. Existuje široká škála klinických projevů a evolventní patogeneze v důsledku interakcí mezi genetickými, epigenetickými, etnickými, imunoregulačními a environmentálními faktory [52]. Lupusová nefritida (LN) se vyskytuje asi u 20–40 procent pacientů se SLE a zůstává hlavním rizikovým faktorem pro zvýšení morbidity a mortality, a to i přes pokroky v její diagnostice a léčbě [53].

Patogeneze LN je charakterizována mnohočetnými interakcemi mezi aktivovanými imunitními buňkami (extra- a intrarenálními), produkcí autoprotilátek a uvolňováním zánětlivých mediátorů. Ukládání imunitních komplexů (IC) aktivuje kaskádu komplementu v glomerulech nebo v intratubulárním prostoru, což vede k zánětu tkáně [54].

Bylo dosaženo pokroku v dekódování rolí vrozených a adaptivních imunitních buněk (zejména neutrofilů, monocytů/makrofágů a T a B buněk) v patogenezi SLE [54]. Zejména úloha monocytů/makrofágů v patogenezi SLE byla široce studována, ale jejich přesná zánětlivá úloha zůstává nejistá kvůli jejich účasti na mnoha úrovních vývoje onemocnění (fagocytóza, nábor dalších imunitních buněk, sekrece cytokinů, oprava tkání, a fibróza) [55].

Monocyty od pacientů se SLE – nezávisle na aktivitě onemocnění – vykazovaly významně snížené hladiny HO-1 ve srovnání s hladinami zdravých kontrol, což naznačuje, že tato nízká exprese a působení HO-1 by mohly přispívat ke změně funkce monocytů u SLE a lupusová nefritida. [13]. Kishimoto a kol. také prokázal, že glomerulární makrofágy podobné M2- od pacientů s LN vykazují nižší hladiny exprese HO-1. Tato studie ukázala, že transkripční HO-1 represor jménem Bach-1 může být indukován interferonem typu I. Bach-1-deficientní MRL/lpr myši vykazovaly vysokou expresi HO-1 v ledvinách se zlepšenými klinickými biomarkery a nezměněnými hladinami anti-dsDNA protilátek [56]. Bach{11}} tedy navrhuje potenciální terapeutický cíl, který by mohl obnovit funkci makrofágů typu M{12}}, která je spojena se zvýšenou expresí a aktivitou HO-1 [56].

Další studie pacientů s LN Cuisine et al. potvrdit nízkou expresi HO-1 v prozánětlivých monocytech a aktivovaných neutrofilech s nevyváženou funkcí, jako je zvýšená fagocytóza a produkce ROS [57]. Je zajímavé, že kobaltový protoporfyrin (Co-PP) zřejmě indukuje expresi HO-1 s následnou modifikací fagocytární aktivity LN monocytů na úroveň podobnou té u zdravých kontrol. Můžeme tedy spekulovat, že zhoršená aktivita LN monocytů a neutrofilů by mohla být částečně vysvětlena sníženými hladinami HO-1 [57]. K potvrzení této hypotézy jsou však zapotřebí další studie.

U LN jsou primárními jevy produkce autoprotilátek a glomerulární ukládání imunitních komplexů (IC), které aktivují kaskádu komplementu a imunitní buňky nesoucí FC receptory (FC Rs) [58]. Dendritické buňky, T pomocné buňky, B buňky a plazmatické buňky přispívají k nepravidelné polyklonální autoimunitě, která je zprostředkována mezibuněčnými interakcemi, imunitní tolerancí a apoptotickými mechanismy [58]. Tolerogenní dendritické buňky (tolDC), které se specializují na potlačení imunitní odpovědi, mohou být slibnou strategií v léčbě SLE [59]. Funes a kol. hodnotili terapeutický účinek tolDCs generovaných s induktorem HO-1, CoPP, a také s dexamethasonem a rosiglitazonem na dvou myších modelech SLE [60]. Generování tolDCs použitím výše uvedených látek prokázalo účinný tolerogenní profil in vitro, ale nezlepšilo závažnost nebo progresi LN, i když zlepšilo další symptomy onemocnění, jako jsou kožní léze [60]. V další studii u myší se SLE podávání heminu, přirozeného substrátu a induktoru HO-1, zmírnilo progresi onemocnění. Bylo pozorováno výrazné snížení proteinurie a ukládání glomerulárních imunitních komplexů a současné snížení indukovatelné exprese NOS v ledvinách a slezině [61]. Dále bylo také zjištěno snížení autoprotilátek. Tyto nálezy prokazují dvojí, protizánětlivou a imunomodulační roli HO-1 indukce, což zvýrazňuje její potenciál jako nového terapeutického cíle u LN [61].

Herba Cistanche

Navíc podávání CO (produkt degradace hemu katalyzovaný HO-1) může zmírnit autoimunitu a zabránit klinické manifestaci onemocnění u myší s deficitem Fc RIIb, což je další model SLE [62]. Účinky expozice CO u myší se SLE zahrnovaly sníženou aktivaci B220 plus CD3 plus CD4−T buněk v plicích a ledvinách spolu s nízkou hladinou autoprotilátek [63].

U pacientů se SLE postihuje LN obě pohlaví stejně, je závažnější u dětí a mužů a méně závažná u starších dospělých. Přibližně 10 procent pacientů s LN progreduje do ESRD [64], to však závisí na klasifikaci onemocnění podle histologického vyšetření. Riziko ESRD po 15 letech bylo zjištěno až 44 procent ve třídě IV LN [65]. Pacienti se SLE mají kratší očekávanou délku života ve srovnání s pacienty bez nefritidy a mají standardizovaný poměr mortality 6 až 6,8 oproti poměrům 2,4 u lupusu bez renálních projevů [66]. Zvýšení tohoto poměru na 14 je uváděno u pacientů s CKD a 63 u pacientů s ESRD [67]. Pokud je však pomocí léčby dosaženo remise LN, 10-roční přežití se zdvojnásobí na 95 procent [68].

Ačkoli nefritida může být charakterizována klinickými příznaky a laboratorními markery, je pro potvrzení, subklasifikaci, prognózu a možnosti léčby nutná renální biopsie. Stupeň a typ glomerulárního postižení přímo koreluje s klinickým obrazem a řídí rozhodnutí o léčbě. LN je v současnosti klasifikován systémem International Society of Nephrology (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), který je založen na glomerulární histologii pomocí světelné a imunofluorescenční mikroskopie [69]. Doporučení léčby vycházejí z klasifikace biopsie ISN/RPS. Všichni pacienti se SLE by měli být léčeni hydroxychlorochinem nebo ekvivalentním antimalarikem, pokud to není kontraindikováno. Obecně platí, že imunosupresivní terapie extrarenálních lupusových projevů je dostatečná pro I. a II. třídu LN. Kombinace vysokých dávek kortikosteroidů a imunosupresiva se používá především u pacientů s aktivní fokální proliferativní LN (třídy IIIA a IIIA/C), aktivní difuzní proliferativní LN (třídy IVA a IVA/C) nebo membranózním lupusem (třída V). Léčba fokální nebo difuzní LN má dvě fáze. Iniciální nebo indukční léčba protizánětlivým a imunosupresivním prostředkem, která řeší akutní život nebo orgán ohrožující onemocnění, a dlouhodobá imunosupresivní léčba, která zabraňuje relapsům a konsoliduje remise. Podle nejnovějších pokynů pro léčbu lupusové nefritidy by pacienti s aktivní LN třídy III nebo IV, s membránovou složkou nebo bez ní, měli být zpočátku léčeni glukokortikoidy a buď nízkodávkovým intravenózním cyklofosfamidem nebo analogem kyseliny mykofenolové (MPAA). . Alternativní imunosupresivní režim, který zahrnuje kalcineurinový inhibitor (CNI) (obvykle takrolimus nebo cyklosporin) se sníženou dávkou MPAA a glukokortikoidy, je vyhrazen pro pacienty, kteří netolerují standardní dávku MPAA nebo nejsou vhodní pro režimy založené na cyklofosfamidu. Objevuje se také úloha biologických látek cílených na B-lymfocyty v léčbě LN. Belimumab lze přidat ke standardní léčbě při léčbě aktivní LN a rituximab lze zvážit u pacientů s přetrvávající aktivitou onemocnění nebo opakovanými vzplanutími. Udržovací terapie by byla založena na režimu MPAA nebo azathioprinu. Glukokortikoidy by měly být snižovány na nejnižší možnou dávku [18].

Extrakt z cistanche

HO-1 a akutní poškození ledvin (AKI)

AKI, charakterizovaná rychlým zvýšením sérového kreatininu a/nebo snížením výdeje moči, je běžná u kriticky nemocných pacientů a je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Patofyziologie AKI je komplexní, zahrnuje aktivaci a přeslechy mezi více cestami, včetně zánětu a oxidačního stresu. HO-1 reguluje oxidační stres, autofagii a zánět. Kromě toho přímo i nepřímo řídí progresi buněčného cyklu [70]. Nedávné studie odhalily, že exprese HO-1 v monocytech/makrofázích může být prospěšná, protože se ukázalo, že zmírňuje zánětlivou odpověď u AKI [13]. Ukázalo se, že makrofágy exprimující HO-1- mají tendenci k polarizaci fenotypu M2, která přispívá k upregulaci exprese protizánětlivých cytokinů (IL-10), potlačení sekrece prozánětlivých cytokinů (TNF), a expresi reparativních genů, které jsou prospěšné pro obnovu tkáně po AKI [71,72]. Kromě toho, cytoprotektivní účinky HO-1 připisované vedlejším produktům degradace hemu mohou také vykazovat modulační účinky na AKI [73]. Ukázalo se, že CO vykazuje silné antiproliferativní účinky na T buňky prostřednictvím downregulace IL-2, která snižuje zánět [74]. Cytoprotektivní vlastnosti HO-1 byly poprvé identifikovány v ledvinách v modelu AKI indukované hemovým proteinem [75]. Různé studie potvrdily velký potenciál indukce HO-1, jak farmakologicky, tak geneticky, k regulaci imunitních odpovědí proti AKI [71]. Dobře zavedené způsoby upregulace HO-1, pokud jde o toleranci a účinnost, jsou však zásadní pro zahájení převodu jeho terapeutického potenciálu do účinných terapií pacientů pro AKI.

HO-1 u renální ischemie/reperfuzního poškození (IRI)

IRI je patologický stav charakterizovaný počátečním omezením krevního zásobení orgánu a následným obnovením perfuze a reoxygenace [76]. Zahrnuje aktivaci programů buněčné smrti, endoteliální dysfunkci, transkripční přeprogramování a aktivaci imunitního systému [77]. IRI je jednou z nejčastějších příčin AKI. Současné poznatky o úloze HO-1 při onemocnění ledvin vyvolaném IRI jsou z velké části založeny na zkušenostech se zvířecími modely onemocnění ledvin. Chemická inhibice aktivity HO-2 a HO-1 ve zdravých ledvinách má za následek snížený dřeňový průtok krve, čímž podporuje roli HO-1 při udržování medulární perfuze za fyziologických podmínek. Snížení závažnosti IRI prostřednictvím HO-1 bylo také prokázáno při použití HO-1 chemických induktorů [78]. Přesné základní mechanismy, kterými HO-1 uplatňuje svůj ochranný účinek proti IRI, však zůstávají neznámé. Ve snaze objasnit molekulární mechanismy cytoprotektivního účinku HO-1 u IRI použila předchozí studie myší model IRI u HO-1 plus /– myší a poté měřila hladiny močoviny v krvi dusík (BUN) a sérový kreatinin (SCr). Tato studie dále zkoumala závažnost histologických změn a také hladiny exprese proteinu HO-1 a molekuly adheze vaskulárních buněk 1 (VCAM-1), expresi zánětlivého faktoru a účinky VCAM{{17 }} blokáda. Tato studie zaznamenala zvýšené hladiny exprese VCAM-1 u HO- 1 plus /− myší během IRI a zvýšení rozsahu poškození ledvinové tkáně a aktivaci zánětlivé odpovědi [79]. Jiná studie importovala experimentální model opakovaných epizod IR s 10-denními intervaly a zjistila, že indukuje dlouhodobou renální ochranu doprovázenou nadměrnou expresí HO-1 a nárůstem makrofágů M2. Výše uvedená studie zkoumala přechod mezi AKI a CKD a zahrnovala indukci AKI prostřednictvím jedné bilaterální IR epizody (1IR) nebo tří epizod IR oddělených 10-denními intervaly (3IR) mírné (20 min) nebo těžké (45 min) ischemie [80].

IRI také hraje důležitou roli při transplantaci ledviny a ovlivňuje opožděnou funkci ledvin po transplantaci. Ochranná role HO-1 při poranění zprostředkovaném IRI během transplantace ledvin byla prokázána v nedávné studii, která využila myeloidně omezený myší model delece HO-1 (HO-1M- KO). IRI u HO-1M-KO myší vedla k významnému histologickému poškození ledvin, prozánětlivým odpovědím a oxidačnímu stresu 24 hodin po reperfuzi. Hodnocení zvířat v následujícím časovém bodě sedm dní poté odhalilo, že myši HO-1M-KO vykazovaly zhoršenou tubulární opravu a zvýšenou renální fibrózu [81]. Kromě toho stejná studie ukázala, že hemin zprostředkoval indukci HO-1 u WT myší, což vedlo k upregulaci HO-1 v podskupině CD11b plus F4/80lo renálních myeloidních buněk [81]. Zjištění podpořila rostoucí potenciál HO-1 jako cíle terapeutických strategií v oblasti transplantace ledvin.

HO-1 polymorfismy a onemocnění ledvin

Jak již bylo zmíněno, existuje přímá souvislost mezi krátkými (GT)n repeticemi a vyšší mírou indukce HO-1 a progresí IgA nefropatie [10]. Genotyp HO-1 je rizikovým faktorem pro renální poškození IgA nefropatie při diagnóze, která je silným prediktorem mortality [10]. Další studie zkoumala genotyp krátké repetice (GT)n, který podporuje indukci HO-1 při transplantaci ledvin a rejekci aloštěpu. Studie uvádí, že příznivý účinek genotypu HO-1 byl připisován genotypu dárce a nikoli příjemci, když byl aloštěp vystaven prodloužené studené ischemii. Navíc aloštěpy od dárců L měly za následek více rejekcí, zatímco ledviny, které obnažily alelu S, byly méně náchylné k poškození, což vedlo ke snížení míry rejekce aloštěpu [82].

Cistanche prášek

Klinické aplikace

Manipulace exprese/aktivity HO-1 pro potenciální terapeutické strategie již byla prozkoumána. HO-1 může být aktivována prostřednictvím široké škály přirozeně se vyskytujících i chemicky syntetizovaných sloučenin. Nejrozšířenějšími HO-1 induktory/induktory jsou metaloporfyriny (MP). To vše jsou analogy hemu, které se liší hlavně v kovové části porfyrinové struktury. Bylo však hlášeno, že indukuje HO-1 řada dalších přirozeně se vyskytujících sloučenin, včetně kurkuminu, resveratrolu, kvercetinu, kyseliny karnosové, karnosolu a antokyaninu [83]. Obě MP, stejně jako všechny ostatní přirozeně se vyskytující sloučeniny, byly navrženy pro jejich použití při léčbě různých imunitně zprostředkovaných onemocnění, včetně onemocnění ledvin [84] a dalších imunitně zprostředkovaných onemocnění, jako je roztroušená skleróza ( MS), diabetes typu 1, revmatoidní artritida, lupus a zánětlivé onemocnění střev [83]. Terapeutický potenciál HO-1 byl také zdůrazněn jinými studiemi, které navrhovaly potenciální použití MP u neimunitně zprostředkovaných forem onemocnění, jako je nealkoholické ztučnění jater [85]. Konečně, manipulace s reakcí HO také umožnila výzkum směrem k potenciálním terapeutickým strategiím prostřednictvím uvolňování CO prostřednictvím podávání molekuly uvolňující CO (CORM) v preklinických modelech diabetu 1. typu [86] a u RS [87,88], stejně jako na modelech autoimunitní hepatitidy [89].

Závěry

Kromě své zavedené role silného antioxidantu a antiapoptotického enzymu je HO-1 nyní také uznáván jako důležitý modulátor různých imunitních cest a reakcí. Navíc jeho zvýšená indukovatelnost prostřednictvím mnoha různých typů induktorů z něj činí velmi zajímavý cíl pro nové terapeutické strategie proti imunitně zprostředkovaným onemocněním, včetně onemocnění ledvin. Je zapotřebí další výzkum, aby se odhalily přesné mechanismy imunomodulace u onemocnění ledvin, což umožní převedení do inovativních léčebných strategií proti imunitně zprostředkovanému onemocnění ledvin.

Reference

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Pokroky v chápání patogeneze a léčby imunitně zprostředkovaného onemocnění ledvin: Přehled. Dopoledne. J. Kidney Dis. Vypnuto. J. Natl. Ledviny nalezeny. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Anti-glomerulární onemocnění bazální membrány: Aktualizace podskupin, patogeneze a terapií. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. Vypnuto. Publ. Eur. Vytáčení. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Doc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefritida indukovaná u ovcí injekcemi heterologní glomerulární bazální membrány a Freundova kompletního adjuvans. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Exprese a charakterizace rekombinantního potkaního alfa 3(IV)NC1 a jeho použití při indukci experimentální autoimunitní glomerulonefritidy. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. Vypnuto. Publ. Eur. Vytáčení. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Doc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, MP; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; a kol. K rozvoji oslabené antiglomerulární nefritidy bazální membrány u myší jsou zapotřebí jak komplementární, tak IgG fc receptory. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sun, X.; Miwa, T.; Madaio, poslanec; Song, WC Zvýšená náchylnost myší s deficitem faktoru urychlujícího rozklad k antiglomerulární glomerulonefritidě bazální membrány. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli syntetizují dusitany u aktivní Heymannovy nefritidy; zdrojem jsou infiltrující makrofágy. Kidney Int. 1991, 40, 847-851. [CrossRef] [PubMed]

47. Data, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, EA Heme oxygenase-1 indukce zeslabuje indukovatelnou expresi syntázy oxidu dusnatého a proteinurii u glomerulonefritidy. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Data, PK; Lianos, EA Oxid dusnatý indukuje expresi genu hemoxygenázy-1 v mezangiálních buňkách. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mechanismy, které jsou základem indukce hemoxygenázy-1 oxidem dusnatým v renálních tubulárních epiteliálních buňkách. Dopoledne. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Data, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Interakce mezi indukovatelnou syntázou oxidu dusnatého a hemoxygenázou-1 u glomerulonefritidy. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; a kol. Glomerulonefritida proti glomerulární bazální membráně: Studie v reálném životě. Přední. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Jeden rok v recenzi 2022: Systémový lupus erythematodes. Clin. Exp. Rheumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Mortalita u systémového lupus erythematodes: Příčiny, prediktory a intervence. Expert Rev. Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Aktualizace buněčných a molekulárních aspektů lupusové nefritidy. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Renální makrofágy a dendritické buňky u SLE nefritidy. Curr. Rheumatol. Rep. 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; a kol. Dysregulované makrofágy podobné heme oxygenase-1(nízká) M2- zvětšují lupusovou nefritidu prostřednictvím Bach1 indukované interferony typu I. Arthritis Res. Ther. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, praktický lékař; Llanos, C. Heme-oxygenáza-1 je snížena v cirkulujících monocytech a je spojena s narušenou fagocytózou a produkcí ROS u lupusové nefritidy. Přední. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Patogeneze lupusové nefritidy. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Imunitní kontrolní body a regulace tolerogenity v dendritických buňkách: Důsledky pro autoimunitu a imunoterapii. Autoimunitní. Rev. 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jára, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; a kol. Tolerogenní přenos dendritických buněk zlepšuje systémový lupus erythematodes u myší. Imunologie 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. Chemická indukce HO-1 potlačuje lupusovou nefritidu snížením lokální exprese iNOS a syntézy anti-dsDNA protilátky. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM Expozice oxidu uhelnatému zlepšuje imunitní funkci u myší náchylných k lupusu. Imunologie 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, praktický lékař; Llanos, C.; Kalergis, AM Oxid uhelnatý inhibuje aktivaci T buněk v cílových orgánech během systémového lupus erythematodes. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; a kol. Frekvence a výsledek lupusové nefritidy: Výsledky z mezinárodní úvodní kohortové studie. Revmatologie 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Riziko konečného stádia onemocnění ledvin u pacientů s lupusovou nefritidou, 1971-2015: Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. Artritida Revmatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Analýza přežití a příčiny mortality u pacientů s lupusovou nefritidou. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. Vypnuto. Publ. Eur. Vytáčení. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Doc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Vliv onemocnění ledvin na standardizovaný poměr úmrtnosti a očekávanou délku života pacientů se systémovým lupus erythematodes. Arthritis Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Collaborative Studijní skupina. Hodnota úplné nebo částečné remise u těžké lupusové nefritidy. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cook, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; a kol. Revize klasifikace lupusové nefritidy Mezinárodní nefrologické společnosti/Společnosti pro renální patologii: Vyjasnění definic a upravené indexy aktivity a chronicity National Institutes of Health. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjou, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 as a Therapeutic Target in Acute Kidney Injury. Dopoledne. J. Kidney Dis. Vypnuto. J. Natl. Ledviny nalezeny. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Trup, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; George, JF; a kol. Hemoxygenáza-1 reguluje obchodování s myeloidními buňkami v AKI. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Makrofágy exprimující hemoxygenázu-1 zlepšují funkci ledvin při ischemickém/reperfuzním poškození. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luke, PPW; Bhattacharjee, RN Mechanismus ochrany oxidu uhelnatého proti renální ischemii a reperfuznímu poškození. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Píseň, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Billiar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Oxid uhelnatý inhibuje proliferaci T lymfocytů cestou závislou na kaspáze. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme oxygenáza-1 a akutní poškození ledvin. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Ischemie a reperfuze – od mechanismu k translaci. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Aktualizace ischemicko-reperfuzního poškození při transplantaci ledvin: Patogeneze a léčba. World J. Transplant. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxygenáza-1 a renální ischemicko-reperfuzní poškození. Nephron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. He, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown upreguluje expresi VCAM-1 k indukci náboru neutrofilů během renálního ischemicko-reperfuzního poškození. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Opakované epizody ischemie/reperfuze indukují hemeoxygenázu-1 (HO-1) a protizánětlivé reakce a chrání před chronickým onemocněním ledvin. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, MP; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM Specifická exprese hemoxygenázy-1 myeloidními buňkami moduluje renální ischemicko-reperfuzní poškození. Sci. Rep. 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Zásadní úloha HO-1 při sebeochraně renálních aloštěpů. Dopoledne. J. Transplant. Vypnuto. J. Am. Soc. Transplantace. Dopoledne. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Přirozeně odvozené induktory heme-oxygenázy 1 a jejich terapeutická aplikace na imunitně zprostředkovaná onemocnění. Přední. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Dětsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Heme Oxygenase 1 Up-reguluje expresi faktoru urychlujícího glomerulární rozpad a minimalizuje ukládání komplementu a poranění. Dopoledne. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Přírodní produkt induktory hemové oxygenázy jako léčba nealkoholického ztučnění jater. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolič, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. Farmakologická aplikace oxidu uhelnatého zlepšuje ostrůvkově řízenou autoimunitu u myší prostřednictvím protizánětlivých a antiapoptotických účinků. Diabetologie 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Prevence klinických a histologických příznaků experimentální alergické encefalomyelitidy (EAE) indukované proteolipidovým proteinem (PLP) u myší pomocí ve vodě rozpustné molekuly uvolňující oxid uhelnatý (CORM)-A1. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oxygenáza-1 a oxid uhelnatý potlačují autoimunitní neurozánět. J. Clin. Vyšetřování. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; a kol. Zapojení osy Nrf2/HO-1/CO a terapeutická intervence s molekulou uvolňující CORM-A1 na myším modelu autoimunitní hepatitidy. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 a Maria G. Detsika 2,

1. Klinika nefrologie, Lékařská fakulta, Národní a Kapodistrijská univerzita v Aténách, Aretaieion University Hospital, 11528 Athens, Řecko

2. 1. oddělení kritické péče, lékařství a plicních služeb, praktický lékař Livanos a laboratoře M Simou, nemocnice Evangelismos, Národní a Kapodistrijská univerzita v Aténách, 10675 Atény, Řecko