Část Ⅰ Role poškození mitochondriální DNA u onemocnění ledvin: Nový biomarker

Abstraktní

Ledviny jsou orgánem bohatým na mitochondrie a onemocnění ledvin jsou uznávána jako patologie související s mitochondriemi. Intaktní mitochondriální DNA (mtDNA) udržuje normální mitochondriální funkci. Mitochondriální dysfunkce způsobená poškozením mtDNA, včetně poruchy replikace mtDNA, mutace mtDNA, úniku mtDNA a metylace mtDNA, se podílí na progresi onemocnění ledvin. Zde uvádíme přehled rolí poškození mtDNA v různých podmínkách onemocnění ledvin, včetně akutního poškození ledvin (AKI) a chronického onemocnění ledvin (CKD). U různých onemocnění ledvin je poškození mtDNA úzce spojeno se ztrátou funkce ledvin. Hladina mtDNA v periferním séru a moči také odráží stav poškození ledvin. Zmírnění poškození mtDNA může podpořit obnovu mitochondriální funkce pomocí exogenní medikamentózní léčby a tím snížit poškození ledvin. Stručně řečeno, docházíme k závěru, že poškození mtDNA může sloužit jako nový biomarker pro hodnocení poškození ledvin u různých příčin renální dysfunkce, což poskytuje nový teoretický základ pro intervenci cílenou na mtDNA jako terapeutickou možnost pro onemocnění ledvin.

Klíčová slova

mitochondriální DNA; onemocnění ledvin; replikace mtDNA; mutace mtDNA; únik mtDNA; methylace mtDNA.

Kliknutím sem získáte výhody Cistanche

Úvod

Ledviny odstraňují odpadní metabolické produkty přes glomerulární filtrační bariéru a udržují rovnováhu voda-elektrolyt prostřednictvím renální tubulární reabsorpce. Jako orgán s vysokou energetickou náročností má ledvina hojné mitochondrie, které generují ATP k udržení vnitřní homeostázy. Rostoucí počet studií odhalil, že mitochondriální dysfunkce hraje zásadní roli ve výskytu a progresi onemocnění ledvin, včetně akutního poškození ledvin (AKI) a chronického onemocnění ledvin (CKD) [1,2]. Mechanismus mitochondriální dysfunkce však zůstává nedefinovaný.

Mitochondriální DNA (mtDNA) je dvouvláknová kruhová DNA, která je nezávislá na jaderné DNA. Normálně se mtDNA o délce 16 596 párů bází nachází v mitochondriální matrici. mtDNA má svůj vlastní transkripční a translační systém a kóduje 2 rRNA, 22 tRNA a 13 polypeptidů. Tyto polypeptidy zahrnují ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 a ATPase8, které se podílejí na složení mitochondriálních respiračních komplexů, aby udržely integritu elektronového transportního řetězce (ETC) a stabilita oxidativní fosforylace (OXPHOS) [3]. Fungování OXPHOS poskytuje buňkám a orgánům fyziologicky potřebnou energii a ETC je hlavním zdrojem produkce reaktivních forem kyslíku (ROS). Poškození mtDNA vede k neefektivní mitochondriální funkci, jako je nadprodukce ROS, snížená tvorba ATP a změněné profily metabolitů [4]. Poškozená mtDNA byla doprovázena aktivací oxidativního stresu a sníženou mitochondriální hmotou [5]. Důležité je, že integrita mtDNA úzce souvisí s mitochondriální funkcí. Kromě přímého stanovení mitochondriální funkce může mtDNA působit také jako endogenní patogenní faktor. Je zvláštní, že nejnovější studie uvádějí, že mtDNA prosakující do cytoplazmy může působit jako zánětlivý mediátor a aktivovat přirozenou imunitní zánětlivou odpověď [6,7].

Proces transkripce a replikace DNA je často doprovázen mutacemi, delecemi, inzercemi, translokacemi a zlomy vláken. Tato poškození by mohla být rychle odhalena systémem opravy jaderné DNA, aby se podpořila integrita genomu (8).

wevermtDNA chybí zralá signalizace snímající poškození a ochranné histony. Nadměrná produkce ROS zprostředkovává poškození oxidativním stresem v buňkách a může také zhoršit mutace, zlomy a delece mtDNA, čímž vzniká začarovaný kruh poškození mtDNA (9]Proto je citlivější na poškození vnitřními a vnějšími nepříznivými faktory.

Role poškození mtDNA u různých onemocnění, jako jsou rakovina, kardiovaskulární onemocnění, onemocnění jater a neurologická onemocnění, přitáhla velkou pozornost (10-13Podobně bylo hlášeno, že poškození mtDNA, včetně narušené replikace mtDNA, mutace mtDNA, mtDNA únik a modifikace mtDNA hrají důležitou roli v progresi onemocnění ledvin (obrázek 1.) V tomto přehledu shrnujeme roli poškození mtDNA u onemocnění ledvin a zdůrazňujeme potenciální hodnotu pro diagnostické a terapeutické cíle.

Obrázek 1. Běžné typy poškození mtDNA. Poškození mtDNA zahrnuje zhoršenou replikaci mtDNA, mutace mtDNA, únik mtDNA a metylaci mtDNA. Replikace mtDNA funguje polokonzervovaným způsobem a obsahuje více enzymů, jako jsou TWINKLE, Poly, POLRMT a mtSSB, které mohou bránit replikaci mtDNA, když jsou narušeny. Mezi běžné typy mutací mtDNA patří substituce, translokace, inzerce a delece. Uniklá mtDNA může být přenesena do periferní plazmy a moči prostřednictvím oběhového a močového systému, v daném pořadí působením DNMls, methyldonorové sloučeniny odvozené od SAM jsou přeneseny do CpGislands za vzniku 5'-methylcytosinu. (OriH, počátek replikace těžkého vlákna; OriL, počátek replikace lehkého vlákna; Pol y, polymeráza gama; POLRMT, mitochondriální RNA polymeráza; mtSSBmitochondriální jednovláknový vazebný protein; SAM, S-adenosyl-L-methionin; SAH, S-adenosyl-L.homocystein, SAMC, nosič S-adenosylmethionin, DNMT a DNA methyltransferázy).

Extrakt z cistanche

Běžné typy poškození mtDNA

1. Porucha replikace mtDNA

Stabilita mtDNA je nezbytná pro udržení zdravé funkce mitochondrií v buňkách. Replikace a distribuce mtDNA v mitochondriálních sítích hrají důležitou roli při udržování mitochondriální homeostázy. Podobně jako replikace jaderné DNA funguje replikace mtDNA semi-konzervovaným způsobem a zahrnuje několik typů mechanismů, včetně modelů vytěsňování vláken a spřažených vláken [14]. V každém buněčném cyklu se mtDNA replikuje vícekrát a replikace obou řetězců, těžkého a lehkého řetězce, není synchronizována. Replikace mtDNA úzce souvisí s mitochondriálním metabolismem a její aktivita by mohla být ovlivněna změnami specifických mitochondriálních metabolitů, jako jsou nukleotidy a NAD plus. Je zajímavé, že exogenní suplementace s NAD plus prekurzorem, beta-nikotinamid mononukleotidem, zvýšila zásobu mitochondriálních nukleotidů a podpořila replikaci mtDNA [15]. Snížený počet kopií mtDNA je spojen se zvýšeným oxidačním stresem prostřednictvím nadprodukce ROS, což dále vede k metabolickým poruchám a apoptóze souvisejícím s mitochondriemi [16].

Na replikaci mtDNA se podílí řada příbuzných enzymů a regulačních faktorů, jako je mtDNA polymeráza (POL), mitochondriální jednovláknový vazebný protein (mtSSB), mitochondriální helikáza TWINKLE, topoizomeráza a mitochondriální transkripční faktor A (TFAM) [17,18 ]. Všechny tyto faktory jsou kódovány hlavně jadernými geny. Proto je replikace mtDNA regulována jak vlastní, tak jadernou DNA. V POL-deficientních buňkách dochází k závažné deleci mtDNA, která je zachráněna zvýšením produkce mitochondriálního deoxyribonukleosidtrifosfátu [19]. Aktivační transkripční faktor spojený se stresem 1 (ATFS-1) ve zdravých mitochondriích chybí kvůli jeho degradaci proteázou Lon peptidázou 1 vázanou na mtDNA (LONP-1), ale hromadí se v poškozených mitochondriích. Inhibice LONP-1 zvyšuje vazbu ATFS-1 a PLO na mtDNA a podporuje replikaci mtDNA, čímž zlepšuje poměr heteroplazmy mtDNA a obnovuje OXPHOS [20]. mtSSB je kriticky nezbytný pro omezení iniciace transkripce pro optimalizaci tvorby primerů RNA ve dvou počátcích replikace mtDNA a jeho mutace ovlivňují replikaci mtDNA a indukují deleci mtDNA [21,22]. Deficit TFAM zhoršuje snížení počtu kopií mtDNA a OXPHOS [23]. Stručně řečeno, úplná replikace mtDNA je uspořádaný proces. Když je některý z těchto kroků přerušen, může to způsobit zhoršenou replikaci mtDNA.

Standardizované Cistanche

2. Mutace mtDNA

mtDNA se zdá být častější a náchylnější k mutacím než jaderná DNA. Mutace mtDNA se běžně vyskytují u nemocí dědičných po matce a nepříznivé faktory prostředí mohou také způsobit sporadické mutace mtDNA [24]. Jak oblast kódující gen, tak vytěsňovací smyčka (D-loop), která hraje roli v regulaci transkripce, mohou být mutovány v mtDNA, a tak ovlivnit životně důležité oblasti genomu.

Protože každá mitochondrie obsahuje jiné množství kopií mtDNA, lze typy mutací mtDNA rozdělit na homogenní a heterogenní mutace. Homogenní mutace označují mutaci všech mtDNA v mitochondriích, zatímco heterogenní mutace označují koexistenci mutantní a divoké mtDNA. Mutace mtDNA mají kumulativní účinek defektní mitochondriální funkce, což způsobuje zhoršení zásobování buněčnou energií [25]. Biologické důsledky mutací závisí na podílu mutantní mtDNA a typu mutace nesené buňkami. Minimální počet kopií mutací mtDNA, které způsobují dysfunkci ve specifických tkáních a orgánech, se nazývá prahová hodnota a čím nižší je prahová hodnota, tím větší je pravděpodobnost výskytu onemocnění [26]. Prahová hodnota mutace má důležité důsledky pro klinickou manifestaci energetické závislosti a onemocnění a prahová hodnota se mezi jednotlivými tkáněmi a orgány liší.

S neustálým zlepšováním detekčních technologií se objevují nemoci související s mutací mtDNA a stále více získávají pozornost vědců a lékařů. Studie zjistily, že mutace mtDNA jsou spojeny s rozvojem řady onemocnění, včetně kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění ledvin, nádorů a stárnutí [27–30]. V současné době chybí účinná léčba nemocí souvisejících s mutací mtDNA, která se zaměřuje především na zlepšení klinických příznaků. Proto je zvláště důležité přesně detekovat místa mutací mtDNA.

Cistanche prášek

3. Únik mtDNA

Mitochondriální membrána je podobná buněčné membráně a má dvouvrstvou strukturu pro udržení integrity mitochondrií. Lipidy a proteiny jsou hlavními složkami vnitřní mitochondriální membrány (IMM) a vnější mitochondriální membrány (OMM). Rozdíl v jejich složení určuje, že IMM a OMM mají různé fyziologické funkce. OMM obsahuje velké množství integrálních membránových proteinů, které regulují mitochondriální permeabilitu. Na rozdíl od toho se IMM skládá z různých nosných proteinů a enzymů souvisejících s metabolismem, které jsou zodpovědné za složité mitochondriální biochemické reakce. Normálně je mtDNA zapouzdřena v mitochondriální matrici. Jakmile je narušena strukturální integrita mitochondriální membrány, mtDNA se uvolňuje do cytoplazmy. Defektní struktura mitochondriální membrány a zvýšená permeabilita jsou klíčovými příčinami úniku mtDNA. Změněné složení lipidů v mitochondriální membráně vede ke zvýšené mitochondriální permeabilitě a úniku mtDNA [31]. Mitochondriální poškození způsobené více faktory je často doprovázeno únikem mtDNA. Nedávné studie odhalily, že mtDNA se může uvolňovat do cytoplazmy několika cestami, jako je pór BAK/BAX, pór oligomeru aniontového kanálu závislého na napětí (VDAC) a pór přechodu mitochondriální permeability (mPTP) [32–34]. na obrázku 2. Tyto procesy však byly studovány v nekonzistentním rozsahu mezi různými nemocemi.

Obrázek 2. Únik mtDNA indukuje aktivaci zánětu. mtDNA je uvolňována do cytoplazmy několika cestami, jako je pór BAK/BAX, pór oligomeru VDAC a mPTP tDNNareased do cytoplazmy aktivuje zánětlivé reakce prostřednictvím mnoha signálních drah včetně zánětu cGAS-STING, TLR9, NLRP3 a AIM2. (cGAS, cyklická GMP-AMP syntáza; STING, stimulátor interferonových genů; CGAMP, cyklický guanosinmonofosfát-adenosinemonofosfát; p-TBK1, fosfo-TANK-vazebná kináza-1; TLR9, toll-like receptor 9; TRIF, Adaptor-indukující IFN B obsahující TIRdoménu; MyD88, myeloidní diferenciační protein 88, NLRP3nod-like receptor pyrin 3; ASC, skvrnitý protein spojený s apoptózou; AlM2, nepřítomen v melanomu2; VDAC, napěťově závislý aniontový kanál; mPTP, mitochondriální permeabilita póry?INFa, tumor nekrotizující faktor a; IL-6, interleukin-6; IL-18, interleukin-18; IL-1B, interleukin{{30} }B; NF-KB.nukleární faktor kappa-B; p-IRF3, fosfo-interferonový regulační faktor-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. Fosfolipázová kostra DNA se váže na cGAS sekvenčně nezávislým způsobem a indukuje konformační změny [38]. mtDNA uvolněná do cytoplazmy nebo periferní cirkulace je rozpoznána cGAS a katalyzuje tvorbu druhého posla cyklického guanosinmonofosfát-adenosinmonofosfátu (cGMP), který dále aktivuje dráhy související s STING, včetně odpovědi na interferon typu 1 (IFN) a klasické NF-κB zánětlivá dráha, čímž se aktivuje imunitní zánět [39]. TLR9 je transmembránový protein umístěný hlavně v endoplazmatickém retikulu, který obsahuje extracelulární oblast, která rozpoznává molekulární vzory spojené s patogeny (PAMP) a intracelulární oblast včetně struktury toll/interleukin-1 receptoru (TIR) ​​pro downstream signalizaci. TLR9 může působit jako receptor rozpoznávající DNA a podílet se na přirozené imunitní odpovědi v lidském těle. Rostoucí počet studií naznačuje, že TLR9 hraje důležitou roli v rozvoji autoimunitních onemocnění [40,41]. TLR9 je členem rodiny proteinů TLR, které jsou nejblíže příbuzné mtDNA [42]. mtDNA aktivuje TLR9 a podílí se na produkci cytokinů, apoptóze sleziny a poškození ledvin při sepsi [43]. TLR9 zprostředkovává tvorbu zánětlivých odpovědí aktivací NF-κB zánětlivé dráhy prostřednictvím myeloidního diferenciačního faktoru 88 (MyD88) [44]. NLRP3 aktivuje kaspázu-1 a gastrin D (GSDMD), uvolňuje velké množství zánětlivých faktorů a spouští pyroptózu, nový uspořádaný způsob buněčné smrti [45]. NLRP3 dokáže rozpoznat jak PAMP, tak molekulární vzorce spojené s nebezpečím (DAMPs) a aktivovat zánět NLRP3, který se skládá z receptorového proteinu NLRP3, apoptózou asociovaného speck-like proteinu (ASC) a kaspázového-1 prekurzorového proteinu (pro- caspase-1). Nedávná studie zjistila, že mtDNA prosakující do cytoplazmy aktivovala zánět NLRP3 v hnědé tukové tkáni, který se podílí na obezitě indukované inzulínové rezistenci a zhoršené termogenezi [46]. Receptor dvouvláknové DNA AIM2 také rozpoznává mtDNA uvolňovanou prostřednictvím pórů BAK/BAX a spouští sekreci IL-1 a pyroptózu [47].

Cistanche tubulosa

4. Methylace mtDNA

Metylace DNA je jedním z nejvíce studovaných epigenetických mechanismů. Působením DNA methyltransferáz (DNMTs) jsou methyldonorové sloučeniny odvozené od S-adenosylmethioninu (SAM) přeneseny na CpG ostrovy za vzniku 50 -methylcytosinu (50 -mC), což je nejběžnější typ methylace DNA. DMNT zahrnují dvě hlavní skupiny, DNMT3a a DNMT3b, které katalyzují de novo methylaci nemethylovaných duplexů DNA, a DNMT1, která udržuje methylační stav DNA po semikonzervované replikaci. Uvádí se, že DNMT hrají významnou roli v regulaci metabolitů trikarboxylových kyselin, mitochondriálního dýchání a oxidačního stresu [48,49].

Nedávné studie odhalily, že mtDNA může být také methylována a methylovaná mtDNA je základem progrese onemocnění [50]. Hladiny metylace mtDNA mohou být ovlivněny několika intracelulárními nebo extracelulárními faktory. Významné abnormality v metylaci mtDNA se vyskytují u různých onemocnění, zejména u onemocnění souvisejících s mitochondriemi [51]. Methylace mitochondriálního genomu by mohla vést k etiologii lidského onemocnění a změněné hladiny metylace mtDNA byly hodnoceny na zvířecích modelech a lidské tkáni pacientů s obezitou, diabetem, rakovinou a kardiovaskulárními a neurodegenerativními onemocněními [14]. Hypermetylace genů mtDNA také indukuje systémovou inzulínovou rezistenci a související metabolickou poruchu [52].

Methylace mtDNA je nově vznikající a neúplně pochopený fenomén, který reguluje mitochondriální funkci. mtDNA methylace driftuje na různých místech kódujících genových lokusů, což vede ke snížení počtu kopií mtDNA a změněné genové expresi [53]. Stupeň metylace mtDNA negativně koreloval s obsahem mtDNA [54]. Metylaci mtDNA lze považovat za časnou molekulární událost a potenciální biomarker pro účinnou predikci a diagnostiku onemocnění. Methylace mtDNA je reverzibilní epistatická modifikace, což z ní činí důležitý terapeutický cíl. Genová editace metylace mtDNA je stále v základním výzkumu a raném klinickém stadiu a jako takové nelze ignorovat otázky bezpečnosti. Doufáme, že vývoj technologie úpravy mitochondriálních genů nám pomůže dále porozumět tomu, jak je mtDNA methylována.

Reference

1. Tang, C.; Cai, J.; Yin, XM; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. Mitochondriální kontrola kvality při poškození a opravě ledvin. Nat. Rev. Nephrol. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Bhatia, D.; Capili, A.; Choi, ME Mitochondriální dysfunkce při poškození ledvin, zánětu a onemocnění: Potenciální terapeutické přístupy. Kidney Res. Clin. Pr. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. Gilea, AI; Ceccatelli, BC; Magistrát, M.; di Punzio, G.; Goffrini, P.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae jako nástroj pro studium mutací v jaderných genech zapojených do nemocí způsobených nestabilitou mitochondriální DNA. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. Hershberger, KA; Rooney, JP; Turner, EA; Donoghue, LJ; Bodhicharla, R.; Maurer, LL; Ryde, IT; Kim, JJ; Joglekar, R.; Hibshman, JD; a kol. Poškození mitochondriální DNA v raném věku má za následek celoživotní deficity v produkci energie zprostředkované redoxní signalizací u Caenorhabditis elegans. Redox Biol. 2021, 43, 102 000. [CrossRef] [PubMed]

5. van der Slikke, EC; Star, BS; van Meurs, M.; Henning, RH; Moser, J.; Bouma, HR Sepse je spojena s poškozením mitochondriální DNA a sníženou mitochondriální hmotou v ledvinách u pacientů se sepsí-AKI. Crit. Péče 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. Jin, L.; Yu, B.; Armando, I.; Han, F. Mitochondriální DNA-zprostředkovaný zánět u akutního poškození ledvin a chronického onemocnění ledvin. Oxid Med. Cell Longev. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. Melki, I.; Alaeys, I.; Tessandier, N.; Levesque, T.; Cloutier, N.; Laroche, A.; Vernoux, N.; Becker, Y.; Benk-Fortin, H.; Zufferey, A.; a kol. Krevní destičky uvolňují mitochondriální antigeny u systémového lupus erythematodes. Sci. Přel. Med. 2021, 13, Eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; Osia, B.; Lee, R.; Musmaker, K.; Malková, A. Oprava zlomů DNA zlomem indukovanou replikací. Annu. Biochem. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. Zhang, X.; Wu, X.; Hu, Q.; Wu, J.; Wang, G.; Hong, Z.; Ren, J. Mitochondriální DNA při zánětu jater a oxidativním stresu. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. Lin, YH; Lim, SN; Chen, CY; Chi, HC; Jo, ČT; Lin, WR Funkční role mitochondriální DNA v progresi rakoviny. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; Latorre-Pellicer, A.; Calvo, E.; Torroja, C.; Pellico, J.; Acin-Perez, R.; Garcia-Gil, ML; Santos, A.; Bagwan, N.; Bonzon-Kulichenko, E.; a kol. Heteroplazmie mitochondriálních variant DNA divokého typu u myší způsobuje metabolické srdeční onemocnění s plicní hypertenzí a křehkostí. Náklad 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; Rao, Z.; Xu, J.; Sun, Y.; Hu, H.; Wang, P.; Xia, Y.; Pan, X.; Tang, W.; Chen, Z.; a kol. Defektní mitofagie ve starých makrofázích podporuje cytosolický únik mitochondriální DNA k aktivaci signalizace STING během sterilního zánětu jater. Stárnoucí buňka 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. Nie, Y.; Murley, A.; Golder, Z.; Rowe, JB; Allinson, K.; Chinnery, PF Heteroplazmatické mutace mitochondriální DNA při frontotemporální lobární degeneraci. Acta Neuropathol. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. Stoccoro, A.; Coppede, F. Mitochondriální methylace DNA a lidské nemoci. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. Nomiyama, T.; Setoyama, D.; Yasukawa, T.; Kang, D. Mitochondria metabolomics odhaluje roli metabolismu beta-nikotinamid mononukleotidu v replikaci mitochondriální DNA. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. Castellani, CA; Longchamps, RJ; Sun, J.; Guallar, E.; Arking, DE Myšlení mimo jádro: Počet kopií mitochondriální DNA ve zdraví a nemoci. Mitochondrie 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. Roy, A.; Kandettu, A.; Ray, S.; Chakrabarty, S. Mitochondriální defekty replikace a opravy DNA: Klinické fenotypy a terapeutické intervence. Biochim. Biophys. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [CrossRef]

18. Manini, A.; Abati, E.; Comi, praktický lékař; Corti, S.; Ronchi, D. Poškození homeostázy mitochondriální DNA a dopaminergní dysfunkce: třesoucí se rovnováha. Ageing Res. Rev. 2022, 76, 101578. [CrossRef]

19. Blazquez-Bermejo, C.; Carreno-Gago, L.; Molina-Granada, D.; Aguirre, J.; Ramon, J.; Torres-Torronteras, J.; Cabrera-Perez, R.; Martin, MA; Dominguez-Gonzalez, C.; de la Cruz, X.; a kol. Zvýšené dNTP pooly zachraňují depleci mtDNA v lidských POLG-deficientních fibroblastech. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. Yang, Q.; Liu, P.; Anderson, NS; Shpilka, T.; Du, Y.; Naresh, NU; Li, R.; Zhu, LJ; Luk, K.; Lavelle, J.; a kol. LONP-1 a ATFS-1 udržují zhoubnou heteroplazmii podporou replikace mtDNA v dysfunkčních mitochondriích. Nat. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; Sarzi, E.; Tarres-Sole, A.; Pequignot, M.; Hensen, F.; Quiles, M.; Mánes, G.; Chakraborty, A.; Senechal, A.; Bocquet, B.; a kol. Dominantní mutace v udržovacím genu mtDNA SSBP1 způsobují optickou atrofii a homeopatii. J. Clin. Vyšetřování. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; Xie, X.; Zhu, X.; Jiang, S.; Milenkovič, D.; Misic, J.; Shi, Y.; Tandukar, N.; Li, X.; Atanassov, I.; a kol. Protein vázající jednovláknovou DNA mitochondrií je nezbytný pro zahájení replikace mtDNA. Sci. Adv. 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. Otten, A.; Kamps, R.; Lindsey, P.; Gerards, M.; Pendeville-Samain, H.; Muller, M.; van Tienen, F.; Smeets, H. Tfam Knockdown má za následek snížení počtu kopií mtDNA, nedostatek OXPHOS a abnormality v embryích zebrafish. Přední. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; Carlson, NM; Patananan, AN; Teitell, MA Dynamika mitochondriální DNA v přeprogramování na pluripotenci. Trends Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. Sato, T.; Goto-Inoue, N.; Kimishima, M.; Toyoharu, J.; Minei, R.; Ogura, A.; Nagoya, H.; Mori, T. Nová ND1 mitochondriální DNA mutace je mateřsky zděděna při transgenezi růstového hormonu u lososa amaga (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. Rep. 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. McMillan, RP; Stewart, S.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Quantitative Variation in m.3243A > G Mutation Produce Discrete Changes in Energy Metabolism. Sci. Rep. 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. Liu, H.; Liu, X.; Zhou, J.; Li, T. Mitochondriální DNA je vitální hnací silou při ischemicko-reperfuzním poranění u kardiovaskulárních onemocnění. Oxid. Med. Cell Longev. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C v mitochondriích tRNAPhe podporuje izolované chronické onemocnění ledvin a hyperurikémii. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. Ji, X.; Guo, W.; Gu, X.; Guo, S.; Zhou, K.; Su, L.; Yuan, Q.; Liu, Y.; Guo, X.; Huang, Q.; a kol. Mutační profilování kontrolní oblasti mtDNA odhaluje nádorově specifickou evoluční selekci zapojenou do mitochondriální dysfunkce. Ebiomedicína 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. Kontingence a selekce v dynamice mitochondriálního genomu. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. Hancock-Cerutti, W.; Wu, Z.; Xu, P.; Yadavalli, N.; Leonzino, M.; Tharkeshwar, AK; Ferguson, SM; Shadel, GS; De Camilli, P. ER-lysozomový lipidový transferový protein VPS13C/PARK23 zabraňuje aberantní mtDNA-dependentní STING signalizaci. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. McArthur, K.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; Li, L.; Padman, BS; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; Chappaz, S.; Davidson, S.; San, CH; a kol. Makropóry BAK/BAX usnadňují mitochondriální herniaci a eflux mtDNA během apoptózy. Věda 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. Kim, J.; Gupta, R.; Blanco, LP; Yang, S.; Shteinfer-Kuzmine, A.; Wang, K.; Zhu, J.; Yoon, ON; Wang, X.; Kerkhofs, M.; a kol. Oligomery VDAC tvoří mitochondriální póry, které uvolňují fragmenty mtDNA a podporují onemocnění podobné lupusu. Věda 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. Yu, CH; Davidson, S.; Harapas, ČR; Hilton, JB; Mlodzianoski, MJ; Laohamonthonkul, P.; Louis, C.; Low, R.;Mockingg, J.; De Nardo, D.; a kol. TDP-43 spouští uvolňování mitochondriální DNA prostřednictvím mPTP k aktivaci cGAS/STING u ALS. Cell 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. Li, JS; Hao, YZ; Hou, ML; Zhang, X.; Zhang, XG; Cao, YX; Li, JM; Ma, J.; Zhou, ZX Vývoj amplifikace podporované rekombinázou v kombinaci s laterální průtokovou měrkou pro rychlou detekci viru afrického moru prasat. Biomed. Environ. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, ČR; Idiiatullina, E.; Al-Azab, M.; Hrovat-Schaale, K.; Reygaerts, T.; Steiner, A.; Laohamonthonkul, P.; Davidson, S.; Yu, CH; Booty, L.; a kol. Organelární homeostáza a vrozené imunitní snímání. Nat. Rev. Immunol. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; Holleufer, A.; Christensen, MH; Jonsson, KL; Boni, GA; Sorensen, LK; Johannsen, M.; Jakobsen, MR; Hartmann, R.; Paludan, SR cGAS je aktivován DNA způsobem závislým na délce. Embo. rep. 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. Kato, K.; Omura, H.; Ishitani, R.; Nureki, O. Cyklický GMP-AMP jako endogenní druhý posel v přirozené imunitní signalizaci cytosolickou DNA. Annu. Biochem. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; Gowen, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; Onia, L.; McWhirter, SM; Katibah, GE; Kukuřice, JE; Woodward, JJ; a kol. SLC19A1 transportuje imunoreaktivní cyklické dinukleotidy. Příroda 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. Ding, P.; Tan, Q.; Wei, Z.; Chen, Q.; Wang, C.; Qi, L.; Wen, L.; Zhang, C.; Yao, C. Nedostatek Toll-like receptoru 9 indukuje osteoklastický úbytek kostní hmoty prostřednictvím systémového chronického zánětu spojeného se střevní mikroflórou. Bone Res. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. Honke, N.; Lowin, T.; Opgenoorth, B.; Shaabani, N.; Lautwein, A.; Teijaro, JR; Schneider, M.; Pongratz, G. Endogenně produkované katecholaminy zlepšují regulační funkci TLR9-aktivovaných B buněk. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. Hepokoski, M.; Singh, P. Mitochondrie jako mediátory systémového zánětu a orgánové cross-talk při akutním poškození ledvin. Dopoledne. J. Physiol. Ren. Physiol. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. Tsuji, N.; Tsuji, T.; Ohashi, N.; Kato, A.; Fujigaki, Y.; Yasuda, H. Role mitochondriální DNA v septickém AKI prostřednictvím Toll-like receptoru. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. Pradhan, P.; Toy, R.; Jhita, N.; Atalis, A.; Pandey, B.; Pláž, A.; Blanchard, EL; Moore, SG; Galie, DA; Santangelo, PJ; a kol. Kinetika TRAF6-IRF5, TRIF a biofyzikální faktory řídí synergické vrozené reakce na částicemi zprostředkovanou prezentaci MPLA-CpG. Sci. Adv. 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. De Gaetano, A.; Solodka, K.; Zanini, G.; Selleri, V.; Mattioli, AV; Nasi, M.; Pinti, M. Molekulární mechanismy zánětu zprostředkovaného mtDNA. Buňky 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​Huang, Y.; Zhou, JH; Zhang, H.; Canfran-Duque, A.; Singh, AK; Perry, RJ; Shulman, GI; Fernandez-Hernando, C.; Min, W. Brown adipózní nedostatek TRX2 aktivuje mtDNA-NLRP3, aby narušil termogenezi a chránil před inzulinovou rezistencí způsobenou dietou. J. Clin. Investovat. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. Wang, L.; Liu, T.; Yang, S.; Sun, L.; Zhao, Z.; Li, L.; Ona, Y.; Zheng, Y.; Ano, X.; Bao, Q.; a kol. Polutanty perfluoralkylových látek aktivují vrozený imunitní systém prostřednictvím zánětu AIM2. Nat. Commun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. Shen, J.; Wang, C.; Li, D.; Xu, T.; Myers, J.; Ashton, JM; Wang, T.; Zusčík, MJ; McAlinden, A.; O'Keefe, RJ DNA methyltransferáza 3b reguluje homeostázu kloubní chrupavky změnou metabolismu. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. Damal, VS; Ebert, SM; Lim, HW; Kim, J.; Ty, D.; Jung, BC; Palacios, HH; Tcheau, T.; Adams, CM; Kang, S. Nezbytná role DNMT3A ve vytrvalostním cvičení potlačením. g ALDH1L1-zprostředkovaný oxidační stres. Embo. J. 2021, 40, e106491.

50. Liu, Q.; Li, H.; Guo, L.; Chen, Q.; Gao, X.; Li, PH; Tang, N.; Guo, X.; Deng, F.; Wu, S. Účinky krátkodobé osobní expozice znečištění ovzduší na hladiny metylace mitochondriální DNA krevních destiček a potenciální zmírnění suplementací L-argininu. J. Hazard. Mater. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. Wang, Y.; Gao, J.; Wu, F.; Lai, C.; Li, Y.; Zhang, G.; Peng, X.; Yu, S.; Yang, J.; Wang, W.; a kol. Biologické a epigenetické změny mitochondrií zapojených do buněčné replikace a předčasné stárnutí lidských embryonálních plicních fibroblastů indukované peroxidem vodíku. Ekotoxikol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. Cao, K.; Lv, W.; Wang, X.; Dong, S.; Liu, X.; Yang, T.; Xu, J.; Zeng, M.; Zou, X.; Zhao, D.; a kol. Hypermethylace jaterních mitochondriálních ND6 vyvolává systémovou inzulínovou rezistenci. Adv. Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. Liu, Y.; Píseň, F.; Yang, Y.; Yang, S.; Jiang, M.; Zhang, W.; Ma, Z.; Gu, X. Posun metylace mitochondriální DNA a pooperační delirium u myší. Eur. J. Anesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. Zhang, J.; Shang, J.; Wang, F.; Huo, X.; Sun, R.; Ren, Z.; Wang, W.; Yang, M.; Li, G.; Gao, D.; a kol. Snížená methylace mitochondriální oblasti D-smyčky zprostředkovává zvýšení počtu kopií mitochondriální DNA v CADASILu. Clin. Epigenetika 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2, Zhongping Wei 1,2 a Guohua Ding 1,2,

1 Divize nefrologie, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, Čína

2 Výzkumný ústav nefrologie a urologie Univerzity Wuhan, Wuhan 430060, Čína