Část Ⅰ: Patologie biosyntézy aldosteronu a její působení
Apr 14, 2023
Abstraktní
Aldosteron hraje klíčovou roli v systému renin-angiotensin-aldosteron pro udržení objemu tekutin a homeostázy metabolismu elektrolytů. Účinek aldosteronu je zprostředkován mineralokortikoidním receptorem a 11 -hydroxysteroid dehydrogenázou typu 2 (11 -HSD2). Jeho nadměrné působení může kromě chronického onemocnění ledvin přímo způsobit poškození tkání v cílových orgánech, jako je fibróza myokardu a cév. Bylo také popsáno, že nadměrné působení aldosteronu je spojeno s nerovnováhou metabolismu elektrolytů při zánětlivém onemocnění střev a rozvojem plicního onemocnění. Aldosteronismus je zpočátku klasifikován jako primární a sekundární. Primární aldosteronismus je častější a je známo, že vede k sekundární hypertenzi a následnému kardiovaskulárnímu poškození. Primární aldosteronismus se také dělí na různé podtypy, přičemž adenomy produkující aldosteron jsou nejčastější a představují většinu unilaterálního primárního aldosteronismu. Bilaterálnímu aldosteronismu dominuje difuzní hyperplazie produkující aldosteron a malé aldosteron produkující noduly nebo noduly jako hlavní podtypy. U všech těchto lézí produkujících aldosteron byly hlášeny somatické mutace včetně KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 a ATP2B3, z nichž všechny jsou spojeny s nadměrnou produkcí aldosteronu. Mezi výše uvedenými mutacemi jsou somatické mutace v KCNJ5 nejčastější u adenomů produkujících aldosteron a jsou většinou složeny z jasných buněk s hojnou expresí aldosteronsyntázy. Naproti tomu mutace cacna1d v uzlinách produkujících aldosteron nebo uzlinách produkujících aldosteron se často nacházejí nejen u pacientů s primárním hyperaldosteronismem, ale také v glomerulární oblasti normálních nadledvin, což může nakonec vést k autonomní produkci aldosteronu vedoucí k normální nebo zdánlivé primární hyperaldosteronismus, jehož podrobnosti však zůstávají nejasné.
Klíčová slova
aldosteron; 11 -hydroxysteroid dehydrogenáza; mineralokortikoidní receptor; patologie; primární aldosteronismus;Extrakt z cistanche.
Pro nákup klikněte zdeDoplňky Cistanche
Úvod
Aldosteron je klíčovou složkou systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), udržuje homeostázu objemu tekutin a metabolismu elektrolytů (Laragh et al. 1972, Laragh a Sealey 2011, Patel et al. 2017) a je produkován v nadledvinách. glomerulární zóna (ZG) kůry. Aldosteron se může vázat na mineralokortikoidní receptor (MR) a regulovat reabsorpci vody, sodíku a draslíku (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). MR však mohou být aktivovány nejen mineralokortikoidy, jako je aldosteron, ale také glukokortikoidy, včetně kortizolu a kortikosteronu, protože mají podobnou vazebnou afinitu jako MR (Krozowski a Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard a Funder 1987). 11 -hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11 -HSD2) tedy hraje klíčovou roli při udělování mineralokortikoidní specifity prostřednictvím in situ degradace kortizolu nebo přeměny kortizolu na kortison a tento enzym má malou vazebnou afinitu k MR a , jak uvádí naše skupina, se ko-lokalizuje s MR téměř ve všech lidských tkáních (Edwards a kol. 1988; Funder a kol. 1988; Hirasawa a kol. 1997, 1999, 2000; Stewart a kol. 1987; Suzuki a kol. 1998, Takahashi a kol., 1998). Kromě toho bylo hlášeno, že aldosteron ovlivňuje funkci mnoha jiných orgánů než ledvin, včetně srdeční tkáně, hladkého svalstva cév, tlustého střeva, slzných žláz, potních žláz a bronchiálního epitelu, a má škodlivé nebo kompenzační účinky na výše uvedené orgány. .
Autonomní nadprodukce aldosteronu nebo primární aldosteronismus (PA) je běžně spojena se somatickými mutacemi v genech včetně podrodiny draslíkového vnitřního usměrňovacího kanálu člen 5 (KCNJ5), podjednotky 1D vápníkového napěťově řízeného kanálu (CACNA1D), ATPázy Na plus /K plus transportní podjednotky 1 (ATP1A1) a ATPázová plasmatická membrána Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) spolu souvisí (Zennaro et al., 2017). Kromě toho jsou tyto somatické mutace často detekovány v unilaterálních nebo bilaterálních adenomech produkujících aldosteron (APA), mikrosférách produkujících aldosteron (APM) a nodulech produkujících aldosteron (APN), z nichž všechny mohou vést k normálnímu krevnímu tlaku nebo klinicky významné PA , i když jejich podrobnosti zůstávají neznámé. Proto je v tomto okamžiku klíčové zdůraznit následující body; 1. aldosteron působí v široké škále tkání a hraje klíčovou roli v jejich patologii; a 2. PA je běžný stav, který musí být detekován a léčen v časném klinickém stadiu, aby se zabránilo jeho okamžitému a nepoddajnému poškození orgánů. Proto tento článek poskytuje přehled o patofyziologii biosyntézy aldosteronu a její roli, stejně jako o patologii PA.
Fyziologická role aldosteronu v systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
RAAS hraje klíčovou roli v regulaci extracelulárního objemu, sodno-draselné rovnováhy a tonusu cévního systému ve fyziologickém stavu člověka. Prvním krokem v RAAS je syntéza angiotenzinogenu v játrech. Angiotenzinogen je následně přeměněn na angiotenzin (Ang) I aktivací reninu, který je regulován renálními tlakovými receptory a transportem chloridu sodného (NaCl) v glomerulárním paracelulárním aparátu do husté makuly. Změny krevního tlaku a rovnováhy elektrolytů tedy mohou vést ke zvýšené produkci reninu, což dále katalyzuje konverzi angiotenzinogenu na Ang I jako rychlost omezující krok v systému. Ang I je následně konvertován na Ang II prostřednictvím angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) a ACE je široce uvolňován z endoteliálních buněk nebo jiných buněk. Bylo popsáno, že ACE-2 převádí Ang II na jinou izoformu RAAS peptidu Ang-(1- 7), který zeslabuje Ang II a je považován za produkt degradace Ang II. Ang II se váže na receptor angiotenzinu II typu 1 (AT1R) v adrenokortikálním ZG, což následně vede k usnadnění biosyntézy aldosteronu. Předpokládá se, že AT2R je další izoformou, která antagonizuje AT1R za účelem snížení krevního tlaku. Zvýšení aldosteronu stimulované AT1R je tedy konečným dominantním faktorem u RAAS, který přispívá k systémové regulaci objemu sodíku a tekutin, jakož i vylučování draslíku ledvinami. Aldosteron se také váže na mineralokortikoidní receptor (MR) a zvyšuje aktivitu tubulointersticiálních Na plus kanálů (ENaC), tubulointersticiálních K plus kanálů a Na plus /K plus -ATPázy plazmatické membrány. Voda navíc sleduje mezibuněčný pohyb Na plus a udržuje rovnováhu objemu tělesných tekutin.
Herba Cistanche
Biosyntéza aldosteronu v adrenokortikálním ZG
V adrenokortikálním ZG je vazba Ang II na AT1R následována produkcí inositol 1,4, 5- trisfosfátu (IP3) a diacylglycerolu (DAG) po aktivaci inositol-specifické fosfolipázy C (PLC). Aktivovaný IP3 vede k přechodnému zvýšení hladin intracelulárního vápníku, což následně aktivuje kalcium/kalmodulin-dependentní proteinkinázu (CaMK) a nakonec podporuje expresi biosyntézy aldosteronu v normálním adrenálním ZG aktivací cAMP response element binding (CREB). Oba tyto faktory zvyšují cytoplazmatickou Ca a DAG aktivaci proteinkinázy C (PKC), která působí na proteinkinázu D (PKD) k aktivaci CREB ke stimulaci transkripce steroidogenního akutního regulačního proteinu (StAR), což zase zvyšuje hladiny exprese CYP11B2 (obrázek 1).
Stejně jako ostatní kortikosteroidy je cholesterol prekurzorem aldosteronu a následně je přeměněn na pregnenolon (CYP11A1) po aktivaci štěpením postranního řetězce cytochromu P450. Pregnenolon je poté přeměněn na progesteron pomocí 3 -hydroxysteroid dehydrogenázy (3 - HSD). 21-hydroxyláza (CYP21A2) katalyzuje přeměnu progesteronu na deoxykortikosteron a aldosteronsyntáza (CYP11B2) nakonec katalyzuje jeho přeměnu na aldosteron. Na druhé straně je kortizol produkován v zona fasciculate (ZF) prostřednictvím kaskády různých hormonů produkujících enzymů stimulovaných adrenokortikotropním hormonem (ACTH). Enzymy, které se podílejí na přeměně cholesterolu na 11-deoxykortizol, zahrnují CYP11A1, 17- -hydroxylázu/17,20 lyázu (CYP17A1) a HSD3B. Kortizol je nakonec biosyntetizován aktivací 11 -hydroxylázy (CYP11B1) (obrázek 1).
Normální léze nadledvin produkující aldosteron
Nedávno jsme prokázali, že v naprosté většině normálních lidských nadledvin není aldosteron nutně produkován difúzně, ale spíše v ZG ve formě mikrouzlů produkujících aldosteron (APM), dříve známých jako shluky buněk produkujících aldosteron (APCC). jsou definovány jako CYP11B2-pozitivní ZG buňky pod adrenálním obalem, které mají obvykle maximální průměr menší než 10 mm a mohou být identifikovány pouze imunoreaktivitou CYP11B1 ani CYP17A1 přítomnými v těchto APM. Na rozdíl od CYP11B2 popsaného výše jsou klíčové steroidogenní enzymy včetně CYP17A1 a CYP11B1 široce exprimovány v normální zona fasciculata (ZF). Kromě toho jsme nedávno uvedli, že počet APM v normálním ZG se zvyšuje s věkem. Jak se však počet APM zvyšoval, celkový počet CYP11B2-pozitivních oblastí v APM také vykazoval významnou negativní korelaci s věkem. Celkově vzato tyto výsledky naznačují, že APM nezávislé na RAAS s více autonomní a méně fyziologickou produkcí aldosteronu jsou považovány za spojené se stárnutím, zatímco fokální nebo lokalizovaná nodální produkce aldosteronu v ZG může také představovat změny stárnutí v kůře nadledvin. O těchto otázkách budeme diskutovat později v tomto dokumentu.
Standardizované Cistanche
11 -Hydroxysteroid dehydrogenáza typu 2 (11 -HSD2)
11 -Akce aldosteronu zprostředkované HSD v lidských tkáních
Jak bylo uvedeno výše, aldosteron působí vazbou na MR v ledvinách, tlustém střevě, slinných žlázách a dalších orgánech. Výsledky raných studií in vitro však naznačují, že MR má také stejnou afinitu ke glukokortikoidům (např. kortizolu a kortikosteronu). Proto je lákavé spekulovat, že za fyziologických podmínek, kdy je sérový kortizol mnohem vyšší než aldosteron, může být MR nepřetržitě obsazena kortizolem a účinky specifické pro aldosteron se u lidí pravděpodobně nevyskytují. Následně publikovaná zjištění však ukazují, že MR je selektivně aktivována pikomolárními hladinami aldosteronu v distální renální jednotce in vivo, nikoli však vyššími nanomolárními hladinami kortizolu. Rozdíly ve vazebné afinitě aldosteronu a kortizolu pro MR in vivo a in vitro studie tedy poskytují zajímavé, ale záhadné otázky o mechanismu účinku aldosteronu. Historicky byla navržena řada zajímavých hypotéz k vysvětlení velkého rozporu mezi výše zmíněnými in vitro a in vivo nálezy. Například bylo navrženo, aby aldosteron procházel buněčnými membránami specifičtěji než kortizol, nebo může existovat nějaký neznámý mechanismus pro změnu intracelulárních koncentrací obou hormonů (aldosteronu a kortizolu). Tento poněkud záhadný rozpor nakonec vyřešily podrobné klinické studie vzácných onemocnění. V klinické literatuře byla popsána absence konverze z kortizolu na kortizon. Tato vzácná genetická porucha, známá také jako zjevný syndrom přebytku mineralokortikoidů, byla hlášena u dětí, které vykazovaly výraznou hypertenzi, retenci sodíku, ztrátu draslíku a supresi aktivity plazmatického reninu navzdory nedetekovatelným hladinám mineralokortikoidů. Následná analýza odhalila, že samotný kortizol působí u těchto pacientů jako mineralokortikoid. Následně bylo hlášeno, že inhibice endogenního kortizolu dexamethasonem zvrátila různé symptomy v důsledku předávkování mineralokortikoidy a tyto symptomy se obnovily i po ukončení léčby dexametazonem. záhadný mechanismus této vzácné, ale jedinečné genetické poruchy byl nakonec objasněn koncem 80. let studiem aktivity 11 -hydroxysteroid dehydrogenázy (11 -HSD) a stavu tohoto enzymu, MR nevázané afinity v různých aldosteronech cílové tkáně definuje specificitu aldosteronu in vivo. V ledvinách 11 -HSD katalyzuje kortizol a kortikosteron na kortison a 11 -dehydrokortison, v daném pořadí, přičemž oba nemají žádnou vazebnou kapacitu k MR. Pouze aldosteron, který není katalyzován 11 -HSD, může vázat MR a nakonec produkovat hormonální specifitu v cílových tkáních in vivo.
Isozym 11 -HSD: typ 1 a typ 2
S objevem potenciální úlohy enzymu 11 -HSD v působení mineralokortikoidů však byly také hlášeny některé protichůdné nebo nekonzistentní nálezy. Například 11 -HSD se běžně exprimuje v játrech, ale játra samotná nemají MR v žádném typu buněk. kromě toho se 11 -HSD nemusí nutně lokalizovat společně s MR v distální renální jednotce. Výše uvedené výsledky naznačují, že 11 -HSD může existovat jako isozym. Následné studie také odhalily existenci nového izozymu nebo izoformy nazývané 11 hsd typ 2 (11 - HSD2) vedle původní formy 11 hsd typu 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 může metabolizovat kortizol na kortison a nikdy nemůže konkurovat vazbě Mr. na aldosteron a vyšší 11 - HSD1 může inaktivovat přeměnu kortizolu na aktivní kortizol. 11 - HSD1 je široce distribuován v lidských tkáních, jako jsou játra, cévní systém, tuková tkáň, vaječníky, varlata a mozek. Následně jsme použili duální imunohistochemickou a/nebo imunohistochemickou analýzu pomocí řady zrcadlových řezů tkání, abychom prokázali, že 11 -HSD2 se specificky lokalizuje s MR v téměř všech cílových tkáních aldosteronu, včetně ledvin, srdeční tkáně, hladkého svalstva cév, tlustého střeva, slzné žlázy, potní žlázy, bronchiálního epitelu a dalších tkání. Následně jsme prokázali, že 11 -HSD2 hraje klíčovou roli nejen ve fyziologických a patofyziologických účincích aldosteronu v těchto lidských orgánech. V dalších částech se dále budeme věnovat patofyziologické roli této velmi zajímavé lokální regulace aldosteronu.
účinky výhod Cistanche
Patologie působení aldosteronu
Aldosteron Účinky při zánětlivém onemocnění střev
Aldosteron může regulovat reabsorpci Na plus vazbou na MR v epiteliálních buňkách tlustého střeva. Kromě toho bylo hlášeno, že zánětlivé onemocnění střev (IBD) včetně ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby je doprovázeno zhoršenou epiteliální absorpcí Na plus. Ulcerózní kolitida je charakterizována zánětlivým onemocněním povrchové sliznice od rekta po tlusté střevo, ačkoli mnoho výjimek bylo hlášeno přetrvávajícím způsobem. Na druhé straně je Crohnova choroba definována jako transmurální zánět, který může postihnout kteroukoli část gastrointestinálního traktu od úst po konečník, ne nutně kontinuálně). Výše uvedená zjištění naznačují, že aldosteron se může podílet na IBD, zejména ve vztahu ke klinicky těžkým průjmům, s ohledem na význam aldosteronu v regulaci funkce gastrointestinálního traktu. Potvrdili jsme expresi 11 -HSD2 v normální sliznici tlustého střeva, ulcerózní kolitidě a Crohnově chorobě. V normální sliznici tlustého střeva byl detekován jasný gradient exprese 11 -HSD2 v epitelu tlustého střeva a kryptě tlustého střeva, tj. výraznější difúze na povrch sliznice. Nicméně 11 -HSD2 byl snížen nebo dokonce chyběl v povrchových epiteliálních buňkách obklopujících závažné ulcerózní léze u ulcerózní kolitidy. Kromě toho hladiny proteinu a mRNA 11 -HSD2 nebyly exprimovány nebo byly sníženy u ulcerózní kolitidy ve srovnání s epiteliálními buňkami tlustého střeva sousedícími s nezanícenou sliznicí. Zvláště důležité je, že také nebyl žádný významný rozdíl v expresi 11 -HSD2 mezi pacienty s ulcerózní kolitidou, kteří dostávali předoperační kortikosteroidy, a těmi, kteří je neužívali. Toto zajímavé zjištění naznačuje, že léčba glukokortikoidy u pacientů s ulcerózní kolitidou má malý vliv na expresi 11 -HSD2 v epiteliálních buňkách tlustého střeva. Bylo také hlášeno, že snížení exprese 11 -HSD2 u ulcerózní kolitidy je zprostředkováno prozánětlivými cytokiny, včetně tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)- a interleukinu (IL)-1, prostřednictvím studií in vitro a modely myší. Stručně řečeno, zánětlivé buňky ulcerózní kolitidy mohou zprostředkovat expresi 11 -HSD2 jak transkripčními, tak translačními cestami, což vede k abnormální absorpci vody a Na plus u pacientů, což vede ke klinicky významnému průjmu. Výše uvedené poznatky vrhají nové světlo na patofyziologii pacientů s ulcerózní kolitidou.