Abstraktní

Perirenální tukovou tkáň, jednu z tukových hmot obklopujících ledviny, lze získat od zdravých dárců během transplantace ledviny. Perirenální tuková tkáň byla vždy známá pouze jako pojivová tkáň, která chrání ledviny a ledvinové krevní cévy před vnější fyzickou stimulací. V poslední době se však tuková tkáň začala považovat za endokrinní orgán a nyní se má za to, že perirenální tuková tkáň má přímý vliv na metabolická onemocnění. Charakteristiky perirenální tukové tkáně od zdravého dárce jsou následující: (Ⅰ) existuje velké množství hnědých tukových buněk (70–80 procent z celkového počtu), (Ⅱ) většina hnědých tukových buněk je v klidové buňce neaktivní cyklu, (Ⅲ) Aktivační faktory jsou stálé vystavení nízkým teplotám, hormony, faktory metastáz a faktory prostředí, (Ⅳ) Anatomicky je velké množství hnědých tukových buněk distribuováno v blízkosti nadledvin, (Ⅴ) Béžové buňky, produkované přeměnou bílých adipocytů na hnědé adipocyty, jsou vysoce aktivní, (Ⅵ) aktivované buňky vylučují BATokiny a (Ⅶ) účinnost spotřeby energie je vysoká. Přes tyto výhody je veškerá perirenální tuková tkáň od zdravého dárce spálena jako lékařský odpad. S ohledem na jeho použití se tento přehled zabývá hnědými adipocyty a béžovými buňkami v perirenální tukové tkáni od zdravého dárce a navrhuje možnosti jejich klinické aplikace.

Klíčová slova

perirenální; tukové tkáně; zdravý dárce; hnědé adipocyty; béžové buňky;Výhody extraktu z cistanche

Pro získání klikněte semúčinky přínosů Cistanche na ledviny

Perirenální tuková tkáň

V okolí ledvin jsou tři typy tuku: pararenální tuk, sinusový tuk a perirenální tuk. Pararenální tuk se nachází mimo renální membránu a skládá se z bílého tuku [1]. Renální sinusový tuk je distribuován kolem ledvinových cév, je přítomen v renální membráně a zvyšuje se s obezitou. Perirenální tuk se nachází v retroperitoneální dutině a je považován za jednoduchou pojivovou tkáň, která chrání ledvinu a ledvinové cévy před vnějšími fyzikálními podněty (obr. 1A) [1].

Obrázek 1. Charakterizace perirenální tukové tkáně. (A) Anatomické umístění perirenální tukové tkáně, (B) Perirenaladipózní tkáň tvořící typy tukových buněk, (C) Termogeneze hnědého adipocytu pro spalování kalorií, (D) Adipokiny, vylučované hnědými, bílými a béžovými adipocyty a (E) Induktory hnědnutí pro transformaci bílého adipocytu na béžovou buňku.

Nicméně vzhledem k tomu, že tuková tkáň je považována za endokrinní orgán, který vylučuje různé adipokiny a nejen ukládání energie, má se za to, že perirenální tuková tkáň přímo ovlivňuje metabolická onemocnění, jako je diabetes, obezita a kardiovaskulární abnormality [2]. Jako endokrinní orgán obsahuje perirenální tuková tkáň velké množství hnědých adipocytů [3] a vysoce aktivovaných béžových buněk vzniklých transformací bílých adipocytů [4]. Proto je perirenální tuková tkáň považována za velmi užitečný zdroj buněk pro terapeutické účely.

Veškerá perirenální tuková tkáň získaná od zdravých dárců při transplantaci ledviny je však spálena jako lékařský odpad. Pro zvýšení možnosti její klinické aplikace tento článek shrnuje charakteristiky a potenciální aplikace perirenální tukové tkáně.

Typy adipocytů v perirenální tukové tkáni

Adipocyty, které tvoří perirenální tukovou tkáň, se stejně jako ostatní tukové tkáně většinou dělí na bílé a hnědé krvinky (obrázek 1B). Bílé adipocyty ukládají energii ve formě triglyceridů, které se během půstu rozkládají na mastné kyseliny a glycerol. Ovlivňují chuť k jídlu a citlivost na inzulín stejným způsobem jako endokrinní orgány vylučováním molekul podobných hormonům, jako je leptin a lipokalin. Hnědé adipocyty zároveň udržují tělesnou teplotu uvolňováním chemické energie ve formě tepla prostřednictvím dráhy zprostředkované uncoupling proteinem 1 (UCP1), což je obranný mechanismus proti hypotermii (obrázek 1C) [6,7].

Histologicky mají adipocyty jednotný tvar oddělený tenkými kolagenovými intervaly. U bílých adipocytů je cytoplazma tlačena k okraji tlakem tukových kapiček. Mezitím je jádro malé a tenké, oválného tvaru a vysunuté do strany s velkou tukovou kapkou uprostřed (obrázek 1B(b)) [8]. Hnědé adipocyty jsou menší a obsahují mnoho tukových kapének (obrázek 1B(a)) [3). Když mají bílé adipocyty vysokou expresi UCP1 a mnoho malých tukových kapének, nazývají se béžové buňky (obrázek 1B(c)) [9l.]. Béžové buňky jsou jiného původu než hnědé adipocyty, ale mají stejnou energetickou náročnost jako kalorie; proto mají klinickou hodnotu.

standardizované Cistanche

Výhody hnědé tukové tkáně

Hlavní úlohou hnědé tukové tkáně je udržovat stálou tělesnou teplotu tvorbou tepla; generuje 300 kcal a spotřebuje 50 g hnědé tukové tkáně (obrázek 1C) [10]. Působení hnědé tukové tkáně na spalování kalorií lze uplatnit při léčbě obezity a inzulinové rezistence, což jsou metabolické poruchy způsobené nadměrnou akumulací energie.

Když jsou aktivovány hnědé adipocyty, glukóza a mastné kyseliny jsou účinně odstraněny z krve; krevní glukóza je eliminována aktivací 3-adrenergních receptorů na membráně hnědého adipocytu, následovaná zvýšenou syntézou glukózového transportéru 1 (GLUT1), glukózového transportéru, cyklickým adenosinmonofosfátem (cAMP) v cytoplazmě [11]. Plazmatické triglyceridy jsou odstraňovány aktivací lipoproteinových proteáz a CD36 secernovaných hnědými adipocyty [12]. Aktivace hnědých adipocytů tedy může účinně zlepšit citlivost na inzulín a výdej energie a snížit tělesnou hmotnost.

Donedávna se předpokládalo, že hnědá tuková tkáň chybí u lidí ve všech fázích od dětství až po dospělost. S vývojem zařízení pro měření metabolické aktivity (fluor-18-fluorodeoxyglukózová pozitronová emisní tomografie (18F-FDG-PET)/počítačová tomografie (CT)) však byla zjištěna přítomnost hnědé tukové tkáně v termosenzitivních tkáních u dospělých [ 13]. Zejména v okolí ledviny bylo nalezeno velké množství hnědé tukové tkáně, která je vysoce aktivní [14]. V našich probíhajících předběžných experimentech jsme zachovali 302 periferních tukových tkání; průměrná hmotnost dárců ledvin byla 229,19 ± 136,53 g a průměrný věk 32,98 ± 9,94 let. Pomocí 17 vzorků jsme změřili distribuci hnědého tuku a zjistili jsme, že je přítomen v 10-60 procentech (v/v) tkáně. V objemu hnědého tuku byly výrazné individuální rozdíly.

Hnědá tuková tkáň jako generátor tepla

Organely zapojené do výroby energie jsou mitochondrie a chemická a tepelná energie se generuje dvěma kanály ve vnitřní mitochondriální membráně. Protony opouštějí mitochondrie cestou přenosu elektronů, což způsobuje rozdíl potenciálů; chemická energie (ATP) se generuje, když protony vstoupí přes komplex syntézy ATP, a tepelná energie se generuje, když protony vstoupí do dráhy UCP1, čímž se aktivuje oxidace mastných kyselin v mitochondriích (obrázek 1C) [15].

Hnědý tuk je speciální tkáň, kterou používáme k přizpůsobení se chladu. Když jsou sympatické nervy vystaveny nízkým teplotám, vylučují katecholaminy (zejména norepinefrin) a jejich receptory (3-adrenergní receptory) jsou aktivovány. Poté je aktivován UCP1 ve vnitřní mitochondriální membráně. Geny související s teplotou v hnědých adipocytech jsou nepřetržitě aktivní, když zažíváme pravidelné teplotní rozdíly, ale béžové buňky odvozené od bílých adipocytů se aktivují pouze tehdy, když zažíváme expozici nízkým teplotám [16].

Doplněk Cistanche

Hnědá tuková tkáň jako endokrinní orgán

Aktivované hnědé adipocyty vylučují endokrinními cestami látky, které ovlivňují další metabolické tkáně (motorické svaly) a regulují energetický metabolismus [4] a zánět [17]. Látky vylučované hnědou tukovou tkání se nazývají adipokiny hnědé tukové tkáně (BAT) nebo BATokiny a jsou vylučovány autokrinními, parakrinními, periferními a endokrinními cestami (obrázek 1D) [18].

Autokrinní a periferně vylučované látky jsou NGF, FGF2 a VEGF-A, které se podílejí na růstu hnědých adipocytů, vaskularizaci, neutralizaci a procesech průtoku krve; tyto látky hrají roli při aktivaci hnědých adipocytů při vystavení chladnému prostředí. Látky vylučované endokrinním systémem jsou IGF1 a FGF21. IGF1 hraje roli při snižování koncentrace glukózy v krvi. FGF21 se zvyšuje v krvi při nízkých teplotách aktivací hnědých adipocytů [20], podílí se na hnědnutí bílých adipocytů [21] a reguluje energetický metabolismus prostřednictvím katabolické dráhy lipoproteinů [22]. Analyzovali jsme koncentrace NGF, FGF2, VEGF-A, IGF1 a FGF21 pomocí 10 periferní tukové tkáně. Podle pokynů výrobce bylo odebráno 25 g každé tkáně jako počáteční objem a stromální vaskulární frakce (SVF) byla získána pomocí manuální soupravy (Ustem kit, Ustem Biomedical, Soul, Korea). Konečný objem produktu byl 1 ml a NGF 3,56±0,25 pg/ml, FGF2 230,27±167,24 pg/ml, VEGF-A 7,50±5,95 pg/ml, IGF1 2830,85± Bylo stanoveno 5201,98 pg/ml a FGF21 3,36±0,19 pg/ml. fGF2, VEGF-A a IGF1 vykazovaly významné individuální rozdíly, zatímco NGF a FGF21 vykazovaly relativně jednotný výkon.

Hnědá tuková tkáň také hraje roli v zánětlivé reakci. Protizánětlivé BAtokiny přímo vylučované hnědými/béžovými adipocyty jsou SLIT2-C, VEGFA, IGF-1, FGF21, CXCL14, L-PGDS, follistatin, IL6 a GDF15 [17]. Navíc, když se vyvine zánětlivé mikroprostředí (např. obezita), zvýší se infiltrace makrofágů a dalších imunitních buněk do tukové tkáně. Imunitní buňky vylučují hlavně prozánětlivé cytokiny, které inhibují „přechod z bílého adipocytu na béžový adipocyt“ a podporují „bělení hnědého adipocytu“. Fenotypicky bělené hnědé adipocyty vylučují prozánětlivé BATokiny, jako je Chemerin, IGF-1, CX3CL1, RBP4, TNF, GDF8, ET-1, IL6, IL1 a MCP1 [17]. Zbělené hnědé adipocyty mají sníženou termogenní aktivitu a potlačenou kapacitu energetického výdeje, čímž ztrácejí fyziologickou účinnost hnědých adipocytů.

Hnědá adipozita je také spojena s cirkulujícími exosomálními miRNA. sekrece exosomálních mikroRNA pomocí BAT potlačuje transkripci. Když byla BAT transplantována myším bez enzymu zpracovávajícího miRNA, který vytváří mikroRNA, byly pozorovány různé typy mikroRNA, glukózová tolerance byla snížena [23] a miR-92 je známo, že souvisí s absorpcí glukózy v hnědé barvě tuk [24].

Bylinná cistanche

REFERENCE

1. Liu, BX; Sun, W.; Kong, XQ Perirenální tuk: Jedinečný tukový polštář a potenciální cíl pro kardiovaskulární onemocnění. Angiologie 2019, 70, 584–593.

2. Fang, Y.; Xu, Y.; Yang, Y.; Liu, C.; Zhao, D.; Ke, J. Vztah mezi tloušťkou perirenálního tuku a sníženou mírou glomerulární filtrace u pacientů s diabetem 2. typu. J. Diabetes Res. 2020, 2020, 6076145.

3. Jespersen, NZ; Feizi, A.; Andersen, ES; Heywood, S.; Hattel, HB; Daugaard, S.; Peijs, L.; Bagi, P.; Feldt-Rasmussen, B.; Schultz, HS; a kol. Heterogenita v perirenální oblasti člověka naznačuje přítomnost dormantní hnědé tukové tkáně, která obsahuje prekurzorové buňky hnědého tuku. Mol. Metab. 2019, 24, 30–43.

4. Kiefer, FW Význam béžového a hnědého tuku u člověka. Endokr. Připojit. 2017, 6, R70–R79.

5. Zhang, F.; Hao, G.; Shao, M.; Nham, K.; An, Y.; Wang, Q.; Zhu, Y.; Kusminski, CM; Hassan, G.; Gupta, RK; a kol. An adipose Tissue Atlas: Image-Guided Identification of Human-like BAT and Beige Depots in hlodavce. Cell Metab. 2018, 27, 252–262.e3.

6. Betz, MJ; Enerback, S. Lidská hnědá tuková tkáň: Co jsme se dosud naučili. Diabetes 2015, 64, 2352–2360.

7. Van den Beukel, JC; Grefhorst, A.; Hoogduijn, MJ; Steenbergen, J.; Mastroberardino, PG; Dor, FJ; Themmem, AP Ženy mají větší potenciál vyvolat hnědnutí perirenální tukové tkáně než muži. Obezita 2015, 23, 1671–1679.

8. Fagerberg, L.; Hallstrom, BM; Oksvold, P.; Kampf, C.; Djureinovič, D.; Odeberg, J.; Habuka, M.; Tahmasebpoot, S.; Danielsson, A.; Edlund, K.; a kol. Analýza lidské tkáňově specifické exprese celogenomovou integrací transkriptomiky a proteomiky založené na protilátkách. Mol. Buňka. Proteom. 2014, 13, 397–406.

9. Kiefer, FW Browning a termogenní programování tukové tkáně. Nejlepší praxe. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 30, 479–485.

10. Rothwell, NJ; Stock, MJ Luxuskonzumace, dietou vyvolaná termogeneze a hnědý tuk: Případ ve prospěch. Clin. Sci. 1983, 64, 19–23.

11. Olsen, JM; Sato, M.; Dallner, OS; Sandstrom, AL; Pisani, DF; Chambard, JC; Amri, EZ; Hutchinson, DS; Bengtsson, T. Příjem glukózy v hnědých tukových buňkách je závislý na mTOR komplexu 2-podporované translokaci GLUT1. J. Cell Biol. 2014, 207, 365–374.

12. Bartelt, A.; Bruns, OT; Reimer, R.; Hohenberg, H.; Ittrich, H.; Peldschus, K.; Kaul, MG; Tromsdorf, U.; Weller, H.; Waurisch, C.; a kol. Aktivita hnědé tukové tkáně řídí clearance triglyceridů. Nat. Med. 2011, 17, 200–205.

13. Hany, TF; Gharehpapagh, E.; Kamel, EM; Buck, A.; Himms-Hagen, J.; von Schulthess, GK Hnědá tuková tkáň: Faktor, který je třeba vzít v úvahu při symetrickém vychytávání indikátoru v oblasti krku a horní části hrudníku. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2002, 29, 1393–1398.

14. Svensson, PA; Lindberg, K.; Hoffmann, JM; Taube, M.; Pereira, MJ; Mohsen-Kanson, T.; Hafner, AL; Rizell, M.; Palming, J.; Dani, C.; a kol. Charakterizace hnědé tukové tkáně v lidském perirenálním depu. Obezita 2014, 22, 1830–1837.

15. Brondani, LA; Assmann, TS; Duarte, GC; Gross, JL; Canani, LH; Crispim, D. Role uncoupling proteinu 1 (UCP1) na rozvoj obezity a diabetes mellitus 2. typu. Arq. Podprsenky. Endocrinol. Metabol. 2012, 56, 215–225.

16. Harms, M.; Seale, P. Brown a béžový tuk: Vývoj, funkce a terapeutický potenciál. Nat. Med. 2013, 19, 1252–1263.

17. Omran, F.; Christian, M. Zánětlivá signalizace a aktivita hnědého tuku. Přední. Endocrinol. 2020, 11, 156.

18. Villarroya, F.; Cereijo, R.; Villarroya, J.; Giralt, M. Brown tuková tkáň jako sekreční orgán. Nat. Endocrinol. 2017, 13, 26–35.

19. Gunawardana, SC; Piston, DW Zvrat diabetu 1. typu u myší transplantací hnědé tukové tkáně. Diabetes 2012, 61, 674–682.

20. Hanssen, MJ; Broeders, E.; Samms, RJ; Vosselman, MJ; van der Lans, AA; Cheng, CC; Adams, AC; Van Marken Lichtenbelt, WD; Schrauwen, P. Hladiny FGF21 v séru jsou spojeny s aktivitou hnědé tukové tkáně u lidí. Sci. Rep. 2015, 5, 10275.

21. Fisher, FM; Kleiner, S.; Douris, N.; Fox, EC; Mepani, RJ; Verdeguer, F.; Wu, J.; Kharitonenkov, A.; Letec, JS; Maratos-Flier, E.; a kol. FGF21 reguluje PGC-1alfa a hnědnutí bílých tukových tkání v adaptivní termogenezi. Genes Dev. 2012, 26, 271–281.

22. Schlein, C.; Talukdar, S.; Heine, M.; Fischer, AW; Krott, LM; Nilsson, SK; Brenner, MB; Heeren, J.; Scheja, L. FGF21 snižuje plazmatické triglyceridy urychlením katabolismu lipoproteinů v bílých a hnědých tukových tkáních. Cell Metab. 2016, 23, 441–453.

23. Thomou, T.; Mori, MA; Dreyfuss, JM; Konishi, M.; Sakaguchi, M.; Wolfrum, C.; Rao, TN; Winnay, JN; Garcia-Martin, R.; Grinspoon, SK; a kol. Cirkulující miRNA pocházející z tukové tkáně regulují genovou expresi v jiných tkáních. Příroda 2017, 542, 450–455.

24. Chen, Y.; Buyel, JJ; Hanssen, MJ; Siegel, F.; Pan, R.; Naumann, J.; Schell, M.; Van Der Lans, A.; Schlein, C.; Froehlich, H.; a kol. Koncentrace exosomální mikroRNA miR-92a v séru odráží aktivitu lidského hnědého tuku. Nat. Commun. 2016, 7, 11420.

1. Joint Institute for Regenerative Medicine, Kyungpook National University, Daegu 41405, Korea;