Část druhá Zkoumání nových léčebných příležitostí pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin u diabetu 2. typu: Role Finerenonu

Projekt Finerenone fáze III

FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD jsou rozsáhlé mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (n ¼ 5674 a n ¼ 7354), které zkoumají účinnost a bezpečnost jemnějšího enonu při snižování progrese CKD a KV mortality a morbidita u pacientů s CKD a T2D [43, 44]. Do studií byli zařazeni pacienti ze 48 zemí a území na 6 kontinentech (obrázek 3 a doplňková data, obrázek 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD jsou nezávislé studie řízené událostmi, které jednotlivě, s celkovým počtem nashromážděných primárních koncových bodů, poskytují minimálně 90% schopnost detekovat 20procentní snížení relativního rizika u příslušných primárních koncových bodů s jemnějším enonem ve srovnání s placebo. Studie byly navrženy tak, aby zahrnovaly společné a reciproční primární a klíčové sekundární cílové parametry sestávající z důležitých a relevantních renálních a KV výsledků (obrázek 3). Primární cílový parametr FIDELIO-DKD je složený z doby do prvního výskytu selhání ledvin, definovaného buď jako zahájení chronické dialýzy po dobu 90 dnů nebo transplantace ledvin (ESKD) nebo setrvalý eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Mezi další sekundární cílové parametry patří úmrtí a hospitalizace z jakékoli příčiny. Budou také studovány explorativní koncové body, jako je anualizovaný sklon eGFR. Kromě toho budou studie prospektivně hodnotit změnu kvality života související se zdravím, která bude hodnocena u všech pacientů pomocí 36-položky Kvalita života při onemocnění ledvin a 5-úrovně evropské kvality života { {3}} Dotazníky Dimenzí. Kromě toho budou studie zahrnovat echokardiografii a podstudie biomarkerů, čímž přispějí k hloubce náhledu, který zohledňuje patofyziologii i výsledky zaměřené na pacienta, což jsou aspekty, které dosud nebyly u této populace pacientů v tomto rozsahu řešeny.

Pro získání klikněte semvýhody Cistanche

Porovnání populací FIGARO-DKD a FIDELIO-DKD s jinými studiemi u CKD s T2D

Pacienti se zachovanou eGFR jsou často vyloučeni ze studií CKD s T2D. Dříve nedostatečně studované skupiny pacientů týkající se renálních a KV výsledků, jako jsou pacienti s vysokou albuminurií (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (obrázek 4A a tabulka 1) je nyní dobře znázorněno. Celkem 39,9 procenta (5196/ 13 028) pacientů zahrnutých do obou studií odpovídalo této populaci se zachovaným eGFR.

Pro lepší kvantifikaci kardiorenálního rizika v populacích pacientů s FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD jsme použili ověřený nástroj. Pracovní skupina KDIGO CKD používá ve svém nástroji pro stratifikaci rizika pro predikci výsledků CKD a KV kombinaci kategorií eGFR a UACR [12]. Výsledky jsou uvedeny na obrázku 4B. Ve dvou studiích bylo střední, vysoké a velmi vysoké skóre rizika KDIGO zaznamenáno u 10, 41,1 a 48,3 procent pacientů; ~90 procent mělo přinejmenším vysoké riziko závažného klinického výsledku.

Extrakt z cistanche a prášek z cistanche

Abychom dále porovnali populace pacientů FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD s jinými studiemi, vynesli jsme do grafu souhrnné odhady výchozích dat UACR a eGFR zařazených do nedávných studií CKD ve studiích T2D zkoumajících KV a/nebo renální výsledky (obrázek 5; doplňková data, obrázek 2 a doplňkové údaje, tabulka 2). Populace s vysokou albuminurií je nedostatečně zastoupena v jiných studiích, ale je dobře zastoupena v programu FIDELIODKD a FIGARO-DKD, kde 4070 (31,2 procenta) pacientů má vysokou albuminurii na začátku (obrázek 5; doplňkové údaje, obrázek 2 a doplňkové údaje, tabulka 2) . Albuminurie je nezávislým rizikovým markerem pro KV a mortalitu ze všech příčin, a to i na úrovních v horním normálním rozmezí [8, 9]. V souladu s tím by tato vysoce riziková KV populace měla umožnit lepší vhled do možného přínosu jemnějšího enonu pro snížení KV výsledků u této skupiny pacientů s dřívějšími stádii CKD.

Navzdory tomu, že populace sloučené studie je vystavena vysokému riziku KV příhod a má nižší střední eGFR na začátku ve srovnání se studií CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) s kanagliflozinem u pacientů s T2D a CKD (tabulka 1; Doplňující informace data, tabulka 2 a doplňková data, obrázek 2), populace FIDELIODKD a FIGARO-DKD byla dobře kontrolována ve srovnání se studií CREDENCE týkající se nižší výchozí hodnoty HbA1c a systolického krevního tlaku (tabulka 1; doplňková data, tabulka 2). Hodnocení dobře kontrolované populace pacientů minimalizuje variace a matoucí faktory ve výsledcích studie. Kromě toho umožňuje validaci potenciálního kardiorenálního přínosu jemnějšího enonu vedle nejlepšího standardu péče o glykemickou kontrolu a KV riziko.

Studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD jsou navrženy tak, aby zkoumaly účinek jemnějšího enonu na snížení rizika KV onemocnění u FIGARO-DKD a také progrese CKD u FIDELIO-DKD, ale ke křížové validaci nálezů v rámci jednoho zkušebního programu. Žádný předchozí zkušební program nebyl navržen tímto způsobem. Stejně jako v jiných studiích zkoumaly FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD pacienty, kteří dostávali schválený standard péče s maximálními tolerovanými značenými dávkami ACEi nebo ARB (tabulka 1). Kromě toho ~7 procent zahrnutých pacientů také dostávalo SGLT2is a agonisty glukagonu podobného peptidu-1 na začátku (tabulka 1). I když je populace dostávající SGLT2is ve studiích FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD poměrně malá, tato podskupina může poskytnout pohled na účinky jak jemnějšího enonu, tak SGLT2i.

Herba Cistanche

Závěry

Studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD zahrnují dosud největší program zaměřený na výsledky CKD a určí účinek nového přístupu k léčbě CKD u T2D, který se zaměřuje na základní chorobné procesy. Tento přístup rozšiřuje dosah pacientů s CKD zahrnutím dříve nedostatečně prostudovaných a vysoce rizikových kardiorenálních podskupin. Studie jako takové záměrně zahrnovaly pacienty s vysokou a velmi vysokou albuminurií s vysokým kardiorenálním rizikem navzdory nejlepšímu standardu péče o kontrolu glykémie a kontrolu KV rizikových faktorů (tabulka 1). Tyto studie mají také sílu prokázat jak účinnost, tak bezpečnost na hlavní ledvinové a KV výsledky u této vysoce rizikové populace. A konečně, studie FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD jsou předem specifikované studie superiority na rozdíl od bezpečnostních studií a hodnotí léčbu, která nemá účinek na snížení hladiny glukózy. Tyto studie mají potenciál snížit progresi CKD a poskytnout kardiorenální ochranu u pacientů s T2D v celém kontinuu CKD. Očekává se, že zkoušky budou dokončeny v roce 2020 a 2021

Cistanche pilulky

REFERENCE

1. National Kidney Foundation. Směrnice klinické praxe KDOQI pro diabetes a CKD: aktualizace z roku 2012. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Mezinárodní diabetologická federace. IDF Diabetes Atlas, 9. vydání. Brusel: Mezinárodní diabetická federace, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, hala Y. Konečné stádium onemocnění ledvin. Am Fam Physician 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globální zátěž onemocnění ledvin a cíle udržitelného rozvoje. Bull World Health Org 2018; 96: 414-422

5. Národní zdravotní služba. Chronické onemocnění ledvin v Anglii: lidské a finanční náklady. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK a kol. Diabetes s časným postižením ledvin může zkrátit očekávanou délku života o 16 let. Kidney Int 2017; 92: 388-396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A et al. Řízení diabetu a kardiovaskulárního rizika u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237–257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG a kol. Vliv albuminurie na kardiovaskulární riziko u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen. Výpůjčka 2007; 116: 2687–2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR et al. Chronické onemocnění ledvin a kardiovaskulární riziko: epidemiologie, mechanismy a prevence. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Onemocnění ledvin při cukrovce. In: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke et al. (eds.). Diabetes in America, 3. vydání. Publikace 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetické onemocnění ledvin: výzvy, pokrok a možnosti. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Onemocnění ledvin: Zlepšování globálních výsledků Pracovní skupina pro CKD. Směrnice klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Americká diabetická asociace. Mikrovaskulární komplikace a péče o nohy: standardy lékařské péče u diabetu. Diabetes Care 2020; 43 (Suppl 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B a kol. Kanagliflozin a renální výsledky u diabetu 2. typu a nefropatie. N Engl J Med 2019; 380: 2295–2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY a kol. Steroidní a nové nesteroidní antagonisty mineralokortikoidních receptorů u srdečního selhání a kardiovaskulárních onemocnění: srovnání na lavičce a u lůžka. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Steroidní a nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů v kardiorenální medicíně. Eur Heart J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Význam včasné identifikace chronického onemocnění ledvin. Mo Med 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tablety pro perorální podání, informace o předepisování. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9. listopadu 2020, datum posledního přístupu)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg potahované tablety, souhrn údajů o přípravku.

20. Pfizer Inc. 2020. Tablety Inspra (eplerenon) pro perorální podání, informace o předepisování.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg potahované tablety, souhrn údajů o přípravku.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ a kol. Vliv spironolaktonu na morbiditu a mortalitu u pacientů s těžkým srdečním selháním. Randomizovaní vyšetřovatelé hodnotící studie Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H a kol. Eplerenon u pacientů se systolickým srdečním selháním a mírnými příznaky. N Engl J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A et al. Finerenon, nový selektivní antagonista nesteroidního mineralokortikoidního receptoru, chrání před kardiorenálním poškozením potkanů. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Nesteroidní antagonista mineralokortikoidního receptoru jemnější enon chrání před akutním poškozením ledvin zprostředkovaným chronickým onemocněním ledvin: role oxidačního stresu. Hypertenze 2017; 69: 870-878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM et al. Myeloidní mineralokortikoidní receptor řídí zánětlivé a fibrotické reakce po poškození ledvin prostřednictvím signalizace makrofágového interleukin-4 receptoru. Kidney Int 2018; 93: 1344–1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 let mineralokortikoidního receptoru: antagonisté mineralokortikoidního receptoru: 60 let výzkumu a vývoje. J Endocrinol 2017; 234: T125–T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC a kol. Vliv jemnějšího enonu na albuminurii u pacientů s diabetickou nefropatií: randomizovaná klinická studie. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y a kol. Aktivace myeloidního mineralokortikoidního receptoru přispívá k progresivnímu onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton zvyšuje bioaktivitu oxidu dusnatého, zlepšuje endoteliální vazodilatační dysfunkci a potlačuje konverzi vaskulárního angiotenzinu I/angiotenzinu II u pacientů s chronickým srdečním selháním. Náklad 2000; 101: 594-597

31. Davies JI, Band M, Morris A, et al. Spironolakton narušuje endoteliální funkci a variabilitu srdeční frekvence u pacientů s diabetem 2. typu. Diabetologie 2004; 47: 1687–1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Vliv eplerenonu versus spironolakton na hladiny kortizolu a hemoglobinu A1c u pacientů s chronickým srdečním selháním. Am Heart J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL a kol. Spironolakton a metabolismus glukózy, systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Údaje v souboru. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B a kol. Faktory spojené s nedostatečným používáním antagonistů mineralokortikoidních receptorů při srdečním selhání se sníženou ejekční frakcí: analýza 11 215 pacientů ze švédského registru srdečních selhání. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326–1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P et al. Finerenon brání aldosteronu závislému nukleárnímu importu mineralokortikoidního receptoru a brání genomovému náboru koaktivátoru steroidního receptoru-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E et al. Selektivní modulace kofaktorů mineralokortikoidních receptorů jako molekulární základ antifibrotické aktivity jemnějšího enonu. Hypertenze 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S a kol. Steroidní a nesteroidní antagonisté mineralokortikoidních receptorů způsobují rozdílnou expresi srdečních genů při srdeční hypertrofii vyvolané tlakovým přetížením. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Potlačení rychle progredující myší glomerulonefritidy pomocí nesteroidního antagonisty mineralokortikoidních receptorů BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Randomizovaná kontrolovaná studie jemnějšího enonu vs. eplerenonu u pacientů se zhoršujícím se chronickým srdečním selháním a diabetes mellitus a/nebo chronickým onemocněním ledvin. Eur Heart J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P et al. Bezpečnost a snášenlivost nového antagonisty nesteroidního mineralokortikoidního receptoru BAY 94-8862 u pacientů s chronickým srdečním selháním a mírným nebo středně závažným chronickým onemocněním ledvin: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie. Eur Heart J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD a kol. Antagonisté aldosteronu pro prevenci progrese chronického onemocnění ledvin. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD et al. Návrh a základní charakteristiky jemnějšího enonu při snižování selhání ledvin a progrese onemocnění ve studii diabetického onemocnění ledvin. Am J Nephrol 2019; 50: 333-344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD a kol. Návrh a základní charakteristiky jemnějšího enonu při snižování kardiovaskulární mortality a morbidity ve studii diabetického onemocnění ledvin. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (Studie ochrany srdce a ledvin pomocí empagliflozinu).

46. ​​Fried LF, Emanuele N, Zhang JH a kol. Kombinovaná inhibice angiotensinu pro léčbu diabetické nefropatie. N Engl J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL et al. Atrasentan a renální příhody u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin (SONAR): dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM a kol. Zdůvodnění a protokol randomizované kontrolované studie Dapagliflozin a prevence nežádoucích účinků u chronického onemocnění ledvin (DAPA-CKD). Transplantace nefrolového číselníku 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ a kol. Kardiorenální koncové body ve studii aliskirenu pro diabetes 2. typu. N Engl J Med 2012; 367: 2204–2213

Rajiv Agarwal 1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 a Amer Joseph14; jménem vyšetřovatelů FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center a Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Kardiologické oddělení (CVK) a Berlínský institut zdraví Centrum pro regenerační terapie, Německé centrum pro kardiovaskulární výzkum Partnerské místo Berlín, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlín, Německo,

3 Oddělení Medicína, Univerzita Chicag Medicína, Chicago, IL, USA,

4 Národní a Kapodistrijská univerzita v Aténách, Lékařská fakulta, Katedra kardiologie, Attikon University Hospital, Atény, Řecko,

5 Oddělení OF Medicína, Univerzita OF Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Center Copenhagen, Gentofte, Dánsko,

7 Ústav klinické medicíny, Univerzita v Kodani, Kodaň, Dánsko,

8 Kardiorenální translační laboratoř a jednotka hypertenze, Institute of Research imas12, Madrid, Španělsko,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madrid, Španělsko,

10 Fakulta sportovních věd, Evropská univerzita v Madridu, Madrid, Španělsko,

11 Výzkum a vývoj, statistika a statistiky dat, Bayer AG, Berlín, Německo,

12 Výzkum a vývoj, Preklinický výzkum Kardiovaskulární, Bayer AG, Wuppertal, Německo,

13 Výzkum a vývoj, provoz klinického vývoje, Bayer AG, Wuppertal, Německo

14 Klinický vývoj kardiologie a nefrologie, Bayer AG, Berlín, Německo