ČÁST 1: Čínská bylinná medicína pro léčbu epilepsie
Mar 02, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
ÚVOD
Epilepsie je časté a chronické neurologické onemocnění. Etiologie epilepsie jsou definovány jako strukturální, genetické, infekční, metabolické, imunitní a neznámé, které jsou navrženy z klasifikačního systému International League Against Epilepsy v roce 2017 (Scheffer et al., 2017). Incidence a prevalence epilepsie je vyšší v zemích s nízkými a středními příjmy než v zemích s vysokými příjmy, přičemž přibližně 80 procent pacientů s epilepsií žije v zemích s nízkými a středními příjmy (Meyer et al., 2010; Beghi, 2020 ). Zátěž nemocí by se mohla snížit zlepšením přístupu k účinné léčbě (Beghi, 2020).
Patogenezí epilepsie jsou abnormální elektrické výboje pocházející z mozku včetně hipokampálních, neokortikálních, kortiko-talamických a bazálních gangliových sítí (Moshe et al., 2015). Ačkoli příčiny epilepsie nejsou zcela jasné, některé možné mechanismy epilepsie jsou navrženy v mnoha studiích. Na patogenezi epilepsie se podílejí neurotransmitery, synapse, receptory, iontové kanály, zánětlivé cytokiny, imunitní systémy, gliové buňky, oxidační stres, apoptóza, mitochondriální dysfunkce, genové mutace, metabolismus glykogenu a glukokortikoidů (He et al., 2021). Kyselina gama-aminomáselná (GABA) je inhibiční neurotransmiter a glutamát je excitační. Mezi třemi typy receptorů GABA receptory GABAa kontrolují přítok chloridových iontů a receptory GABAB zvyšují výtokové proudy draslíku a snižují vstup vápníku.
Aktivace receptorů GABA má inhibiční účinek na potenciál neuronových membrán. Glutamát působí na alfa-amino- 3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionátové (AMPA) receptory, kainitové receptory a N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. Zvýšená aktivita NMDA receptorů způsobuje příliv Ca2 plus. Při nerovnováze inhibiční a excitační nervové aktivity se mohou objevit záchvaty a neuronální poškození. Nikotin acetylcholinergní (nACh) receptory a 5-hydroxytryptaminové (5- HT) receptory také kontrolují neuronální excitabilitu a podílejí se na epilepsii (Iha et al., 2017; Zhao et al., 2018). Geny SCN1A, SCN2A, SCN3A a SCN8A, které jednotlivě kódují napěťově řízené sodíkové kanály, to je NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 a Nav1.6, souvisí s časným nástupem epilepsie (Brunklaus et al., 2020) . Další mutace v iontových kanálech, jako jsou KCNMA1, KCNQ2, KCNT1, KCNQ3, CACNA1A, CLCN2 a HCN1- 4, ovlivňují transport draslíku, vápníku, chloridu a cyklického nukleotidu (He et al., 2021). Zánět je příčinou a důsledkem záchvatu, stává se začarovaným kruhem a vede k rozvoji a zhoršování epilepsie (Vezzani et al., 2011). Infekční i neinfekční zánětlivé reakce sdílené společnými imunitními cestami pak přispívají k epilepsii (Vezzani et al., 2016). Oxidační stres a mitochondriální dysfunkce mohou být také příčinami a výsledky genetických a získaných epilepsií poškozením proteinů, lipidů, DNA, enzymů a změnou neuronální dráždivosti (Pearson-Smith a Patel, 2017). Oxidační stres a mitochondriální dysfunkce indukují apoptózu a následně vedly k smrti neuronů (Mendez-Armenta et al., 2014).
Terapie epilepsie obsahují léky proti epilepsii, příslušnou operaci a funkční chirurgii, přičemž hlavní terapií je medikace. V současné době schválené antiepilepsie se zaměřují hlavně na napěťově řízené iontové kanály, jako jsou sodíkové, draslíkové a vápníkové kanály, aby modulovaly elektrické spouštění neuronu. Příklady tohoto druhu léků jsou fenytoin, karbamazepin, valproát, retigabin, etosuximid, zonisamid a tak dále. Některé léky, jako jsou benzodiazepiny, barbituráty a tiagabin, působí na GABA transportéry a GABA receptory, aby zesílily synaptickou inhibici. Vigabatrin inhibuje GABA transaminázu, aby se snížil metabolismus GABA. Některá léčiva působí na ionotropní glutamátové receptory, jako je perampanel a topiramát, působí na glutamátové receptory AMPA nebo kainátové receptory a felbamát inhibuje NMDA receptory k potlačení synaptické excitace. Levetiracetam a brivaracetam se váží na synaptický vezikulární glykoprotein 2A (SV2A), aby inhibovaly uvolňování glutamátu (Wang a Chen, 2019).
U četných rostlinných léků, jako je Ginkgo biloba a Huperzia serrata, byly hlášeny antiepileptické nebo prokonvulzivní účinky (Saxena a Nadkarni, 2011; Sahranavard et al., 2014; Ekstein, 2015; Kakooza-Mwesige, 2015; Xiao Shaikh, 2015; a kol., 2015; Cai, 2017; Wei a kol., 2017; Manchishi, 2018). Prvním antiepileptickým lékem získaným z rostlin je kanabidiol, který v roce 2018 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pro léčbu Dravetova syndromu a Lennox-Gastautova syndromu (Samanta, 2019). Cannabidiol je nepsychoaktivní látka konopí, která je široce studována a prokázána pro svou účinnost a bezpečnost. Ať už mechanismy jeho antiepileptického účinku nejsou plně známy, velké množství klinických studií odhalilo jeho potenciál pro lékařské použití (Silvestro et al., 2019). Tento nový lék proti epilepsii je však ve většině zemí drahý a méně dostupný, protože legalizace konopí a léčebné konopí jsou stále kontroverzními tématy.
Antiepilepsie mají některé nepříznivé účinky na kvalitu života pacientů. Nejnovější přehledový článek zobecnil čtyři výzvy antiepilepsie, včetně obecných vedlejších účinků, psychologických problémů, sociálních problémů a ekonomických problémů (Mutanana et al., 2020). Mezi nežádoucí účinky antiepileptik patří závažná psychiatrická, kognitivní, behaviorální, endokrinní a dermatologická onemocnění a dysfunkce (Ekstein, 2015; Cai, 2017; Chen B. et al., 2017). Léky mohou ovlivnit plnění školních úkolů, úkolů, práce pacientů a mohou bránit jejich manželství a mezilidským vztahům. Deprese a sebevražedné myšlenky souvisí se zvyšováním dávky léků proti epilepsii (Wen et al., 2010). Pro lidi, kteří potřebují dlouhodobou léčbu epilepsie, se někteří z nich vzdávají cenově nedostupných a nedostupných léků proti epilepsii. Tyto problémy umožňují pacientům uniknout léčbě západní medicínou, což je vidět zejména v rozvojových zemích. Jinak, i když v posledních 20 letech bylo vyvinuto mnoho nových antiepilepsií, asi třetině pacientů chybí vhodná kontrola záchvatů kvůli farmakorezistenci (Wang a Chen, 2019). V současné době zůstává prevence epileptogeneze a léčba jiných komorbidit epilepsie než čistě symptomatická kontrola záchvatů (Kobow et al., 2012; Terrone et al., 2016).
Přírodní medicína zjistila méně vedlejších účinků a dobrou účinnost při léčbě epilepsie. Byly popsány mechanismy přírodní medicíny, včetně regulace synapsí, receptorů a iontových kanálů, inhibice zánětu a regulace imunitního systému. Přírodní medicína také může korigovat gliové buňky, zlepšit mitochondriální dysfunkci a oxidační stres a regulovat apoptózu (He et al., 2021). Čínská bylinná medicína (CHM) se stala oblíbenou doplňkovou a alternativní medicínou. Trend vyhledávat k léčbě tradiční čínskou medicínu je způsoben strachem pacientů z vedlejších účinků operace nebo západní medikace (Ekstein, 2015; Kakooza-Mwesige, 2015). Tradiční bylinná medicína je také levnější než běžná terapie a mohla by být pro pacienty dostupnější.
Čínská bylinná medicína se používá k léčbě záchvatů a epilepsie po tisíce let. Tradiční čínská medicína je založena na teorii, že léky a potraviny pocházejí ze stejných zdrojů. Proto mohou lidé konzumovat bylinné léky ve své každodenní stravě. Tato praxe je známá jako lékařská dietní terapie. Medicínská dietoterapie je konceptem kombinace výživy a léků k léčbě nemocí prostřednictvím jídla (Wu a Liang, 2018).
Účinnost CHMs byla prokázána i v nedávných studiích. CHM je personalizovaná medicína předepisovaná na základě konstituční teorie čínské medicíny k udržení zdraví a léčbě nemocí (Li et al., 2019). Proto mohou jednotlivci dostávat různé bylinné terapie pro stejnou diagnózu.
Cílem tohoto přehledu je shrnout klinické použití a mechanismy antiepileptické CHM a poskytnout důkazy o účinnosti léčebné dietní terapie, které si zaslouží další zkoumání.
Tradiční léky naEpilepsie:Cistanche
MATERIÁLY A METODY
Běžně klinicky používané CHM pro léčbu epilepsie a záchvatů byly prohledány a přezkoumány v PubMed a Cochrane Library. Různé kombinace klíčových slov zahrnovaly výrazy epilepsie, záchvat, antiepileptikum, antikonvulzivní,čínštinabylinnýlék" "Čínská bylina“ a každý z latinských názvů, anglických názvů a vědeckých názvůbylinky. Proces vyhledávání je uveden na obrázku 1. Zdroje těchto antiepileptických bylin jsou shrnuty v tabulce 1 na základě tchajwanského oficiálního bylinného lékopisu, třetí vydání (Tchaj-wanBylinnýPharmacopeia 3rd Edition Committee, 2019).
VÝSLEDKY A DISKUSE
Rostliny
Gastrodia elata
Gastrodia elata je široce používaná tradiční čínská medicína k léčbě neurologických poruch, jako je bolest hlavy, nespavost a epilepsie (Zhan et al., 2016; Liu et al., 2018). G. elata má antikonvulzivní, protizánětlivé, neuroprotektivní, antiapoptózní a antioxidační účinky (Hsieh et al., 2001; Zhan et al., 2016; Liu et al., 2018). Na krysím modelu epileptického záchvatu vyvolaného chloridem železitým potlačil vanilylalkohol, složka G. elata, záchvaty a peroxidaci lipidů. Předběžné ošetření buď 200 mg/kg nebo 100 mg/kg vanilylalkoholu významně snížilo počet mokrých psích třesů. Skupina s vanilylalkoholem 200 mg/kg měla významně větší supresivní účinek na peroxidaci lipidů než skupina s vanilylalkoholem 100 mg/kg a fenytoinem 10 mg/kg (Hsieh et al., 2000). V krysím modelu epilepsie vyvolané kyselinou kainovou může G. elata potlačit epileptické záchvaty regulací signální dráhy c-Jun N-terminálních kináz (JNK) a exprese aktivátorového proteinu 1 (AP-1). Jak před ošetřením, tak po ošetření s G. elata modulovanou fosforylovanou JNK a proteinem c-Jun. Avšak při srovnání předléčby a následné léčby pomocí G. elata pouze předléčení pomocí G. elata změnilo hladiny proteinu c-Fos, proteinu JNK, fosforylované extracelulární signálem regulované kinázy a proteinů p38 (Hsieh et al., 2007 ).
Jedna složka G. elata, gastrodin, nepůsobila na ionotropní glutamátové receptory, aby inhibovala záchvaty usnadněné receptorem N-methyl-D-aspartát (NMDA), ale dosáhla neuroprotektivních účinků prostřednictvím prevence excitotoxicity NMDA, která se hodnotí na řezu krysího hipokampu (Wong a kol., 2016). Liu a kol. přezkoumal účinky Gastrodinu a shrnul mechanismy Gastrodinu včetně modulace neurotransmiterů, antioxidační, protizánětlivé, inhibice mikrogliální aktivace, regulace mitochondriální funkce a up-regulace neurotrofinů. Gastrodin má schopnost vyrovnávat aktivitu kyseliny gama-aminomáselné a glutamátu (Liu et al., 2018). Gastrodin také moduloval zánětlivé reakce spojené s mitogenem aktivovanou proteinkinázou (MAPK) a inhiboval sodíkové proudy Nav1.6, čímž snižoval závažnost záchvatů, jak dokazuje myší model záchvatů vyvolaných pentylentetrazolem (PTZ) (Chen L. et al., 2017; Shao a kol., 2017). Studie zkoumala a porovnávala farmakokinetiku volného gastrodinu, farinu a extraktu G. elata u potkanů. Parishin a extrakt z G. elata měly prodloužený t]/2 ve srovnání s volným gastrodinem v potkaní plazmě, tj. 3,09 µg 0,05 h, 7,52 µg 1,28 h a 1,13 µg 0,06 h, což ukazuje, že extrakt Parish in a G. elata mají delší účinek. trvání než má volný gastrodin (Tang et al., 2015). Matias a kol. (2016) zhodnotili různé složky G. elata související s antikonvulzivní aktivitou, včetně extraktů z oddenku G. elata, gastrodinu, 4-hydroxybenzylalkoholu, 4-hydroxybenzaldehydu a analogů, vanilinu a vanilylalkoholu.
Výzkum v roce 2020 odhalil interakce bylin a léčiv mezi G. elata a karbamazepinem (CBZ). G. elata snižovala autoindukci CBZ a zvyšovala plazmatickou koncentraci CBZ (Yip et al., 2020). Tyto studie odhalily hodnoty G. elata jako antikonvulzivního léku nebo adjuvantní terapie. Lékaři by však měli pečlivě zvážit dávkování léků a vedlejší účinky, jako je svědivá vyrážka a špatná chuť k jídlu, způsobené interakcí bylina-lék (Yip et al., 2020).
Uncaria rhynchophylla
Uncaria rhynchophylla (UR) a G. elata se obvykle používají v kombinaci k léčbě konvulzivní poruchy (Hsieh et al., 1999). Jsou považovány za bylinné páry. V krysím modelu ošetřeném kyselinou kainovou má UR antikonvulzivní účinky a pohlcující volné radikály a může mít synergický účinek v kombinaci s G. elata, která oddaluje nástup mokrého třesení psů, což je 63 minut ve srovnání s 27 minutami v kontrolní skupině , zatímco 40 min ve skupině G. elata (Hsieh et al., 1999). Rhynchofylin je složkou UR, která může léčit nedostatečnou expresi inhibičního faktoru migrace makrofágů (MIF) a cyklofilinu A ve frontálním kortexu a hipokampu u krys s epilepsií vyvolanou kyselinou kainovou. Ukázalo se, že UR skupina vzrostla 3,{8}}násobně MIF a 2.{10}}násobně cyklofilin A, zatímco rhynchofylinová skupina se zvýšila 2.{12}}násobně MIF a 1{14}}násobně cyklofilin A in čelní kůra; Skupina UR se zvýšila 1,{16}}násobně MIF a 1.{18}}násobně cyklofilin A, zatímco skupina rhynchofylin se zvýšila 1{20}}násobně MIF a 1{22}}násobně cyklofilin A v hippocampu , které byly porovnány s kontrolní skupinou (Lo et al., 2010). Studie uváděly, že rhynchofylin může snížit epileptické záchvaty, model krysích záchvatů vyvolaných kyselinou kainovou ukázal, že rhynchofylin může iniciovat fosforylaci c-Jun aminoterminální kinázy (JNKp) v signálních drahách MAPK (Hsu et al., 2013) a také v pilokarpinu Model epilepsie temporálního laloku u potkanů indukovaný status epilepticus ukázal, že může inhibovat perzistentní sodíkové proudy Nav1.6 (INaP) a proudy NMDA receptorů (Shao et al., 2016). U krys s epileptickými záchvaty vyvolanými kyselinou kainovou má UR neuroprotektivní účinky prostřednictvím snížení exprese gliálního fibrilárního kyselého proteinu a proteinu S100B a inhibice receptorů pro pokročilé koncové produkty glykace, nezahrnuje GABAA a vaniloidní receptory podtypu 1 s přechodným receptorovým potenciálem (TRPV1). Bylo také prokázáno, že UR zmírňuje pučení mechových vláken a proliferaci astrocytů a zabraňuje smrti hipokampálních neuronů, zejména v oblastech CA1 a CA3 (Lin a Hsieh, 2011; Liu et al., 2012; Tang et al., 2017). Kromě toho UR reguluje toll-like receptor a neurotrofinové signální dráhy a inhibuje expresi interleukinu
Acori tatarinoii
Acori tatarinoii je druh vodní rostliny, která se běžně používá k léčbě neurologických, kardiovaskulárních, respiračních a gastrointestinálních onemocnění. Bylo prokázáno, že odvar z A. tatarinoii a jeho těkavý olej snižují záchvaty v modelu maximálního elektrošoku (MES). Odvar z A. tatarinowii snížil křečové rychlosti u krys vyvolaných PTZ záchvaty ze 100 procent (kontrolní skupina s normálním fyziologickým roztokem) na 67 procent (dávka 10 g/kg odvaru), zatímco ve skupině s valproátem sodným na 33 procent. Těkavý olej A. tatarinowii nemohl snížit míru křečových záchvatů, ale mohl snížit míru úmrtnosti krys se záchvaty vyvolanými pentylentetrazolem z 92 procent (kontrolní skupina s normálním fyziologickým roztokem) na 40 procent (zvládnutých dávkou 1,25 g/kg těkavého oleje) (Liao et al., 2005). Hlavní složka A. tatarinowii, a-asaron, moduluje GABAA receptory, zvyšuje tonickou GABAergickou inhibici a potlačuje excitabilitu CA1 hipokampálních pyramidálních neuronů v PTZ a kainátových myších modelech (Huang et al., 2013). a-asaron a p-asaron zvyšují expresi neurotrofických faktorů, včetně nervového růstového faktoru (NGF), BDNF a neurotrofního faktoru odvozeného od glií (GDNF), v kultivovaných potkaních astrocytech. Exprese je částečně aktivována spuštěním signální dráhy proteinkinázy závislé na cAMP (PKA) (Lam et al., 2019). V testu MES a PTZ-indukovaných záchvatech u myších modelů může eudesmin extrahovaný z A. tatarinoii zvýšit GABA a zároveň snížit hladiny glutamátu. Kromě toho eudesmin upreguluje expresi GABAA a glutamát dekarboxylázy 65 (GAD65) a moduluje kaspázu-3 a Bcl-2, které oba souvisí s apoptózou neuronů (Liu et al., 2015).
Paeonia lactiflora
Paeonia lactiflora může potlačit elevaci proteinu c-Fos a zvýšit expresi transtyretinu a fosfoglycerátmutázy 1 u myšího mozku ošetřeného kobaltem, čímž má neuroprotektivní účinek na mozkové neurony (Kajiwara et al., 2008). Paeoniflorin je hlavní aktivní složkou P. lactiflora. V modelu záchvatů nedospělých potkanů vyvolaných hypertermií potlačuje paeniflorin zvýšení intracelulárního Ca2 plus vyvolaného glutamátem, což souvisí s aktivací metabotropního glutamátového receptoru 5 (mGluR5). Antikonvulzivní účinek paeoniflorinu není spojen s uvolňováním GABA, regulací kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionové (AMPA) nebo regulací NMDA receptorů. Bylo by to možnébylinnýlék na léčbu febrilních křečí u dětí (Hino et al., 2012). Shosaiko-to-go-keishika-shyakuyaku-to je japonský lék Kampo a pouze Paeoniae radix, hlavní složka vzorce, měla významný inhibiční účinek na změny energetického spektra EEG vyvolané PTZ (Sugaya et al., 1988).
Bupleurum chinense
Bupleurum chinense má různé funkce, včetně hepatoprotektivních, protinádorových, antioxidačních, antidepresivních, protizánětlivých a antikonvulzivních účinků (Jiang et al., 2020). Saikosaponin izolovaný z B. chinense vykazoval antikonvulzivní a neuroprotektivní účinky inhibicí NMDA receptorového proudu, INap a signální dráhy savčího cíle rapamycinu (mTOR) a zvýšením Kv4.2-napěťově řízených draslíkových proudů typu A ( Kv4.2-zprostředkovaná IA), kterou prokázaly potkaní modely (Yu et al., 2012; Ye et al., 2016; Hong et al., 2018). Saikosaponin může snížit závažnost a trvání záchvatů a prodloužit latenci záchvatů u potkanů indukovaných PTZ (Ye et al., 2016). Některé receptury čínské medicíny obsahují B. chinense, jako například „Saiko-Keishi-To (Chai-Hu-Gui-Zhi-Tang)“ a upravené složení „Chaihu-Longu-Muli-Tang“ má údajně antikonvulzivní a antioxidační účinky (Sugaya a kol., 1985, 1988; Wu a kol., 2002). Udržování distribuce vápníku a stavu vazby vápníku bylo prokázáno u neuronů hlemýžďů vysoce citlivých na PTZ inkubovaných v Saiko-keishi-to a ukázalo se, že Saiko-keishi-to má inhibiční účinek na posun vápníku a změnu vazebného stavu (Sugaya et al. ., 1985). Otevřená přídavná studie provedla modifikovaný vzorec Chaihu-Longu-Muli-Tang pro 20 pacientů s refrakterní epilepsií a 20 pacientů s benigní epilepsií po dobu 4 měsíců a vzorec snížil frekvenci záchvatů u refrakterních epileptiků z 13,4 土 3,4 na 10,7 土 za měsíc (2,5 土 za měsíc). -hodnota byla 0,084), což lze přičíst antioxidačním účinkům se snížením sérového malondialdehydu a měď-zinek superoxiddismutázy (p < 0,05),="" zatímco="" u="" pacientů="" s="" benigní="" epilepsií="" nejsou="" žádné="" statisticky="" významné="" změny,="" protože="" pouze="" skupina="" refrakterních="" epilepsií="" má="" významnou="" variaci="" peroxidace="" lipidů="" ve="" srovnání="" se="" zdravou="" kontrolní="" skupinou="" stejného="" věku="" (wu="" et="" al.,="">
Ziziphus jujuba
Ziziphus jujuba se obvykle používá k léčbě nespavosti v tradiční čínské medicíně. Studie navržená s modelem MES a modelem PTZ potkanů ukázala, že Z. jujuba dosahuje antikonvulzivních účinků zvýšením aktivity acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BChE) a latencí myoklonických záškubů, čímž předchází záchvatům záchvatů (Pahuja et al., 2011). Dodatečné použití hydroalkoholového extraktu ze Z. jujuba může zvýšit antikonvulzivní účinky fenytoinu a fenobarbitonu, ale ne karbamazepinu, což je hodnoceno u krys se záchvaty vyvolanými MES (Pahuja et al., 2012).
PinelHa ternata
Pineilia ternata se většinou používá k léčbě onemocnění dýchacího a gastrointestinálního systému. Složka P. ternate, totální alkaloidy pinellie, se podílí na modulaci GABAergních systémů prostřednictvím zvýšení exprese GABA a GAD65, snížení GABA transportéru -1 (GAT-1) a GABA transaminázy (GABA -T) exprese a upregulace podjednotek a5, 8, a4 a y2 receptoru GABAa v hipokampální formaci. Výzkum v roce 2020 ukázal, že celkové alkaloidy pinellie (PTA) mohou vykazovat antiepileptogenní účinky, které snižují výskyt spontánních opakujících se záchvatů u epileptických potkanů vyvolaných pilokarpinem, a skupina PTA 800 mg/kg má nejnižší frekvenci spontánních opakujících se záchvatů ve srovnání s PTA 400 mg. /kg skupina a Topiramát 60 mg/kg skupina (Deng et al., 2020).
Paeonia suffruticosa
Paeonol se získává z kořenové kůry stromů pivoňky a obvykle se používá k aktivaci krevního oběhu. Studie v 2019 byla navržena s pěti skupinami potkanů se záchvaty vyvolanými PTZ, což jsou normální kontrolní skupina, skupina s epilepsií, skupina léčená nízkou dávkou paeonolu, skupina léčená střední dávkou paeonolu, a skupina léčená vysokými dávkami paeonolu, která jako první zkoumala antikonvulzivní účinek paeonolu (Liu et al., 20}19). Bylo zjištěno, že paeonol snižuje závažnost a trvání záchvatů a zvyšuje latenci záchvatů. Kromě toho chrání hipokampální neurony před poškozením tím, že snižuje oxidační stres a inhibuje apoptózu v oblastech CA1 a zároveň inhibuje expresi kaspázy štěpené proapoptotickým faktorem{{10}}. Intenzita záchvatů byla hodnocena jako stadium 0, žádná odpověď; fáze 1, pohyby obličeje a záškuby uší a vousů; stadium 2, myoklonické křeče bez vzlínání; stadium 3, myoklonické křeče se vzpřímením; stadium 4, tonicko-klonické křeče; stadium 5, generalizované tonicko-klonické záchvaty se ztrátou posturální kontroly; a fáze 6, smrt. Skupina léčená vysokými dávkami paeonolu (60 mg/kg) snižuje stadium záchvatu na 2,17 土 0,41 ve srovnání se skupinou s epilepsií vyvolanou PTZ 4,67 土 0,52 (Liu et al., 2019).
Stephania tetrandra
Tetrandrin je napěťově řízený blokátor Ca2 plus kanálu izolovaný ze S. tetrandra. Studie uvádí, že tetrandrin reguluje apoptózu a chrání mozkové buňky zvýšením exprese Bcl-2 a snížením exprese Bax. A tetrandrin by mohl zmírnit abstinenční příznaky, jako je úbytek hmotnosti vyvolaný závislostí na fenobarbitalu, což prokázal model potkanů s abstinencí fenobarbitalu (Han et al., 2015).
Další studie na buňkách s mnohočetnou lékovou rezistencí a na modelu potkaních záchvatů vyvolaných PTZ odhalily, že tetrandrin může snížit rezistenci fenytoinu a valproátu na antiepileptika snížením exprese proteinu P-glykoproteinu (P-gp) odolného vůči více lékům na hladinách mRNA a proteinů v kůra a hipokampus, čímž se zvyšuje účinnost antiepileptik. Závažnost záchvatů hodnocená podle standardů Racine jako stupeň IV a V byla snížena u potkanů s refrakterní epilepsií, kteří byli léčeni tetrandrinem (Chen et al., 2015).
Cistanche deserticola
Cistanche deserticolaje druh pouštní rostliny, která roste v Číně. Echinakosid je sloučeninaCistanche deserticola. Předem ošetřený echinakosid v dávce 10 nebo 50 mg/kg po dobu 30 minut při záchvatech vyvolaných kyselinou kainovou mohou potkani zvýšit své přežití neuronů a zabránit epilepsii inhibicí glutamátové excitotoxicity a autofagie, potlačením zánětu a aktivací proteinkinázy B (Akt)/kinázy glykogensyntázy (GSK ) 3& signalizace. Proto významně zvýšil latenci záchvatů o více než 1 hodinu a snížil závažnost záchvatů (Lu et al., 2018a). Epileptiformní aktivita indukovaná 4-aminopyridinem (4-AP) s in vitro studiem potkaních hipokampálních neuronů uvádí, že echinakosid snižuje spontánní uvolňování glutamátu, frekvenci, ale nikoli amplitudu spontánních excitačních postsynaptických proudů, a trvalé opakované spouštění akčních potenciálů v hipokampálních CA3 pyramidálních neuronech (Lu et al., 2018b).
Cistanche deserticola
Houba
Ganoderma lucidum
V lidovém podání je Ganoderma považována za tajemnou, magickou a vzácnou čínskou medicínu. Recenze z roku 2019 uvedla, že nejčastěji používané Ganoderma jsou G. lucidum, G. applanatum, G. sinense, G. tsugae, G. capense a G. boinense (Zhao et al., 2019). G. lucidum je však tradičním a nejznámějším druhem Ganodermy.
Studie sklidila a kultivovala primární hipokampální neurony z krys a poté vytvořila model hipokampálních neuronů s epileptiformním výbojem. Studie ukázala, že polysacharidy G. lucidum mohou inhibovat akumulaci Ca2 plus v hipokampálních neuronech a stimulovat expresi proteinkinázy II a (CaMK II a) závislé na Ca2 plus /kalmodulinu, čímž snižují neuronální excitabilitu (Wang et al., 2014). V modelu hipokampálního neuronu s epileptiformním výbojem spory G. lucidum inhibují expresi N-cadherinu, který souvisí s rašením mechových vláken a synaptickou rekonstrukcí, čímž potlačují nervový okruh tvořený rašením mechových vláken. N-cadherin také podporuje expresi neurotrofinu (NT)- 4, která je spojena s přežíváním neuronů, inhibicí apoptózy a synaptickou plasticitou, a tak chrání neurony hipokampu (Wang et al., 2013). Kyselina ganoderová je primární složkou spor G. lucidum. V dalším modelu hipokampálních neuronů s epileptiformním výbojem kyselina ganoderová zabraňuje apoptóze hipokampálních neuronů a zvyšuje expresi BDNF a transientního receptorového potenciálu canonical 3 (TRPC3), který se podílí na plasticitě neuronů a synaptické rekonstrukci, inhibuje pučení mechových vláken a napomáhá obnova poškozených neuronů (Yang et al., 2016).
Retrospektivní studie v roce 2018 zahrnovala 18 pacientů s epilepsií, kteří byli léčeni práškovou terapií spory G. lucidum třikrát denně po dobu 8 týdnů. Studie odhalila, že prášek snížil týdenní frekvenci záchvatů a závažnost každé epizody záchvatu (Wang et al., 2018). K potvrzení jeho účinnosti při léčbě lidské epilepsie jsou zapotřebí další studie.
Zvířata
Buthus martensii
Ačkoli mají štíři různé úrovně toxicity, jsou základem tradičního asijského pouličního jídla a léčivých vín z dávných dob. Štíři se obvykle používají k léčbě neurologických a muskuloskeletálních onemocnění, jako je mrtvice, bolest hlavy, záchvaty a bolesti kloubů. B. martensii je nejhojnější druh asijského štíra a v čínské medicíně je široce používán od dynastie Song v Číně. Antiepileptické peptidy (AEP) jsou bioaktivní polypeptidy extrahované z jejich jedu. AEP může snadno procházet hematoencefalickou bariérou díky své nízké molekulové hmotnosti (8,3 kDa) a vykazuje antikonvulzivní účinky vazbou se synaptosomálním proteinem (SNAP)-25 a NMDA (Wang et al., 2009) . Studie prokázala, že AEP může řídit neuronální excitabilitu selektivní modifikací napěťově řízených sodíkových kanálů v primárních kortikálních neuronech kultivovaných z myší. AEP zejména inhibuje proudy Navl.6 v buňkách lidských embryonálních ledvin (HEK)-293, čímž potlačuje akční potenciály v neuronech
Bombyx mori
Hedvábí a jejich kukly jsou jedlé a mají vysoký obsah bílkovin. Infikování bource morušového B. mori houbou Beauveria bassiana zabíjí a vysušuje tělo bource morušového. Tyto infikované bource morušového se používají jako tradiční čínská medicína s hlášenými antikonvulzivními, antikoagulačními, protinádorovými, antioxidačními, antibakteriálními, antifungálními, antivirovými, hypoglykemickými a imunomodulačními účinky (Hu et al., 2017, 2019). Byly prozkoumány antikonvulzivní, hypnotické a neurotrofické účinky některých sloučenin s malou molekulou, jako je beauvericin a oxalát amonný (Hu et al., 2017). Několik studií zahrnujících zvířecí modely zkoumalo makromolekulární sloučeniny B. Mori, které dříve nebyly zkoumány. Bylo zjištěno, že extrakty bohaté na proteiny z B. mori působí hlavně na oblast hippocampu CA1 a snižují míru záchvatů u myší se záchvaty vyvolanými MES a zvyšují latenci záchvatů a smrti u myší se záchvaty indukovanými PTZ (Hu et al., 2019). Extrakty chrání neurony před oxidačním poškozením a buněčnou apoptózou regulací signálních drah fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/Akt v H2O2-stimulovaných buňkách PC12 (buňky feochromocytomu potkana) in vitro (Hu et al., 2019). Extrakty také dosahují neuroprotektivních účinků snížením IL-1g,IL-4 a tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)-a, zvýšením 5-HT a GABA a snížením intracelulárních hladin Ca2 plus, prevence neuronální signalizace, která byla zkoumána na NGF-indukovaných buňkách PC12 poškozených glutamátem (He et al., 2020).
Cryptotympana atrata
Cryptotympana atrata, cicada exuviae, je běžně používaná tradiční čínská bylina při dermatologických, oftalmologických, otorinolaryngologických a neurologických onemocněních. C. atrata lze vařit jako kaši a polévku nebo z ní připravit čaj pro léčebnou dietoterapii. Ve studii krysího modelu křečí vyvolaných drogami (PTZ, pikrotoxin nebo strychnin) měly extrakty C. atrata antikonvulzivní, sedativní a hypotermické účinky; vodní extrakty byly účinnější než ethanolové extrakty (Hsieh et al., 1991).
Proto čínské byliny (rostliny, houby a zvířata) vykazují protizánětlivé, antioxidační a neuroprotektivní účinky mimo jiné působením na GABA, NMDA a sodíkové kanály. Souhrnné možné mechanismy jsou uvedeny v tabulce 1. Tyto účinky jsou užitečné při léčbě epileptických záchvatů. Randomizované, dvojitě zaslepené kontrolované klinické studie k potvrzení antiepileptických účinků a účinnosti v léčbě epilepsie však chybí.
Cistanche deserticola léčbaEpilepsie
Lidské aplikace založené na důkazech
Abychom prozkoumali důkazy a spolehlivost aplikací čínské medicíny na lidech, shromažďujeme a přezkoumáváme klinické studie na lidech. Byly zveřejněny čtyři klinické studie na lidech, které léčí epilepsii pomocí čínské medicíny. Tři ze studií zkoumaly sloučeniny čínské medicíny a jedna ze studií se zaměřila na unikátní bylinu. Tabulka 2 popisuje podrobnosti těchto studií.
Saiko-ka-ryukotsu-borei-to (Chaihu-Longu-Muli-Tang) v kombinaci s Gastrodia elata a Uncaria rhynchophylla měly antioxidační účinky snižující frekvenci záchvatů u pacientů s refrakterní epilepsií z 13,4 土 3,4 na 10,7 土 každý měsíc (Wu 2,5 土., 2002). Druh kapsle proti epilepsii, složená z Acorus tatarinowii, ArisaemA cum Bile, Gastrodia elata, Pseudostellaria heterophylla, Poria cocos, Citrus reticulata, Pinellia ternata, Aquilaria Sinensis a Citrus aurantium, pomohla kontrolovat elektrický výboj mozku a zlepšovala známky epileptického elektrického výboje zobrazené elektroencefalografií. Účinně snižoval frekvenci epilepsie a dobu trvání záchvatu u různých typů epilepsie, včetně infantilních spazmů, autonomních, komplexních parciálních, holotonicko-klonických, absenčních, lokalizovaných Rolandických, psychomotorických, myoklonálních a neurčitých typů. Celková efektivní míra a míra zotavení intervenční skupiny je 83,33 a 54,3 procenta, oproti 51,88 a 38,4 procenta v kontrolní skupině (Ma et al., 2003). Dianxianning Pian vyrábí čínská továrna na čínskou medicínu. Pilulka obsahuje Valeriana jatamansi, Acorus tatarinowii, Uncaria rhynchophylla, Pharbitis nil, Euphorbia lathyris, Valeriana officinalis a Nardostachys Chinensis a může kontrolovat frekvenci a závažnost refrakterní epilepsie jako doplňkovou terapii. Průměrná četnost záchvatů se snížila o 37,84 procenta v intervenční skupině, zatímco v kontrolní skupině o 13,18 procenta, a frekvence epilepsie se postupně snižovala se zvyšující se dobou léčby (He et al., 2011).
Studie v 2018 zkoumala účinnost prášku se spórami Ganoderma Lucidum při léčbě pacientů s epilepsií. Bylinný prášek by mohl snížit průměrnou týdenní frekvenci záchvatů z 3,1 土 0,8 na 2,4 土 1,2, ale nevykazoval významné rozdíly v délce trvání epilepsie a kvalitě života. Nejčastějším nežádoucím účinkem je nevolnost, druhým je žaludeční nevolnost, dalšími jsou zvracení, závratě, sucho v ústech, průjem, bolest v krku a epistaxe v pořadí (Wang et al., 2018).
INTERAKCE BYLINA A DROGY
Kombinovaná terapie antiepileptik a bylin je v dnešní době stále oblíbenější a přijatelnější. Jedna z obtíží při potvrzení interakce bylina-lék je způsobena složitými složkami jedné byliny nebo existuje mnoho bylin ve vzorci čínské medicíny. Některé přírodní byliny interagují s antiepileptiky a pak byly hlášeny zesílení antikonvulzivních účinků. Existuje jen málo studií, které zkoumaly lékové interakce a možné mechanismy (Pearl et al., 2011; He et al., 2021). V myším modelu záchvatů vyvolaných PTZ Nobiletin a Clonazepam snižují závažnost záchvatů regulací rovnováhy glutamátu a GABA, modulací GABAa a GAD 65, inhibicí apoptózy, inhibicí signální dráhy BDNF-TrkB a aktivací signální dráhy PI3K/Akt (Yang a kol., 2018). Kombinace naringinu a fenytoinu u potkanů podnícených PTZ by mohla významně snížit skóre záchvatů, zvýšit GABA a dopamin, snížit glutamát proti oxidaci a chránit neurony u potkanů se záchvaty vyvolanými PTZ (Phani et al., 2018). Umbeliferon v kombinaci s fenobarbitalem nebo valproátem zvyšuje práh elektrokonvulzí a zvyšuje antikonvulzivní účinnost u myšího modelu záchvatů vyvolaných MES (Zagaja et al., 2015). V modelu orálního potkana CBZ kyselina sinapová inhibuje jaterní cytochrom P450 3A2, 2C11 a střevní P-glykoprotein pak zvyšuje absorpci CBZ (Raish et al., 2019).
Tyto studie uvádějí, že přírodní léky, většinou rostliny a byliny, mohou zlepšit účinnost antiepileptik. V některých studiích čínská medicína prokázala pozitivní efekt v kombinované terapii se západní medicínou, který byl zmíněn v tomto přehledovém článku. Existují vzácné studie, které zkoumají nežádoucí účinky kombinované terapie. Kvůli nedostatečným důkazům stále potřebuje více dobře navržených studií k prozkoumání lékových interakcí čínské medicíny v kombinaci s antiepileptiky. Pacienti, kteří používají byliny jako adjuvantní terapii, by měli informovat své lékaře, aby předešli vedlejším účinkům nebo komplikacím, které mohou způsobit potenciální interakce bylina-lék.
OMEZENÍ
Přezkoumali jsme čínskou medicínu, která se používá hlavně v klinické léčbě epilepsie, ale další potenciální byliny nemusí být přezkoumány kvůli menšímu počtu zkoumaných referencí. Některým přírodním lékům včetně čínské medicíny chybí velké množství důkazů pro potvrzení antiepileptických účinků. Většina studií navíc zkoumala účinnost a mechanismy čínské medicíny při léčbě epilepsie, ale méně zmiňovala její vedlejší účinky. Stále také chybí výzkumníci, kteří by věnovali své úsilí interakci mezi bylinami a léčivy a vedlejším účinkům čínské medicíny. Při hledání v databázích jsme zjistili, že existuje velká část buněčných a zvířecích modelů při studiu antiepileptického účinku čínské medicíny, ale klinické studie na lidech jsou extrémně nedostatečné. Pro bezpečnost a účinnost čínské medicíny a přírodních léčiv v praxi založené na důkazech jsou urychleně zapotřebí další dobře navržené randomizované kontrolované studie.
ZÁVĚR
Antikonvulzivní byliny používané v klinických podmínkách k léčbě epilepsie a záchvatů jsou diskutovány v tomto článku a jejich možné antiepileptické mechanismy, včetně protizánětlivého, antioxidačního, zesílení GABAergního účinku, modulace NMDA receptoru a sodíkového kanálu a neuroprotekce.
Přínos cistanche deserticola
REFERENCE
Beghi, E. (2020). Epidemiologie epilepsie. Neuroepidemiologie 54, 185-191. DOI: 10.1159/000503831
Brunklaus, A., Du, J., Steckler, F., Ghanty, II, Johannesen, KM a Fenger, CD (2020). Biologické koncepty u lidských epilepsií sodíkových kanálů a jejich význam v klinické praxi. Epilepsie 61, 387-399. DOI: 10.1111/epi. 16438
Cai, L. (2017). Tradiční čínská bylinná medicína pro léčbu epilepsie by měla být podávána podle typu záchvatu a epileptického syndromu. Zdraví 9, 1211-1222. DOI: 10.4236/health.2017.98087
Chang, CK a Lin, MT (2001). DL-Tetrahydropalmatin může působit prostřednictvím inhibice uvolňování amygdaloidu dopaminu k inhibici epileptického záchvatu u potkanů. Neurosci. Lett. 307, 163-166. DOI: 10.1016/s0304-3940(01)01962-0 popsáno. Ačkoli byly hlášeny některé antikonvulzivní účinky bylin, přetrvávají problémy s vhodnou dobou léčby, dávkováním bylin a dlouhodobými účinky po intervenci. Chybí větší velikost vzorku, kvalitní randomizované kontrolované klinické studie a adekvátní experimentální důkazy pro potvrzení jejich antiepileptických účinků. Proto je na místě další studium.
Čínská medicína je holistická a může být personalizována pro jednotlivé pacienty na základě jejich symptomů. Medicínská dietoterapie využívající tradiční čínskou medicínu se rozšířila po celém světě. Bylinná medicína se v některých zemích, zejména na východě, používá jako doplňková terapie nebo hlavní terapie. Budoucí směry využití bylinné medicíny
Chen, B., Choi, H., Hirsch, LJ, Katz, A., Legge, A., Buchsbaum, R., et al. (2017). Psychiatrické a behaviorální vedlejší účinky antiepileptik u dospělých s epilepsií. Chování při epilepsii. 76, 24-31. DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.08.039
Chen, L., Liu, X., Wang, H. a Qu, M. (2017). Gastrodin zmírňuje záchvaty vyvolané pentylentetrazolem modulací zánětlivých reakcí spojených s mitogenem aktivovanou proteinkinázou u myší. Neurosci. Býk. 33, 264-272. DOI: 10.1007/s12264- 016- 0084- z
Chen, Y., Xiao, X., Wang, C., Jiang, H., Hong, Z. a Xu, G. (2015). Příznivý účinek tetrandrinu na refrakterní epilepsii prostřednictvím suprese P-glykoproteinu. Int. J. Neurosci. 125, 703-710. DOI: 10.3109/00207454.2014.966821
Deng, CX, Wu, ZB, Chen, Y. a Yu, ZM (2020). Celkové alkaloidy Pinellia modulují GABAergní systém při tvorbě hipokampu na pilokarpinem indukovaných epileptických krysách. Brada. J. Integr. Med. 26, 138-145. DOI: 10.1007/s11655- 019-2944-7
Ekstein, D. (2015). Problémy a sliby v klinických studiích rostlinných látek s antikonvulzivním potenciálem. Chování při epilepsii. 52, 329-332. DOI: 10.1016/j.yebeh. 2015.07.042
Han, B., Fu, P., Ye, Y., Zhang, H., and Wang, G. (2015). Ochranné účinky tetrandrinu na mozkové buňky u fenobarbital-dependentních a stažených potkanů. Mol. Med. Rep. 11, 1939-1944. DOI: 10.3892/MMR.2014.2997
He, L., Wen, T., Yan, S., Li, R., Liu, Z., Ren, H., et al. (2011). Přehodnocení účinku Dianxianningu na míru záchvatů refrakterní epilepsie jako aditivní léčby v klinické praxi. Přední. Med. 5:229-234. DOI: 10.1007/s11684-011- 0139-5
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, He, L. a kol. (2021). Přírodní léky pro léčbu epilepsie: bioaktivní složky, farmakologie a mechanismus. Přední. Pharmacol. 12:604040. DOI: 10.3389/fphar.2021.604040
He, LY, Hu, MB, Li, RL, Zhao, R., Fan, LH, Wang, L. a kol. (2020). Účinek extraktu bohatého na bílkoviny z Bombyx batryticatus proti buňkám PC12 poškozeným glutamátem prostřednictvím regulace signální dráhy kyseliny gama-aminomáselné. Molekuly 25:553. DOI: 10,3390/molekuly25030553
Hino, H., Takahashi, H., Suzuki, Y., Tanaka, J., Ishii, E. a Fukuda, M. (2012). Antikonvulzivní účinek paeoniflorinu na experimentální febrilní křeče u nezralých potkanů: možná aplikace pro febrilní křeče u dětí. PLoS One 7:e42920. DOI: 10.1371/journal.pone.0042920
