Část Ⅲ Terapeutické anabolické a antikatabolické výhody přírodních čínských léků pro léčbu osteoporózy

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Zpět k části Ⅰ

Studie in vivo na modelech postmenopauzální osteoporózy vyvolané nedostatkem estrogenu na hlodavcích to prokázalyCistanches deserticola-extrakt(CDE) by mohla poskytnout terapeutické výhody pro léčbu osteoporózy (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Zjištění tomu nasvědčujíExtrakt z Cistanche Deserticolamohl v závislosti na dávce zvýšit femorální BMD a BMC u OVX potkanů ​​a zlepšit biomechanické parametry stehenní kosti při zatížení a automatickém zlomu včetně maximálního zatížení, maximálního posunutí a stresu (Liang et al., 2011). Ve srovnání s OVX krysami,Extrakt z Cistanche Deserticola-u potkanů ​​byly zjištěny biochemické rozdíly včetně snížení hladiny vápníku, zinku a mědi v krvi (Liang et al., 2011). Další in vivo zkoumání molekulárních mechanismů za antiosteoporózním účinkem CDE ukazuje, že útlum kostní degenerace je spojen s regulací genů zapojených do kostního metabolismu, včetně Smad1, Smad5, TGF- 1 a TIEG1 (Liang et al., 2013). Kromě toho in vivo zkoumání účinků CD sloučeniny, Cistanosidu, na OVX potkany ukazuje, žeCistanche Deserticolamůže obsahovat jak osteogenní, tak antiosteoklastické vlastnosti (Xu et al., 2017). Kromě zvýšení pevnosti kostí, BMD a zlepšení trabekulární mikrostruktury,Cistanosidmůže také snižovat aktivitu markerů kostní resorpce včetně TRAP, DPD a kathepsinu K (Xu et al., 2017). Zdá se, že tyto účinky jsou zprostředkovány down-regulací faktoru 6 spojeného s TNF-receptorem (TRAF6), který downstream zprostředkovává jak inaktivaci NF-KB, inhibuje aktivitu osteoklastů, tak stimulaci osteogenní dráhy PI3K/Akt (Xu et al., 2017).

Epimedium brevicornum Maxim

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") je velmi populární přírodní lék, který se v čínské medicíně po tisíce let tradičně používá k léčbě onemocnění kostí, těhotenství a dysfunkce gonád. Mohl by zmírnit postmenopauzální symptomy a inhibovat osteoporózu a další onemocnění úbytku kostní hmoty, zatímco bylo zjištěno jen málo hyperplastických účinků na dělohu. Tyto antiosteoporotické účinky mohou souviset s estrogenními vlastnostmi vnitřních fytoestrogenů včetně některýchflavonoidylignany, steroly atd. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). Ve studii systémové farmakologie je v Epimedium 77 složek, které mají podobnou strukturu jako estrogen (Xu et al., 2016). Mnoho z těchto fytoestrogenních sloučenin má příznivé účinky na inhibici osteoporózy, včetně icariinu, epimedinu A, epimedinu B, epimedinu C, akaricidu II a icariinu, epimedosidu C, baohuosidu I, baohuosidu II atd. (Meng et al., 2005; Huang a kol., 2007; Zhai a kol., 2013; Liu a kol., 2014b; Wang a kol., 2016b; Liu a kol., 2017b). Mezi těmito složkami je icariin hlavní sloučeninou Epimedium brevicornum Maxim. Nyní existuje mnoho studií a recenzí zaměřených na jeho anabolické a antikatabolické účinky. Některé studie zjistily, že icariin má lepší antiosteoporotické účinky než jiné sloučeniny (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Tento přehled by důrazně představil potenciální účinky icariinu na léčbu osteoporózy, který je zastoupen pro Epimedium brevicornum Maxim.

Flavonoid

Klikněte na Cistanche NZ

Icariin, prenylovaný flavonolový glykosid, byl jednou z hlavních účinných sloučenin v Epimedium. S instinktním estrogenním biosyntetickým účinkem (Yang et al., 2013) měl potenciální osteogenní a antiosteoklastogenní účinky in vitro a in vivo a antiosteoporotické účinky klinicky.

Nedávné studie in vitro ukázaly, že icariin by mohl zvýšit aktivitu ALP, osteogenní diferenciaci a zlepšit zrání a mineralizaci MSC a osteoblastů včetně buněk hFOB 1.19, MC3T3-E1, UMR 106 buněk (Chen et al., 2007b; Mok a kol., 2010; Fan a kol., 2011; Cao a kol., 2012; Liang a kol., 2012). Icariin by také mohl mít výraznou schopnost podporovat diferenciaci osteoblastů i při absenci dexametazonu (Ma et al., 2013). Odpovídajícím způsobem byla významně zvýšena exprese mRNA genů souvisejících s osteogenezí včetně COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 a poměr OPG/RANKL (Xiao et al., 2005; Zhao a kol., 2008; Hsieh a kol., 2010; Ma a kol., 2011; Bian a kol., 2012; Cao a kol., 2012; Liang a kol., 2012; Li a kol., 2013b). Další studie zjistily, že léčba icariinem by mohla významně indukovat aktivaci kinázy ERK, JNK a p38 a jejich příslušné inhibitory by dramaticky zmírnily osteogenní účinky stimulované icariinem. Ye a kol. zjistili, že deplece TAZ (transkripční koaktivátor s motivem vázajícím PDZ) by mohla významně blokovat podporující proliferaci a osteogenní diferenciaci indukovanou léčbou icariinem (Ye et al., 2017). Tyto studie ukázaly zapojení signálních drah Wnt/-catenin-BMP2, Notch, MAPK a RhoA-TAZ do osteogenních účinků icariinu (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017 ). Kromě toho by se schopnost osteogenní diferenciace BMSC od OVX potkanů ​​významně snížila ve srovnání se skupinou s falešnou operací. Zatímco léčba icariinem by mohla působit na ochranu a zvýšení osteogenní diferenciace a mineralizace prostřednictvím estrogenové dráhy (Luo et al., 2015). Icariin by také mohl chránit buněčný cyklus osteoblastů a potlačovat jejich apoptózu indukovanou oxidačním stresem. Při léčbě icariinem došlo k menší produkci reaktivních forem kyslíku a malondialdehydu a větší aktivitě superoxiddismutázy (Liu et al., 2012a). Proto by icariin mohl účinně zachovat potenciální osteogenní diferenciaci buněk v hypoxických podmínkách se zvýšenými hladinami exprese genů RUNX-2, OSX a BMP-2 a funkcí aktivity ALP a mineralizovaných uzlin (Liu a kol., 2012a).

Icariin nejen stimuloval osteogenní diferenciaci, ale také potlačoval osteoklastogenezi a inhiboval aktivitu kostní resorpce in vivo. Bylo zjištěno, že icariin může účinně kontrolovat proliferaci a diferenciaci hemopoetických buněk, které se mohou vyvinout v osteoklasty v koncentraci 10 mM. Při expozici icariinu se zdálo, že TRAP-pozitivních vícejaderných buněk je méně. Vytvořené kostní resorpční jamky byly inhibovány a exprese genů TRAP, RANK a CTR související s osteoklastogenezí byly kontrolovány icariinem (Chen et al., 2007a). Huang uvedl, že icariin může potlačit funkce kostní resorpce osteoklastů prostřednictvím ovlivnění cytosolického volného vápníku, aktinových kruhů a tvorby superoxidu (Huang et al., 2007). Pozitivní aktivity TRAcP a aktivity tvorby osteoklastů a kostní resorpce stimulované LPS byly sníženy icariinem. Odpovídajícím způsobem byla inhibována syntéza cyklooxygenázy typu-2, prostaglandinu E2, hypoxií indukovatelného faktoru-1 a aktivace p38 a JNK (Hsieh et al., 2011). Kromě toho by icariin mohl inhibovat zvýšení exprese RNA RANKL, CTSK, TRAcP a MMP9 v buňkách RAW264.7 stimulované částicemi Ti. Exprese IL-1 a TNF- byly zvýšeny indukované Ti částicemi buněk RAW264.7, které byly také inhibovány (Cui et al., 2014). Tyto experimenty naznačují potenciální inhibiční účinky icariinu na prevenci zánětlivých onemocnění úbytku kostní hmoty.

In vivo studie s OVX potkany,flavonoidyléčba Epimedium Brevicornum by mohla zvýšit hladinu sérového osteokalcinu a snížit TRAcP ve srovnání s neléčenými potkany. Výsledek micro-CT ukázal, že parametry BMD, BV/TV, Conn.D a dalších podobných ukazatelů vflavonoidyKrysy léčené OVX byly zjevně lepší. Kostní histomorfometrické parametry OS/BS, MAR a BFR/BS byly zlepšeny. Při mechanickém testování by OVX indukoval snížení síly při porušení. Byl však účinně inhibovánflavonoidyléčba. Zatímco v průběhu léčby nebylo zjištěno žádné zvýšení hmotnosti dělohy (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Experimenty in vivo na myších C57BL/6 zjistily, že icariin může zabránit snížení BMD a pevnosti kosti ve femuru nedostatkem estrogenu po operaci ovariektomie (Mok et al., 2010). Poměr exprese OPG/RANKL v tibii se zlepšil (Mok et al., 2010). V experimentu na OVX potkanech krysy, kterým byl perorálně podáván icariin v koncentraci 125 mg/kg tělesné hmotnosti, zvýšily aktivitu mineralizace a tvorby kostí, čímž získaly vyšší BMD, biomechanické a histopatologické parametry. A sníženým koncentracím Ca2 plus, P a E2 v séru bylo zabráněno (Nian et al., 2009). V modelové studii osteoporózy indukované glukokortikoidy (GIOP) icariin významně zmírnil poškození kostí, snížil BMD, hypokalcémii a hyperkalciurii u skupiny pozitivní na glukokortikoidy. Hladina tvorby kostí ALP, vápníku, OCN a fibroblastového růstového faktoru-23 v séru byla zvýšena. Markery kostní resorpce příčných vazeb karboxyterminálního kolagenu, C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I a TRAP byly sníženy (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Antiosteoporotické účinky icariinu mohou působit prostřednictvím zapojení ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-catenin integrovaných signálních drah (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu a kol. zjistili, že icariin měl příznivé účinky na osteoporotické krysy prostřednictvím inhibice receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR) a exprese mRNA Notch2 (Liu et al., 2017a). A Ma a spol. zjistili, že icariin se zdá být terapeutickým lékem ke zvládání úbytku kostní hmoty vyvolaného glukokortikoidy prostřednictvím aktivace mikroRNA-186-zprostředkované suprese kathepsinu K (Ma et al., 2018). Kromě toho by icariin mohl významně snížit částicemi indukovanou kostní resorpci potlačením tvorby osteoklastů (Shao et al., 2015). Perorální podávání icariinu zlepšilo schopnosti tvorby kosti s vyšší BMD v regenerované kostní oblasti během distrakční osteogeneze mandibulární, což naznačuje, že icariin může být potenciálním lékem, který by mohl zkrátit průběh a zlepšit aktivitu distrakční osteogeneze (Wei R. et al., 2011).

V klinické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolovaná klinická studie ukázala, žeflavonoidyléčba (obsahující sloučeniny icariin, daidzein a genistein v Epimedium) měla prospěšnou schopnost inhibovat závažnou ztrátu kostní hmoty u postmenopauzálních žen. BMD mohla být léčbou udržována ve 12 a 24 měsících. Nebyly však zjištěny žádné významné změny v sérovém estradiolu nebo děložní tkáni, což ukazuje na bezpečnost endometria během aplikace (Zhang et al., 2007a).

Proto, jako hlavní složka E. brevicornum, by icariin mohl působit jako potenciálně užitečný lék k ovlivnění nerovnováhy kostního metabolismu zvýšením osteogeneze a inhibicí kostní resorpce. A co je důležitější, navzdory nízkému počtu klinických studií se sloučeninami čínské medicíny a třemi druhyflavonoidyve skupině léčené Epimedium účinně klinicky indikoval antiosteoporotické účinky Epimedium Brevicornum Maxim. Četné studie v tomto přehledu založené na osteoporotických zvířecích modelech, osteoblastech a buňkách osteoklastů hluboce a konzistentně potvrdily potenciální účinky a mechanismy, kterými icariin reguluje kostní metabolismus při léčbě osteoporózy. Kromě toho je zapotřebí vysoce kvalitní klinický výzkum pro testování antiosteoporotických účinků jedné sloučeniny a pro porovnání jejich reprezentativních účinků.

Pueraria montana (Lour.) Merr

Čínská bylina Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") se od starověku v Číně a dalších asijských zemích skvěle používá pro každodenní stravu a medicínu. Jako klasický a antioxidační prostředek se v poslední době projevil přínos pro léčbu anginy pectoris a hypertenze (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), neurologického zdraví (Gao et al., 2009), glukózy v krvi homeostázy (Prasain et al., 2012) a kostního metabolismu (Manonai et al., 2008).

Puerarin je aktivní a známá isoflavonová sloučenina extrahovaná z klasické čínské medicíny P. Montana. Léčba puerarinem s intragastrickým podáním chránila před sníženými hladinami BMD a BMC a zlepšila se špatná struktura trabekulární kosti femuru u potkanů ​​po ovariektomii (Wang et al., 2012a). Ve studii in vivo s modelem osteoporózy po orchidektomii (ORX) byla BMD femuru významně snížena. Léčba PM při příjmu stravy účinně snížila zhoršenou BMD a analýza femorální metafýzy ukázala, že PM významně snížila hladiny BV/TV a trabekulární počet. A zlepšení trabekulární separace u ORX myší bylo obnoveno (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). V experimentu s přirozenými opicemi v menopauze mohla léčba 1000 mg/kg tělesné hmotnosti prášku Puerarin po dobu 16 měsíců významně zmírnit ztrátu kortikální kosti. A hladiny kostního obratu sérové ​​ALP a osteokalcinu byly sníženy (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xyloside (PXY), jeden z hlavních isoflavonů P. Montana, měl příznivé účinky na zlepšení hladin vápníku, fosforu, aktivity ALP a OPG, které byly sníženy po operaci OVX u ICR myší sérum. Destruktivní kostní tkáně stehenní kosti zvětšené dutiny kostní dřeně a řídké trabekulární kosti byly zmírněny léčbou PXY. Odpovídajícím způsobem PXY účinně zlepšila proliferaci osteoblastů prostřednictvím zlepšení exprese poměru OPG/RANKL (Li et al., 2016b).

Ve studii vitro by Puerarin mohl stimulovat a zlepšovat proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastů (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). Stimulace osteoprotegerinu a inhibice produkce RANKL a interleukinu-6 může působit prostřednictvím klasické dráhy estrogenového reakčního prvku (ERE) v buňkách MG-63 (Wang et al., 2014). A exprese OPG mRNA byla zvýšena puerarinem v MC3T3-E1 osteoblastových buňkách (Yuan et al., 2016). Puerarin v dávce 2.{10}} µM by zvýšil růst lidských BMSC v závislosti na koncentraci (Lv et al., 2015). Osteoblastická maturace by byla stimulována zvýšenou aktivitou ALP a také tvorbou mineralizovaných uzlů puerarinem (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Signální dráhy klasického ER, MAPK a Wnt/-cateninu se podílely na osteogenezi a účincích na tvorbu kosti stimulovaných léčbou puerarinem (Wang et al., 2012a). Lv a kol. zjistili, že exprese markerů osteogeneze Runx2, osterix a osteokalcin byly zvýšeny prostřednictvím zvýšené produkce oxidu dusnatého a obsahu cyklického guanosinmonofosfátu v hBMSC (Lv et al., 2015). A Zeng a spol. uvedli, že exprese přechodného receptorového potenciálu Melastatin 3 (TRPM3) a miR‐204 byla snížena a aktivace Runx2 byla podpořena po léčbě puerarinem v osteoblastických buňkách MC3T3‐E1 (Zeng et al., 2018). Puerarin se navíc postavil proti apoptóze lidských osteoblastových buněk indukované cisplatinou nebo v podmínkách bez séra. Exprese Bcl-xL a Bcl-2 byla up-regulována a Bax se snížil prostřednictvím aktivace signalizace MEK/ERK a PI3K/Akt (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM by také mohly inhibovat tvorbu osteoklastů in vitro. Extrakt z Pueraria Montana (PME) by mohl v závislosti na dávce inhibovat diferenciaci a tvorbu osteoklastů z prekurzorových buněk. V souladu s tím byla exprese diferenciačních markerů osteoklastů včetně genů c-Fos a NFATc1 downregulována (Park et al., 2017). Aktivita MAPK indukovaná RANKL byla také účinně inhibována léčbou PME (Park et al., 2017). Ve vitro experimentu s buňkami RAW 264.7 PM snižoval tvorbu TRAP-pozitivních buněk indukovanou stimulací RANKL. Odpovídajícím způsobem byla inhibována exprese mRNA RANKL (Yuan et al., 2016)

Tyto výsledky silně naznačují, že P. Montana by mohl působit jako účinné promotory osteogeneze i inhibitor RANKL-indukované osteoklastogeneze a zdá se, že isoflavonové sloučeniny Puerarin a PXY mají velkou podporu schopnosti osteogeneze ve studiích in vivo a in vitro. Dokonce i Pueraria Montana může být potenciálním terapeutickým činidlem pro léčbu nemocí úbytku kostní hmoty, zatímco definitivní extrakty PM k inhibici osteoklastogeneze nebyly dosud dobře známy a studovány. Další výzkum je nezbytný pro charakterizaci bioaktivních sloučenin KM, které obsahují antikatabolické nebo anabolické přínosy pro léčbu osteoporózy, a jejich molekulárních mechanismů zajišťujících antiosteoporotické účinky.

Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") je široce a klasicky používána v klinické praxi a zkouškách pro léčbu a prevenci cévních onemocnění v játrech a srdci a také se běžně používá k léčbě traumatických ran a zlomenin a ke korekci krve. stáze v TCM pro její antioxidační vlastnosti (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). Aplikace salvianolátu, kyseliny salvianolové B na léčbu osteoporózy byla hluboce studována (Guo et al., 2014).

Salvianolát by mohl řídit metabolismus kostí u myší se sklonem k lupusu léčených glukokortikoidy. U myší s lupusem obvykle dochází k výraznému úbytku kostní hmoty a jejímu zhoršení v důsledku nerovnováhy tvorby a resorpce kosti. Léčba glukokortikoidy by hluboce omezila jejich tvorbu kostí. Po léčbě zvýšil Salvianolát trabekulární kvality BV/TV, Conn.D a Tb. Th a snížily počet SMI jak u neléčených, tak u myší s lupusem léčených GC. Mechanické parametry konečného zatížení kosti, zatížení kluzu a tuhost u léčených myší s lupusem byly významně zlepšeny (Liu et al., 2016). V souladu s tím byl marker kostní resorpce TRAcP v séru down-regulován a hladina OPG byla zvýšena. Exprese RANKL, IL-6, ROS a PPAR byla inhibována, zatímco exprese Runx2 byla u myší zvýšena. Tyto výsledky ukázaly, že léčba salvianolátem významně ovlivnila kostní metabolismus, aby inhibovala ztrátu kostní hmoty u myší s lupusem (Liu et al., 2016). Sloučenina kyseliny salvianolové B by mohla zabránit snížení BMD, pevnosti kostí a vážné architektuře vyvolané glukokortikoidy a mohla by účinně zvýšit rychlost tvorby kosti a místní mikrocirkulaci s větší dilatací kapilár (Cui et al., 2012).

V S. miltiorrhiza je mnoho sloučenin, které mají pro-osteogenezní schopnosti, včetně vodného roztoku, kyseliny salvianové A, kyseliny salvianolové B, tanshinolu a tanshinonu IIA. Vodní roztok Salvia miltiorrhiza zlepšil remodelaci kostí zvýšením genové exprese ALP, OCN a OPG (Chin et al., 2011). Kyselina salvianolová A chránila kostní metabolismus před vážným poškozením stimulací osteogeneze a depresí adipogeneze vyvolané prednisonem (Cui et al., 2009). Bylo publikováno, že kyselina salvianolová B má potenciál stimulovat ALP aktivitu osteoblastických buněk (Liu et al., 2007). Mohl by také chránit diferenciaci BMSC a zvýšit aktivity osteoblastů prostřednictvím zvýšení exprese mRNA Runx2 i při expozici glukokortikoidu. Adipogenní diferenciace spojená s glukokortikoidy byla snížena regulací exprese PPAR mRNA (Cui et al., 2012). Ve studii Vivo s modelem zlomeniny holenní kosti potkana mohla kyselina šalvianolová B urychlit hojení zlomeniny v raném stadiu, protože růst kalusu ve zlomenině kosti byl významně větší ve skupině léčené kyselinou šalvianovou B. A hladina ALP v séru u potkanů ​​se zlomeninou byla zvýšena v 1. a 3. týdnu po zlomenině. Tato zjištění naznačují, že kyselina salvianolová B je potenciálním kandidátem na léčbu zlomenin kostí a osteoporózy podporou účinků na tvorbu kostí (He a Shen, 2014). V dalším experimentu se zebřičkou in vivo měla expozice dexamethasonu řadu vážných poškození tvorby kostí, kostní hmoty a genů specifických pro osteoblasty. Zatímco Tanshinol protektivně podporoval tvorbu kosti a kostní hmotu prostřednictvím inhibice oxidačního stresu a exprese genů Runx2 specifických pro osteoblasty, byly stimulovány osteokalcin, ALP a osterix (Luo et al., 2016). Tanshinon IIA navíc blokoval apoptózu osteoblastů indukovanou glukokortikoidy prostřednictvím inhibice aktivit reaktivních forem kyslíku odvozených od Nox4- (Li et al., 2015a). A Tanshinone IIA zvýšil diferenciaci buněk C2C12 na osteoblasty prostřednictvím aktivace signálních drah p38, BMP2/Smad a Runx2 (Kim a Kim, 2010). Mohlo by to také zvýšit osteogenní diferenciaci lidských parodontálních vazových kmenových buněk prostřednictvím posílení aktivace ERK i Runx2 (Liu et al., 2019).

Ve studii in vivo byly po léčbě SMB v koncentraci 5 g/kg po dobu 14 týdnů oslabeny nevyrovnané hladiny sérových ALP, OPG, TRAcP a RANKL u OVX potkanů. Snížená BMD a kostní síla byly inhibovány a narušené kostní mikrostruktury byly zlepšeny. Navíc byla zvýšena snížená exprese p‐LRP6, IGF‐1, ALP a OPG. Zatímco zvýšená exprese RANKL a CTSK v tibiích a femurech OVX potkanů ​​byla účinně inhibována léčbou SMB (Liu et al., 2018). Tanshinon VI, extrahovaný z kořene S. miltiorrhiza, by mohl výrazně inhibovat diferenciaci osteoklastů a kostní resorpci narušením tvorby aktinového kruhu. Zdá se, že tanshinon VI brání diferenciaci osteoklastů snížením exprese RANKL (Nicolin et al., 2010). Kwak a kol. uvedli, že Tanshinon IIA inhiboval diferenciaci osteoklastů od prekurzorů prostřednictvím down-regulace RANKL-indukovaných vysokých hladin c-Fos a NFATc1 (Kwak et al., 2006). Navíc v experimentu s přírodním screeningem drog možná tanshinon 1, kryptotanshinon a 15,16-dihydrotanshinon I diterpenoidy a další neznámé sloučeniny měly synergický účinek s tanshinonem, který měl anti-osteoklastogenetický účinek snížením tvorby a funkce TRAP -pozitivní vícejaderné osteoklasty (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Tyto studie zdůrazňují antiosteoporotické účinky S. miltiorrhiza in vivo a in vitro. Většina sloučenin S. miltiorrhiza včetně salvianolátu, salvianové kyseliny A, salvianolové kyseliny B, tanshinolu a tanshinonu IIA a tak dále má potenciální antiosteoporózní účinky tím, že podporuje tvorbu kostí prostřednictvím zvýšené exprese genů a proteinů souvisejících s osteogenezí a snížení kostní resorpční osteoklastogeneze prostřednictvím inhibice aktivity reaktivních forem kyslíku. Sloučeniny ve výzkumu Kim et al. mají také anti osteoklastogenní účinky, které nejsou dále studovány. Je zapotřebí více výzkumu, aby byly v klinických studiích poskytnuty důkazy o bylinách a jejich účinných sloučeninách zaměřených na osteoporózu, včetně způsobu jejich aplikace a mechanismů účinku.

DISKUSE

Stručně řečeno, s rostoucím stárnutím populace na celém světě se osteoporotické zlomeniny staly hlavním zdravotním a společenským problémem. Vedlejší účinky způsobené hormonální terapií a alendronátovými antiosteoporotickými činidly podnítily výzkumníky ke studiu přírodních terapeutických sloučenin, které mohou být účinné a bezpečné pro léčbu osteoporózy a mají méně nežádoucích vedlejších účinků.

Patofyziologie osteoporózy je komplikovaná z hlediska výskytu, vývoje a progrese, včetně mnohem početnějších mechanismů mechanistického/savčího cíle rapamycinu (mTOR), autofagie a zapojeného zářezu (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), s výjimkou signálních drah RANKL, MAPK, Wnt a Smad diskutovaných výše. Přírodní čínská medicína může obsahovat sloučeniny, které jsou účinné při léčbě osteoporózy a tento přehled dokumentuje aktuální důkazy o jejich potenciálních biofarmakologických účincích a možných mechanismech účinku. Shrnutí in vivo a in vitro antiosteoporózních účinků přírodních bylin uvedených v tomto článku je uvedeno v tabulce 1 a tabulce 2, v tomto pořadí. Zdá se, že přírodní čínská medicína podporuje aktivitu tvorby kostí, včetně osteogeneze MSC a osteoblastů. Některé léky by je mohly chránit před oxidačním poškozením v důsledku aktivity ROS. Kromě toho může být kostní resorpční aktivita osteoklastů významně inhibována určitými rostlinnými sloučeninami, čímž se potenciálně zmírňuje nerovnováha mezi tvorbou kosti osteoblasty a kostní resorpcí osteoklasty. Obrázek 3 shrnuje signální dráhy, které se zdají zprostředkovávat antiosteoporotické účinky přírodní medicíny, která je uvedena v tomto článku.

Přírodní čínské léky v tomto přehledu jsou klasické a specifické pro kosti. Jak víme, klinické zkušenosti jsou pro čínskou medicínu velmi důležité. Čínská léčiva byla rozdělena do různých kategorií se speciálními funkcemi podle bohatých postupů a zkušeností na klinice a teorií čínské medicíny. Některé z nich byly klasickými a pro kosti specifické léky k léčbě zlomenin skeletu a nemocí úbytku kostní hmoty pro jejich příznivé zlepšení tvorby kostí. Většina z nich má účinky a funkce k tonizaci "Jang" v tradiční čínské medicíně, která má zlepšení ve vývoji kostí a metabolismu. „Jang-tonizující“ léky jsou nejoblíbenějším a klasickým druhem přírodních léků k léčbě osteoporózy v čínské medicíně (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Kromě toho jsou všechny hluboce studovány a mají jak anabolické, tak antikatabolické účinky. Mají potenciální účinky na tvorbu kosti tím, že zvyšují proliferaci a diferenciaci osteoblastů a BMSC, zlepšují aktivitu ALP a tvorbu mineralizace. Některé z nich by mohly chránit osteoblasty a BMSC před apoptózou vyvolanou oxidačním stresem (Liu et al., 2013). Zatímco osteoklastogeneze a funkce kostní resorpce osteoklastů byla léčbou těmito léky inhibována (Wang et al., 2014). Zajímavé je, že mají fytoestrogenní nebo fytoandrogenní účinky, které mohou působit jako přirozené a potenciální alternativy hormonální substituční léčby nebo alendronátových terapií k významné inhibici úbytku kostní hmoty a zlepšení vývoje kostry u pacientů s osteoporózou. Bylo popsáno, že testosteron hrál zásadní základní a klinickou roli v homeostáze kosterní tkáně (Ebeling, 2010). Studie in vivo ukázala, že nedostatek androgenu by významně vedl ke zvýšení osteopenie u starých samců potkanů ​​(Erben et al., 2000). Klinicky může varlata navozená nedostatkem androgenů způsobit osteoporózu u starých mužů se zvyšující se kostní resorpcí (Foresta et al., 1984). Četné studie ukázaly, že tyto léky specifické pro kosti obsahují fytoestrogeny (Edouard et al., 2014), které by mohly fungovat jako přirozená a potenciální alternativa testosteronové substituční terapie (TRT). Mohly by účinně obnovit hladinu sérového testosteronu a výrazně tak zlepšit zdraví kostí a fyzickou kondici pacientů (George a Henkel, 2014). Některé studie zjistily, že sloučeniny z těchto klasických léků mohou mít také fytoestrogenní účinky (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), mající podobnou strukturu konformace estrogenu a schopnost vázat se s estrogenové receptory. Proto mohou regulovat kostní remodelaci cestou estrogenového receptoru (Wiseman, 2000). Ještě důležitější je, že aplikace těchto léků vykazujících účinky fytoestrogenu a fytoestrogenu nezpůsobuje zjevné nebo škodlivé vedlejší účinky, včetně kardiovaskulárních onemocnění, rakoviny prostaty a rakoviny prsu, které by mohly být vyvolány dlouhodobým a velkým dávkováním testosteronu. nebo estrogenová substituční terapie (Wiseman, 2000).

Rozvoj osteoporózy je však velmi složitý u žen po menopauze, starších mužů, pacientů s nadměrnou dávkou glukokortikoidů a dalších pacientů s metabolickými onemocněními. Mechanismy účinku přírodních čínských léčiv účinných při léčbě osteoporózy dosud nebyly dostatečně prozkoumány, což naznačuje potřebu dalších studií (Ju et al., 2014). Kromě toho vysoké dávky nebo dlouhodobé užívání vyžadují opatrnost a je třeba dodržovat určité metodiky. Další výzkum k izolaci a charakterizaci bioaktivních antiosteoporotických sloučenin z klasických a kostně specifických léčiv je nezbytný k rozsáhlému profilování sloučenin pro farmakologické použití, zejména jejich bezpečnosti, účinnosti a potenciálních chemických interakcí s jinými léčivy. Studie k určení speciálních a cílených buněčných a molekulárních mechanismů sloučenin přírodní čínské medicíny jsou nutné k rozvoji jejich potenciální aplikace pro léčbu osteoporózy, jako účinné, bezpečné alternativy k primárním terapeutickým strategiím nebo v kombinaci se současnou primární farmakologickou léčbou. Kromě toho několik vysoce kvalitních klinických studií dokumentovalo antiosteoporózní účinky strukturně dobře známých sloučenin, například fytoestrogenu odvozeného od Epimediumflavonoidybyly použity k léčbě a inhibici osteoporózy a ztráty kostní hmoty u postmenopauzálních žen v klinické studii (Zhang et al., 2007a). Stále existují určitá omezení a nedostatky těchto klinických nálezů léků, které jsou studovány společně s kombinovanými léky v tradičních vzorcích, kvůli potenciálu neznámých interakcí mezi různými léky a nespecifickými sloučeninami v tomto léku (Wei H. et al., 2011 Wei R. a kol., 2011; Shi a kol., 2012). Proto je v budoucnu zapotřebí více kvalitních klinických studií s přírodními čínskými léky s anabolickými a antikatabolickými účinky.

ZÁVĚR

Nedávné poznatky in vivo a in vitro naznačují, že přírodní čínská medicína může poskytnout potenciální terapeutické výhody pro léčbu osteoporózy. Je nezbytný další výzkum, aby byla zajištěna bezpečnost, účinnost a specifičnost sloučenin v čínských medicínách, aby se rozvinul jejich terapeutický potenciál. Je zapotřebí více vysoce kvalitního klinického výzkumu s těmito přírodními léčivy, abychom kandidátovi poskytli více důkazů o prospěšné a bezpečnější antiosteoporotické aplikaci.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

JH, XL a ZW přispěli k této práci stejným dílem. JH a XL dostali nápad a napsali rukopis. ZW, SB a KC pomohly upravit jazyk a revizi. ZX shromáždil literaturu. JX, DL a SW pomohly dohlížet na výzkum a přispěly ke konečnému návrhu článku. Poděkovali jsme JZ, SC, YH a JC za pomoc s touto recenzí. Všichni autoři zkontrolovali a schválili konečný rukopis.

FINANCOVÁNÍ

Tato práce byla podpořena Čínskou národní nadací pro přírodní vědy (č. 81673992), Čínským fondem mládeže National Natural Science Foundation (č. 81904091) a Fundamental Research Funds pro centrální univerzity (č. 21619307).