Část Ⅱ Adjuvantní hodnota Herba Cistanches při použití v kombinaci se statinem u myších modelů Část Ⅱ Adjuvantní hodnota Herba Cistanches při použití v kombinaci se statinem u myších modelů

Pro více informací:emily.li@wecistanche.com

Extrakt Herba Cistanches

Diskuse

Současná studie to prokázalaHerba Cistanchesvodní extrakt (HCE), když je současně léčen se simvastatinem in vivo, by mohl a) obnovit svalové hmotnosti včetně čtyřhlavého svalu stehenního a svalů gastrocnemia; b) snížit simvastatinem indukovaný zvýšený plazmatický CK; c) zlepšit hladinu svalového glutathionu (antioxidantpostavení); d) obnovit mitochondriální membránový potenciál ve svalu; a e) snížení svalové hmotyzánět, což dále podporuje naši hypotézu, žeHerba Extrakt z cistanchesby mohly mít příznivé účinky na svalovou toxicitu vyvolanou simvastatinem.

Navíc jsme to také poprvé dokázaliHerba Extrakt z cistanchesmohl by snížit: a) hmotnost jater; b) celkemjátralipidúrovně; a c) hladiny lipidů v plazmě a CK u myší s vysokým obsahem tuků. Tato data naznačují, že HCE má potenciální příznivé účinky na metabolismus lipidů v játrech a plazmě u myší s obezitou vyvolanou dietou. Celkově naše výsledky poprvé poskytly vědecký důkaz, že HCE nejenže vykazuje potenciální ochranné účinky na toxicitu vyvolanou simvastatinem ve svalech, ale může také vykazovat příznivé účinky na nealkoholické ztučnění jater a hyperlipidémii vyvolané dietou, pokud se používá samostatně. nebo v kombinaci se simvastatinem ve snížené dávce.

Již dříve bylo zdokumentováno, že statin může snižovat hladinu selenoproteinu, narušovat antioxidační obranu a přispívat k jeho nepříznivým účinkům2. V našem in vivo modelu svalové toxicity u potkanů ​​jsme pozorovali významné snížení aktivity GPx ve svalech potkanů ​​léčených simvastatinem. Naše analýza exprese svalových genů však ukázala, že simvastatinem indukované významné zvýšení exprese genů regulujících antioxidanty včetně GPx1 a GPx7, jakož i exprese dalších genů regulujících metabolismus ROS a oxidativní stres, pravděpodobně kvůli skutečnosti, že svalové buňky prodělal oxidační stres vyvolaný simvastatinem, a proto naopak upreguloval expresi GPxs a dalších genů reagujících na oxidační stres jako obranný mechanismus23, 27. Na druhou stranu samotná HCE také významně zvýšila genovou expresi GPx1, což naznačujeHerba Extrakt z cistanchesmá silnou antioxidační aktivitu. Kromě toho naše výsledky také ukázaly, že simvastatin indukoval významné snížení hladiny MMP i ROS ve svalových mitochondriích. Je pravděpodobné, že simvastatin vyvolal nadměrnou zátěž svalových buněk oxidačním stresem, což způsobilo zvýšení hladin ROS, které dosáhlo prahové úrovně, která spouští přechod permeability mitochondriální membrány a vede ke kolapsu potenciálu mitochondriální membrány28–30. Zatímco generované ROS mohou být uvolněny do cytosolu, což vede k významnému poklesu hladin ROS v mitochondriích, jak bylo pozorováno v naší studii, a způsobuje mitochondriální a buněčné poškození28–30. Tato pozorování jsou v souladu s poznatky z předchozí literatury. Bylo prokázáno, že statiny indukují reaktivní formy kyslíku (ROS) a mitochondriální oxidační stres, stejně jako působí přímo na tkáňové mitochondrie, aby indukovaly přechod membránové permeability závislé na Ca2 plus (MPT)31, 32. Je zajímavé, že naše HCE by mohla potenciálně zlepšit anti- oxidační stav, zejména aktivita GPx ve svalu, čímž se chrání buňky před kolapsem mitochondriální MMP vyvolaným oxidativním stresem a zmírňují se vedlejší účinky způsobené statiny. Nicméně tyto hypotézy by mohly být dále potvrzeny dalšími mechanistickými studiemi.

Riziko rozvoje myopatie vyvolané statiny je vysoce spojeno s typem, dávkou, lipofilitou, lékovými interakcemi statinu, stejně jako s dalšími rizikovými faktory souvisejícími s pacientem, včetně věku, komorbidit, pohlaví, genetiky a etnického původu33. Stále více studií naznačovalo, že statiny indukovaná myopatie je spojena s genetickými polymorfismy v různých transportérech léků, drahách autofagické clearance nebo enzymech zapojených do syntézy kreatinu34–37. Mangravite a kol. nedávno oznámili potenciální genetický marker, který by mohl být zodpovědný za snížené riziko myopatie indukované statiny36. Glycinamidinotransferáza je enzym omezující rychlost potřebný pro biosyntézu kreatinu. Kreatin je primárně syntetizován v játrech a ledvinách, které jsou následně transportovány do kosterního svalstva na podporu buněčné energie36. Nicméně ne každý postižený pacient je nositelem takového polymorfismu kvůli lidské heterogenitě. K určení jejich významnosti jsou opodstatněné další adekvátně podporované studie dobře charakterizovaných případů myopatie indukované statiny38–40. To také vedlo k dalším domnělým mechanismům, které by mohly být zodpovědné za statiny indukované myopatie, jako je narušená homeostáza vápníku, snížená prenylace proteinů a zvýšená exprese atroginu34, 41.

V jiné nedávné studii Schirris et al. identifikovali statinové laktony, přeměněné uridin-5'-difosfát-glukuronosyltransferázami (UGT) z jejich farmakologicky aktivní kyselé formy v těle po podání, sehrály hlavní roli ve snížení maximální rychlosti mitochondriální produkce ATP v myoblastech C2C1242. Tese statinové laktony specificky inhibovaly enzymatickou aktivitu CIII dýchacího řetězce a byly obecně třikrát účinnějšími induktory cytotoxicity než jejich odpovídající kyselé formy41. Zajímavější je, že ve vzorku svalové biopsie pacientů léčených statiny byla u těchto pacientů pozorována výrazná akumulace lipofilních statinů (kyselina a lakton)41, proto by stálo za to stanovit hladiny statinů ve svalu našich zvířat a pochopit, zda by HCE ovlivnilo akumulaci statinů ve svalech.

Naše výsledky to ukázalyHerba Extrakt z cistanchesmůže mít příznivé účinky na hyperlipidémii, která je srovnatelná s léčbou simvastatinem v původní dávce, a použitíHerba Extrakt z cistanchesspolu se sníženou dávkou simvastatinu dále snížila dietou indukovanou hyperlipidémii, která se zdála být ještě účinnější než léčba simvastatinem samotným v původní dávce, což naznačuje možný aditivní/synergický účinek meziHerba Extrakt z cistanchesa simvastatin na metabolismus lipidů. Tento aditivní účinek byl však pozorován pouze na hladiny cholesterolu a triglyceridů v plazmě, nikoli však na hladiny cholesterolu nebo triglyceridů v játrech, jak dokazuje nedostatek významného rozdílu v hladinách jaterních lipidů mezi skupinou současně léčenou HCE plus simvastatinem aHerba Extrakt z cistanchesskupina se samotnou léčbou nebo skupina s léčbou samotným simvastatinem. Je možné, že HCE měla aditivní/synergický účinek se simvastatinem pouze na regulaci plazmatického metabolismu lipidů, ale ne na metabolismus jaterních lipidů. Stálo by za to provést další studie interakce bylina/lék mezi HCE a simvastatinem, aby se zjistilo, zda by HCE mohl interagovat se simvastatinem za účelem ovlivnění plazmatických a jaterních koncentrací simvastatinu a/nebo jeho metabolitů pro kontrolu plazmatického metabolismu lipidů.

Předchozí literatura naznačovala, že blízce příbuzný druh Cistanche tubulosa by mohl mít hypocholesterolemický účinek na plazmu i játra myší, kterým byla podávána dieta s vysokým obsahem cholesterolu43. Ačkoli tato studie naznačovala potenciál Cistanche tubulosa při snižování plazmatické a jaterní TC, zkoumala pouze účinky na cholesterol, ale ne na triglyceridy. Účinek Cistanche tubulosa na jiné hladiny lipidů byl teprve nedávno zkoumán v nedávné studii, kterou provedli Xiong et al. která to prokázalaCistanchetubulosamohl významně snížit hladiny TC a TG v plazmě u myší DB/DB44. Nicméně tato studie použila DB/DB myši, což jsou geneticky modifikovaná zvířata, která přímo nenapodobují skutečnou klinickou situaci, kdy hyperlipidémie a nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) jsou často způsobeny chronickou konzumací stravy západního typu, tj. dieta s vysokým obsahem tuku. Neexistují však žádné experimentální údaje nebo podrobné studie zkoumající účinkyCistanchedeserticolana hyperlipidémii nebo NAFLD. Aby bylo možné určit, zdaHerbaCistanches (Cistanchedeserticola) léčba zvířat s vysokým obsahem tuku vede ke zlepšení hladin lipidů v plazmě a v játrech, provedli jsme tuto studii na myších C57BL/6, abychom porovnali účinkyHerba Cistanchesléčba metabolického syndromu vyvolaného dietou s vysokým obsahem tuků. Silná schopnost HCE snižovat obsah lipidů v plazmě i v játrech u obézních myší naznačuje, že by mohla mít terapeutický přínos u lidí s metabolickým syndromem vyvolaným dietou, zejména u obézních jedinců s hyperlipidémií a NAFLD. Ve skutečnosti NAFLD postihuje 10-20 procent obecné populace a běžně se vyskytuje u obézních nebo diabetických pacientů45. V současné době neexistuje žádná zavedená léčba a současná navrhovaná strategie řízení se opírá o dietní režim, hubnutí a cvičení. Potravinové doplňky/nutraceutika, které mohou pomoci oddálit rozvoj nebo zmírnit tento stav, jsou proto velmi důležité46, 47. Přestože statiny mají potenciál léčit hyperlipidémii a případně snižovat jaterní cholesterol, vyvstávají obavy ohledně jejich nepříznivých účinků na svaly. Vzhledem k výskytu těchto nežádoucích účinků zůstávají statiny nedostatečně využívány. Schopnost podávání HCE vyvinout silný hypolipidemický účinek a terapeutický účinek na dietou indukovanou NAFLD poskytla velký potenciál pro použití jako terapeutická léčba/suplementace zaměřená na dietou indukovaný metabolický syndrom.

Závěrem lze říci, že tato studie poskytla pohled na nový přístup k používáníHerba Extrakt z cistanchessnížit svalovou toxicitu způsobenou statinem, a tak očekávat velké přínosy u těch pacientů s hyperlipidémií, kde předpis statinu není normálně proveditelný kvůli svalové toxicitě. Dále hypocholesterolemický účinekHerba Extrakt z cistanchesposkytly další výhody, kterými bylo možné snížit dávku použitého statinu. Samozřejmě budou zapotřebí další studie k prozkoumání interakce bylina-lék a farmakokinetiky mezi HCE a simvastatinem, jakož i ke stanovení bezpečnostního problému týkajícího se kombinovaného použitíHerba Extrakt z cistanchesa simvastatin v chronickém období v klinickém prostředí.

Reference

1. Golomb, BA & Evans, MA Nežádoucí účinky statinu: přehled literatury a důkazy pro mitochondriální mechanismus. Am J Cardiovasc Drugs 8(6), 373–418 (2008).

2. Kromer, A. & Moosmann, B. Statinem indukované poškození jater zahrnuje cross-talk mezi cholesterolovými a selenoproteinovými biosyntetickými cestami. Mol Pharmacol. 75(6), 1421–9 (2009).

3. Tompson, PD a kol. Myopatie spojená se statiny. JAMA. 289(13), 1681–90 (2003).

4. Kobayashi, M. a kol. Suplementace bikarbonátem jako preventivní způsob při poškození svalů vyvolaném statiny. J Pharm Pharm Sci 11(1), 1–8 (2008).

5. Rosenbaum, D. a kol. Přerušení léčby statiny kvůli svalovým vedlejším účinkům: průzkum v reálném životě. Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9), 871–5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. Léčba pacientů s intolerancí statinů. Diabetes Metab Syndr Obes 4, 155–66 (2011).

7. Vaklavas, C. a kol. Molekulární základ myopatie asociované se statiny. Ateroskleróza. 202(1), 18–28 (2009).

8. Kaufmann, P. a kol. Toxicita statinů na mitochondrie kosterního svalstva potkana. Cell Mol Life Sci 63, 2415-25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. Nežádoucí účinky statinů - mechanismy a důsledky. Curr Drug Saf 4, 209–28 (2009).

10. Velho, JA a kol. Statiny indukují přechod mitochondriální permeability závislý na vápníku. Toxikologie. 219, 124–32 (2006).

11. Kowaltowski, AJ, Castilho, RF & Vercesi, AE Přechod mitochondriální permeability a oxidační stres. FEBS Lett 495, 12–5 (2001).

12. Siu, AH & Ko, KM Extrakt z Herba Cistanche zlepšuje stav mitochondriálního glutathionu a dýchání v srdcích potkanů ​​s možnou indukcí uncoupling proteinů. Pharm Biol. 48(5), 512–7 (2010).

13. Lékopisná komise. The Pharmacopoeia of the People's Republic of China 2010, Peking: Chemical Industry Press.

14. Xiong, Q. a kol. Hepatoprotektivní aktivita fenylethanoidů z Cistanche deserticola. Planta Med. 64(2), 120-5 (1998).

15. Cai, RL a kol. Protiúnavová aktivita extraktu bohatého na fenylethanoidy z Cistanche deserticola. Phytother Res. 24(2), 313–5 (2010).

16. Leung, HY & Ko, extrakt KM Herba Cistanche zvyšuje mitochondriální tvorbu ATP v srdcích potkanů ​​a buňkách H9C2. Pharm Biol. 46(6), 418 (2008).

17. Lu, KG a kol. Studie o chemických složkách Cistanche deserticola Ma. a Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. Tradiční čínské bylinné drogy. 26(3), 143 (1995).

18. Sui, ZF a kol. Ve vodě rozpustná sacharidová sloučenina z těl Herba Cistanches: Izolace a její vychytávací účinek na volné radikály v kůži. Carbohydrate Polymers 85(1), 75 (2011).

19. Wat, E. a kol. Ochranný účinek Herba Cistanches na statiny indukovanou myotoxicitu in vitro. J Ethnopharmacol. 190, 68–73 (2016).

20. Bui-Xuan, NH a kol. Foto-aktivovaný feoforbid-a, aktivní složka Scutellaria barbata, zesiluje apoptózu prostřednictvím potlačení ERK-zprostředkované autofagie v buňkách lidského adenokarcinomu prsu MDA-MB s negativními estrogenovými receptory-231. J Ethnopharmacol. 131(1), 95–103 (2010).

21. McLoughlin, TJ a kol. Zánětlivé buňky v kosterním svalu potkana jsou zvýšeny po elektricky stimulovaných kontrakcích. J Appl Physiol94(3), 876-82 (2003).

22. Peterson, JM a kol. Ibuprofen a acetaminofen: účinek na zánět svalů po excentrickém cvičení. Med Sci Sports Exerc35(6), 892–6 (2003).

23. Varma, V. a kol. Svalová zánětlivá reakce a inzulinová rezistence: synergická interakce mezi makrofágy a mastnými kyselinami vede ke zhoršenému účinku inzulinu. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6), E1300–10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ Rychlá metoda celkové extrakce a čištění lipidů. Can J Biochem Physiol 37(8), 911–7 (1959).

25. Wat, E. a kol. Dietní extrakt z mléčného mléka bohatý na fosfolipidy snižuje hepatomegalii, jaterní steatózu a hyperlipidémii u myší krmených dietou s vysokým obsahem tuku. Ateroskleróza. 205(1), 144–50 (2009).

26. Harris, H. O rychlé přeměně hematoxylinu na hematein v barvicích reakcích. J Appl Micr 3, 777-780 (1900).

27. Nagasaka, H. a kol. Vztah mezi oxidativním stresem a antioxidačními systémy v játrech pacientů s Wilsonovou chorobou: jaterní manifestace u Wilsonovy choroby jako důsledek augmentovaného oxidačního stresu. Pediatr Res. 60(4), 472–7 (2006).

28. Zorov, DB a kol. Uvolňování ROS indukované reaktivními formami kyslíku (ROS): nový fenomén doprovázející indukci přechodu mitochondriální permeability v srdečních myocytech. J Exp Med 192(7), 1001-14 (2000).

29. Zorov, DB a kol. Mitochondriální ROS-indukované vydání ROS: aktualizace a recenze. Biochim Biophys Acta 1757 (5–6), 509–17 (2006).

30. Zorov, DB a kol. Mitochondriální reaktivní formy kyslíku (ROS) a uvolňování ROS indukované ROS. Physiol Rev. 94(3), 909–50 (2014).

31. Velho, JA a kol. Statiny indukují přechod mitochondriální permeability závislý na vápníku. Toxikologie 219(1–3), 124–32 (2006).

32. Kowaltowski, AJ a kol. Přechod mitochondriální permeability a oxidační stres. FEBS Lett. 495 (1–2), 12–5 (2006).

33. Hofman, KB a kol. Průzkum databáze AERS FDA týkající se nežádoucích účinků na svaly a šlachy související s třídou statinů. PLoS One 7(8), e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA Statinem indukovaná myopatie: přehled a aktualizace. Expert Opin. Drug Saf 10, 373–387 (2011).

35. Taha, DA a kol. Translační pohled na svalovou toxicitu vyvolanou statiny: od buněčné kultury po klinické studie. Přel. Res. 164, 85–109 (2014).

36. Mangravite, LM a kol. Statin-dependentní QTL pro expresi GATM je spojen s myopatií indukovanou statiny. Příroda. 502, 377–380 (2013).

37. Needham, M. a kol. Statinová myotoxicita: přehled faktorů genetické náchylnosti. Neuromuscul. Porucha. 24, 4–15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD Chrání snížená syntéza kreatinu před statinovou myopatií? Cell Metab. 18, 773–774 (2013).

39. Floyd, JS a kol. GATM lokus se ve studii rabdomyolýzy nereplikuje. Příroda 513, E1–E3 (2014).

40. Luzum, JA a kol. Polymorfismus GATM spojený s rizikem myopatie indukované statiny se nereplikuje v analýze případu a kontroly u 715 jedinců s dyslipidemií. Cell Metab. 21, 622–627 (2015).

41. Hanai, J. a kol. Svalově specifická ubikvitin ligáza atrogin-1/MAFbx zprostředkovává svalovou toxicitu vyvolanou statiny. J. Clin. Investovat. 117, 3940–3951 (2007).

42. Schirris, TJ a kol. Myopatie vyvolaná statiny je spojena s inhibicí mitochondriálního komplexu III. Cell Metab. 22(3), 399–407 (2015).

43. Shimoda, H. a kol. Hypocholesterolemické účinky extraktu Cistanche tubulosa, čínské tradiční surové medicíny, u myší. Am J Chin Med 37(6), 1125–38 (2009).

44. Xiong, WT a kol. Antihyperglykemické a hypolipidemické účinky Cistanche tubulosa u diabetických DB/DB myší typu 2. J Ethnopharmacol. 150(3), 935–45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ Nealkoholické ztučnění jater: od steatózy k cirhóze. Hepatology 43 (2 Suppl 1), S99–S112 (2006).

46. ​​Portincasa, P. a kol. Současná farmakologická léčba nealkoholického ztučnění jater. Curr Med Chem 13(24), 2889-900 (2006).

47. Cave, M. a kol. Nealkoholické ztučnění jater: predisponující faktory a role výživy. J Nutr Biochem 18(3), 184–95 (2007).