Část Ⅰ Statiny snižují riziko hepatocelulárního karcinomu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a konečným stádiem onemocnění ledvin: 17-roční longitudinální studie

Abstraktní

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastější rakovina u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) na Tchaj-wanu. Není jasné, zda je léčba statiny spojena s rizikem HCC u hyperlipidemických pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a ESRD. Pomocí údajů o pojistných škodách z Tchaj-wanu na základě populace jsme identifikovali hyperlipidemické pacienty, kteří v letech 1999–2015 užívali statiny nebo ne (677 364 oproti 867 707). Mezi nimi byly stanoveny tři páry propensity score-shodujících statinových a nestatinových kohort podle funkce ledvin: 413,867 párů s normální funkcí ledvin (NRF), 46 851 párů s CKD a 6372 párů s ESRD. Incidence HCC byla do konce roku 2016 porovnána mezi statinovými a nestatinovými kohortami, mezi uživateli hydrofilních statinů (HS) a lipofilních statinů (LS) a mezi statin-ezetimibem v kombinaci s kombinovanou terapií (SECT) a statinovou monoterapií (SM ) uživatelé. Incidence HCC se progresivně zvyšovala od NRF do skupin s CKD a ESRD a byla nižší ve statinové kohortě než v nestatinové kohortě, přičemž rozdíly v incidenci na 10,{20}} osoboroků vzrostly z (7,77 vs. 21,4) ve skupině NRF na (15,8 vs. 37,1) ve skupině CKD na (19,1 vs. 47,8) ve skupině ESRD. Výskyt se zvyšoval s věkem, ale Coxova metoda odhadovaná poměry rizik prokázala vyšší účinnost statinů u starších pacientů. Mezi uživateli statinů byl výskyt HCC nižší u uživatelů HS než u uživatelů LS a nižší u uživatelů SECT než u uživatelů SM, ale rozdíl byl významný pouze ve skupině NRF. Hyperlipidemičtí pacienti s CKD a ESRD užívající statiny mají snížené riziko HCC; účinnost léčby je u uživatelů HS vyšší než u uživatelů LS au uživatelů SECT než u uživatelů SM, ale není významná.

Klíčová slova

chronické selhání ledvin; hepatocelulární karcinom; inhibitory hydroxymethylglutaryl-CoA reduktázy; renální dialýza; retrospektivní kohortová studie; statiny.

Chcete-li to vědět, klikněte semjaké jsou výhody Cistanche pro ledviny

Úvod

Riziko vzniku rakoviny je u dialyzovaných pacientů vyšší než v běžné populaci, s nadměrným rizikem až 70 procent [1–3]. Mezi rakovinami by riziko hepatocelulárního karcinomu (HCC) mohlo být u dialyzované populace o 20 až 60 procent vyšší než u běžné populace [1–3]. HCC je v posledních desetiletích celosvětově jedním z nejčastějších nádorů s více než 900000 incidenty v roce 2020 [4]. Tchaj-wan má nejvyšší incidenci a prevalenci konečného onemocnění ledvin (ESRD) na světě [5]. Na Tchaj-wanu je HCC nejčastější formou rakoviny diagnostikovanou u dialyzovaných pacientů [6]. Studie uvádějí, že dialyzovaní pacienti s infekcí hepatitidou B, infekcí hepatitidou C a cirhózou, nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) a alkoholickým onemocněním jater mají zvýšené riziko rozvoje HCC [7–10]. V posledních letech se objevil měnící se scénář rizikových faktorů HCC se zvyšujícím se podílem rizika HCC souvisejícího s nevirovým metabolickým onemocněním jater. Italská celostátní studie nedávno uvedla, že riziko HCC může být zvýšeno až o 37 procent u pacientů s NAFLD, kteří mají vyšší šanci užívat statiny [11].

Statiny jsou v současné době nejpoužívanější skupinou léků snižujících cholesterol, které mohou poskytnout klinický přínos ve snížení kardiovaskulárních příhod a zvýšení dlouhodobého přežití [12]. Statiny mají také pleiotropní účinky, jako jsou protizánětlivé, antioxidační a antiproliferativní účinky [13–16]. Nicméně Collins a kol. uvedl v komplexním přehledu, že léčba statiny nemusí pacientům s rakovinou přinést žádné klinické přínosy [17]. Novější výzkum uvádí protirakovinnou účinnost statinů na několik druhů rakoviny, včetně rakoviny vaječníků, rakoviny prostaty a HCC [18–20]. Systémové přehledy a metaanalýzy také uváděly, že léčba statiny by mohla snížit více než 40 procent výskytu HCC v běžné populaci [20,21].

Zůstává nejasné, zda je léčba statiny spojena se sníženým rizikem HCC u hyperlipidemických pacientů s CKD a ESRD. V této studii jsme se zaměřili na zaplnění mezery v důkazech provedením populační studie shodné s propensity-score, porovnávající riziko HCC mezi hyperlipidemickými pacienty s a bez statinové terapie s použitím údajů o pojistných škodách z Tchaj-wanu. Účinnost statinů byla hodnocena u tří skupin pojištěnců: jedinců s normální funkcí ledvin (NRF), chronickým onemocněním ledvin (CKD) a ESRD. Porovnávali jsme účinnost léčby mezi celkovými statinovými a nestatinovými kohortami, mezi uživateli hydrofilních statinů (HS) a lipofilních statinů (LS) a mezi uživateli kombinace statin-ezetimib (SECT) a monoterapie statiny (SM).

Extrakt z cistanche a prášek z cistanche

Materiály a metody

1. Zdroj dat

Použili jsme databázi Health and Welfare Data Science Center celé populace, získanou od Ministerstva zdravotnictví a sociální péče Tchaj-wanu, sestávající z National Health Insurance Research Database (NHIRD), Registry pro katastrofické nemoci a Registry úmrtí. Informace dostupné v NHIRD zahrnovaly demografický stav pojištěné populace, ambulantní nároky a hospitalizační nároky sestávající z lékařských ošetření, léků a nákladů. Tyto údaje byly propojeny překódovanými identifikacemi za účelem ochrany soukromí pojištěných osob. Klasifikace léků a nemocí odpovídaly klasifikačnímu systému Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) a Mezinárodní statistické klasifikaci nemocí a souvisejících zdravotních problémů 9. revizi (ICD-9) pro nemoci před rokem 2016 a MKN-10 od roku 2016 Tato studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum při Čínské lékařské univerzitě a nemocnici (CRREC-107-021) a křesťanské nemocnici Ditmanson Medical Foundation Chiayi (CYCH-IRB-2019063).

2. Předměty studia

Z databáze jsme identifikovali 4 518 976 pacientů s hyperlipidémií (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) z 1999-2015. Mezi 3 161 271 pacienty (-70 procent), kteří dostávali léčbu statiny, 1 101 996 pacientů užívalo léky nepřetržitě po dobu nejméně 90 dnů (obrázek 1). Vyloučili jsme pacienty ve věku let<40 or >80 (n=103,946), pacientů s ESRD nebo CKD v anamnéze po dobu kratší než 90 dnů (n=312,201), HIV (n=609) nebo transplantací ledviny ( n=946). Pacienti zemřeli na začátku (n=465), pacienti s anamnézou rakoviny jater (n=3022) a pacienti s ESRD bez informací o dialýze (n=3443) byli také vyloučeniCelkově, {{11 }} pacientů bylo rozděleno do tří statinových subkohor na základě renálních funkcí: pacienti s NRF, s nedialyzovaným CKD a s ESRD. Jako indexové datum byl označen 91. den terapie statiny.

Použitím vylučovacích kritérií podobných statinové kohortě jsme identifikovali 867 707 pacientů bez statinové terapie vhodných pro nestatinové podskupiny. Datum indexu bylo náhodně přiřazeno každé osobě s datem mezi 91. dnem po diagnóze hyperlipidémie a datem úmrtí. Hyperlipidemičtí pacienti bez statinové terapie byli také klasifikováni do tří podskupin podle renálních funkcí, jak je znázorněno na obrázku 1. Z každé podskupiny jsme dále náhodně vybrali nestatinovou kohortu s velikostí vzorku podobnou odpovídající statinové podkohortě, četnost odpovídala sklonu skóre (PS). PS bylo vypočítáno pomocí multivariabilní logistické regrese na základě stavu renálních funkcí, s informacemi o věku, pohlaví, měsíčním příjmu, životní oblasti, komorbiditě a roce s diagnostikovanou hyperlipidémií v podskupině NRF. V podskupině CKD jsme k úpravě přidali rok diagnózy CKD. V podskupině ESRD jsme pro úpravu dále přidali rok diagnózy ESRD a typ dialýzy.

účinky Cistanche

3. Výsledek a komorbidita

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36 300 NTD), životní oblast (sever, střed, jih, východní a mimo ostrovy), komorbidita a užívání metforminu byly považovány za kovariáty. Zahrnuli jsme diabetes (DM), hypertenzi, nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), onemocnění jater související s alkoholem (ALD), infekci virem hepatitidy B (HBV), infekci virem hepatitidy C (HCV) a cirhózu jako komorbidity, které by mohly být spojen s výsledky. Všechny komorbidity byly definovány do jednoho roku před datem indexu.

4. Statistická analýza

Analýza dat nejprve porovnala základní distribuce demografického stavu, komorbidit a skóre sklonu mezi každým párem statinových a nestatinových kohort ve 3 renálních skupinách NRF, CKD a ESRD. Vypočítali jsme standardizovaný rozdíl každé proměnné mezi každou dvojicí kohort. Kumulativní incidence HCC byla odhadnuta a vynesena do grafu pro každou kohortu pomocí funkce kumulativní incidence a ke zkoumání rozdílu mezi každým párem kohort byl použit Grayův test. Incidence byla vypočtena jako počet případů HCC dělený součtem osob-roků sledování v každé kohortě. Incidence HCC byla vypočtena podle věku (45–54, 55–64 a 65–80 let) pro každou renální skupinu. Coxova regresní analýza proporcionálních rizik byla použita k odhadu poměru rizik (aHR) a 95procentního intervalu spolehlivosti (CI) HCC upraveného pro kohortu statinů a kohort bez statinů se třemi modely úprav: kontrola pro shodný pár v modelu 1. Vzhledem k tomu, lékaři mohou změnit nebo zastavit předepisování statinů, použili jsme časově závislou Coxovu metodu k odhadu aHR HCC v modelu 2. Dále jsme hodnotili subdistribuční rizikový poměr (SHR) HCC zohledňující konkurenční riziko úmrtí v modelu 3. Kvůli omezení výpočtové efektivity jsme náhodně vybrali 1/10 párových pacientů v podskupině NRF k posouzení aHR v modelech 2 a 3. Také jsme vypočítali uživatele hydrofilních statinů (HS) a uživatele lipofilních statinů (LS) na ne aHR uživatelů statinů a vypočtených uživatelů SECT a uživatelů SM k aHR uživatelů bez statinů. Pravastatin a rosuvastatin byly typy HS a simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin a pitavastatin byly typy LS, které bylo možné předepisovat pacientům. Všechny statistické testy byly oboustranné a statistická významnost byla definována jako p-hodnota < 0,05. Všechny analýzy používaly SAS, verze 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Cistanche pilulky

Reference

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; a kol. Rakovina u pacientů na dialýze pro konečné stadium renálního onemocnění: mezinárodní kolaborativní studie. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Zvýšené riziko rakoviny u chronicky dialyzovaných pacientů: populační kohortová studie na Tchaj-wanu. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Výskyt a charakteristika různých druhů rakoviny u pacientů na dialýze: korejská celostátní studie. J. Korean Med. Sci. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Odhady výskytu a úmrtnosti na celém světě pro 36 druhů rakoviny ve 185 zemích. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. Výroční zpráva USRDS 2020 USRDS: Epidemiologie onemocnění ledvin ve Spojených státech amerických; National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases: Bethesda, MD, USA, 2020.

6. Taiwanská nefrologická společnost; National Health Research Institute. 2020 Onemocnění ledvin na Tchaj-wanu, výroční zpráva; Hwang, SJ, Ed.; Taiwanská nefrologická společnost: Taipei, Taiwan, 2021; p. 464. (v čínštině)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Aktualizace hepatocelulárního karcinomu u chronického onemocnění ledvin. Raci 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Charakteristika hepatocelulárního karcinomu u hemodialyzovaných pacientů v endemické oblasti hepatitidy B. Hepatogastroenterologie 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitida C progredující do hepatocelulárního karcinomu: Dialyzovaný pacient HCV v dilematu. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Asociace nealkoholických tukových jater (NAFLD) s hepatocelulárním karcinomem (HCC) ve Spojených státech v letech 2004 až 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; a kol. Měnící se scénář hepatocelulárního karcinomu v Itálii: Aktualizace. Liver Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovič, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibitory GF HMG CoA reduktázy (statiny) pro osoby s chronickým onemocněním ledvin, které nevyžadují dialýzu. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR Simvastatin indukuje opožděnou apoptózu prostřednictvím narušení glykolýzy a mitochondriálního poškození v buňkách neuroblastomu. Clin. Přel. Sci. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statiny v redukci rizika a léčbě rakoviny. Svět J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatin indukuje apoptózu v buňkách meduloblastomového mozkového nádoru prostřednictvím mevalonátových kaskádových prenylačních substrátů. Raci 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statin jako potenciální chemoterapeutický prostředek: Aktuální aktualizace jako monoterapie, kombinovaná terapie a léčba protinádorové lékové rezistence. Pharmaceuticals 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; a kol. Interpretace důkazů o účinnosti a bezpečnosti léčby statiny. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD. Protinádorové účinky inhibice mevalonátové dráhy u rakoviny vaječníků. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; a kol. Užívání statinů je spojeno s nižším rizikem PTEN-nulové a letální rakoviny prostaty. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islám, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Použití statinu a riziko hepatocelulárního karcinomu: Metaanalýza observačních studií. Raci 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Může léčba statiny snížit riziko hepatocelulárního karcinomu? Systematický přehled a metaanalýza. Technol Cancer Res. Zacházet. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 a Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Management Office for Health Data, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Oddělení Potraviny Výživa Výživa A Zdraví Biotechnologie, Asie Univerzita, Taichung 413, Tchaj-wan

4. Divize rodinného lékařství, Ditmansonova lékařská nadace Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tchaj-wan; 07673@cych.org.tw

5. Absolvent Institutu klinické lékařské vědy, College of Medicine, Čínská lékařská univerzita, Taichung 404, Tchaj-wan

6. Institut Populace Zdraví Vědy, Národní Zdraví Výzkum Ústavy, Zhunan 350, Tchaj-wan

7. Oddělení rodinného lékařství, Min-Sheng General Hospital, Taoyuan 330, Tchaj-wan

8. Oddělení Medical Research, Čína Medical University Hospital% 2c Taichung 404% 2c Tchaj-wan

9. Katedra ošetřovatelství, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Tchaj-wan

10. Divize nefrologie, Oddělení interního lékařství, Ditmansonova lékařská nadace Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tchaj-wan