Akutní poškození ledvin

Prevalence akutního poškození ledvin (AKI) se stále zvyšuje a při opakovaném poškození je AKI považováno za důležitý rizikový faktor pro rozvoj chronického onemocnění ledvin (CKD) [67].

Hypoxie neboli nedostatečné okysličení tkání je jednou z hlavních příčin AKI. Tento stav je obvykle způsoben srdečním a/nebo plicním onemocněním a může být modelován v preklinických zvířecích modelech poraněním i/R. Po poranění i/R je snížená exprese HA spojena se sníženým zánětem a zvýšenou regenerací ledvin. Ačkoli bylo navrženo, že HA podporuje prozánětlivé prostředí ve výše uvedených modelech I/R, zapojení MW variant HA do progrese poranění zůstává nejasné. Nicméně podobná studie využívající I/R model poranění zjistila, že HMW-HA se akumulovala jeden den po poranění, ale postupem času se degradovala na menší fragmenty. Tato zjištění naznačují, že LMW-HA může být mediátorem prozánětlivého prostředí, které vede k AKI. Na podporu této hypotézy jsme prokázali, že IL -10-indukovaná HMW-HA má cytoprotektivní a antifibrotické účinky po I/R poranění.

Fibróza ledvin a CKD

CKD neúměrně postihuje děti, protože jde o nevyléčitelné, celoživotní onemocnění. Etiologie dětského chronického onemocnění ledvin se výrazně liší od etiologie dospělých, u dětí do 12 let převažují vrozené abnormality ledvin a močových cest a u starších dětí glomerulonefritida [68].

Opakovaná AKI často vede k trvalé aktivaci fibroblastů a nakonec tubulární intersticiální fibróze, což je nevyhnutelný výsledek CKD. Han a kol. uvedli zvýšenou expresi HA, CD44 a LYVE-1 v oblastech fibrotické tkáně a poznamenali, že akumulace HA byla spojena se zvýšeným -SMA [69], což vedlo k prozánětlivému a fibrotickému prostředí na zvířecích modelech CKD.

Ačkoli konečným výsledkem CKD je intersticiální fibróza vedoucí k renálnímu selhání, identifikace pacientů s progresivním onemocněním je při absenci vysoce rizikových biomarkerů náročná. Vzhledem k domnělé roli HA jako hlavního mediátoru fibrózy u pacientů s CKD mohou hladiny HA v séru pomoci klinickým lékařům stanovit definitivní diagnózu. studie Akina a kol. ukázaly, že průměrné sérové ​​hladiny HA byly významně vyšší u pacientů s CKD než u pacientů s AKI. Navíc bylo zjištěno, že sérové ​​koncentrace HA ve skupině s CKD selektivně korelovaly s koncentracemi sérového albuminu a proteinurií [70]. Tyto výsledky naznačují, že koncentrace HA v séru může být použita jako biomarker k odlišení CKD od AKI u uremických pacientů s neznámou funkcí ledvin.

Pro nákup klikněte zdeExtrakt z cistanche

Jeden z nejdůležitějšíchúčinky Cistanchena ledviny je jeho schopnost zlepšovat funkci ledvin. V několika studiích byly pacientům s onemocněním ledvin podávány doplňky přípravku Cistanche. Výsledky ukázaly, že Cistanche pomohl snížit zánět, zlepšit průtok krve ledvinami a zvýšit vylučování odpadních látek z těla.

Obstrukční uropatie

Lidská obstrukční uropatie je běžný stav obvykle způsobený ledvinovými kameny, infekcí, krevními sraženinami nebo nádory. Studie zjistila podobné změny v hladinách hemaglutininu mezi ucpanými a normálními ledvinami v důsledku nezraněných ledvin, které kompenzují nenaplněné potřeby hemaglutininu poškozených ledvin. Hladiny intersticiální HA byly zvýšené po obstrukci v důsledku stimulace syntézy HA papilárními mezenchymálními buňkami [71].

Podobně jako u AKI pomáhá HMW-HA zmírňovat fibrózu po obstrukci [22], což naznačuje, že HA MW může hrát při onemocnění zmírňující roli. V naší nedávné publikaci jsme zjistili, že HMW-HA byla signifikantně zvýšena v intersticiu ihned po nástupu UUO, přičemž vrcholu dosáhla 3 dny po indukci, což ukazuje na počáteční proregenerační a cytoprotektivní odpověď na poranění. Postupem času se však hladiny LMW-HA zvýšily – pravděpodobně v důsledku nekontrolovaného zánětu a zvýšených HYAL (obrázek 2) – což nakonec vedlo k fibróze. Schematický diagram ukazuje, jak HMW-HA zmírňuje UUO-indukovanou intersticiální fibrózu (obrázek 3).

HA je zvláště relevantní pro obstrukční uropatii, protože může tvořit záporně nabité gelovité matrice, které jim propůjčují schopnost vázat krystaly. Bylo prokázáno, že HA je účinná v prevenci vysrážení vápenatých solí z roztoku a za fyziologických podmínek může HA vázat více vápenatých karboxylových skupin a bránit krystalizaci [72]. Naopak jiné zprávy o úloze HA při tvorbě ledvinových kamenů naznačují, že ve skutečnosti působí jako pojivo pro vysrážené vápenaté soli v ledvinové dřeni a kůře, což může nakonec vést k Randallovu plaku a ledvinovému kameni. Kriticky však žádná z těchto studií nehodnotila dopad molekulové hmotnosti HA na patogenezi obstrukce.

Bylinná cistanche

Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie je celosvětově hlavní příčinou ckd5 a může postihnout pacienty s diabetem typu I (T1D) nebo typu II (T2D) [73,74]. Ačkoli je T1D tradičně spojován s dětmi a dospívajícími a T2D s dospělými, nárůst dětské obezity vedl ke zvýšenému výskytu T2D v populaci mládeže [75]. V obou případech byla HA konzistentně spojována s rozvojem diabetické nefropatie v několika studiích in vitro, ve kterých byly zjištěny zvýšené hladiny HA na zvířecích modelech diabetu. Přestože byla HA identifikována jako mediátor intersticiální fibrózy, neindikuje skutečnou progresi diabetické nefropatie navzdory její nadměrné expresi v ledvinách [73].

Jedním z patologických procesů vedoucích k diabetické nefropatii je poškození endotelu, při kterém je HA klíčovou složkou glykokalyxní vrstvy, a proto by mohla sloužit jako citlivější biomarker diabetické nefropatie. Pro stanovení účinku endoteliálního deficitu HA na diabetickou nefropatii studie zjistila, že myši postrádající endoteliální HAS2 vykazovaly abnormální glomerulární endoteliální strukturu. Podobně další studie ukázala, že hladiny HA v ledvinách diabetických potkanů ​​se po 8 týdnech snížily [76]. HA byla také testována jako léčba diabetické nefropatie, protože HMW-HA zmírnila zánět a glomerulosklerózu u T2D myší. Vzhledem k tomu, že diabetická nefropatie je progresivní onemocnění, může mít včasný záchyt onemocnění stanovením hladin hemaglutininu diagnostický a prognostický přínos.

IgA nefropatie

IgA nefropatie (IgAN) je charakterizována akumulací imunoglobulinu A (IgA), protilátky, která vyvolává zánět v glomerulu. V závažných případech může tento zánětlivý proces vytvořit ireverzibilní fibrotický srpek, který nakonec vede k CKD [77].

Vazbou na HA proteiny přemosťující kosti regulují aktivaci a migraci leukocytů po navázání na CD44 a proteiny přemosťující kosti se vážou na stejný receptor, aby podpořily migraci a adhezi buněk. Protože interakce HA a OPN s CD44 je spojena s tvorbou srpku, tým výzkumníků zkoumal, zda tato interakce souvisí s vývojem IgAN. Jejich studie prokázala korelaci nejen mezi vazbou HA/CD44 a IgAN, ale také mezi intersticiální expresí kostně přemosťujících proteinů a CD44 a stupněm tubulointersticiálního poškození a chronických glomerulárních lézí. Následně další skupina zkoumala roli -SMA jako proteinu spojeného s tvorbou srpku při srpkovité glomerulonefritidě a zjistila, že hladiny -SMA, CD44, HA a kostního přemosťovacího proteinu byly v časném stádiu onemocnění upregulovány. Dále bylo zjištěno, že proteinové komplexy CD44-HA a cd{13}}kosti přemosťující proteiny podporují interakce buňka-matrice a myofibroblasty, které mohou přenášet klíčové signály během vývoje srpku.

Tato souhrnná data naznačují, že interakce mezi -SMA, CD44, HA a proteiny kostního můstku hrají roli ve vývoji srpkovité glomerulonefritidy a že cílení účinků souvisejících s HA ​​může přinést terapeutické výhody.

Doplňky Cistanche

Vezikoureterální reflux

Vezikoureterální reflux (VUR) je stav vyskytující se přibližně u 1 procenta dětské populace, kdy moč proudí retrográdně z močového měchýře do močovodu a nakonec do ledvin [78]. VUR způsobený neúplným uzávěrem chlopně ve vezikoureterální junkci je klasifikován jako primární nebo VUR způsobený intravezikální hypertenzí je klasifikován jako sekundární [79].

HA byla testována jako terapeutické činidlo pro tento stav a několik klinických studií ukázalo, že injekce dextranu/kyseliny hyaluronové (Dx/HA) je bezpečná a účinná léčba pro pacienty s primárním VUR. Jedna studie prokázala, že kopolymer Dx/HA snižuje infekce močových cest vyvolané VUR (UTI), a další podobné studie ukázaly, že VUR s obstrukcí pánevního ureterálního spojení má úspěšnost vyřešení téměř 85 procent [80]. Vzhledem k tomu, že VUR je také úzce spojen s renální fibrózou, další studie ukázaly, že endoskopická léčba pomocí Dx/HA je účinná při redukci fibrózy [81]. Kromě toho je výskyt infekce močových cest po otevřené operaci 2 - 5krát vyšší než při léčbě Dx/HA v závislosti na souběžné horečce [82]. Účinnost terapie založené na HA u VUR zdůrazňuje její bezpečnost a vytváří precedens pro potenciální přínosy HA u jiných onemocnění ledvin.

Závěr

Pochopení dvousečné povahy HA MW varianty poskytuje pohled na zdánlivě protichůdné role HA in vivo. Dokonce i HMW-HA, o které je známo, že má protizánětlivé/fibrotické účinky, se může stát škodlivým, pokud se rozloží na kratší oligosacharidové nebo LMW varianty. Tyto velikostní varianty a jejich odpovídající interakce s kofaktory, jako jsou HAS, HYAL, HA receptory a vazebné proteiny naznačují, že HA je součástí vysoce subtilní signální dráhy u různých renálních onemocnění. V souvislosti se signálním komplexem HAS/HA/CD44 bylo skutečně zjištěno, že konverze HA z vysoké na nízkou molekulovou hmotnost zprostředkovává progresi nádoru, a poskytuje tak slibný terapeutický cíl pro výzkum rakoviny ledvin [83]. Kromě toho by HA mohla sloužit jako potenciální biomarker, protože bylo pozorováno, že růstové faktory a cytokiny jsou upregulovány v HA při odmítnutí transplantátu. To vede k akumulaci HA v renální kůře a sklerotických cévách místo její normální přítomnosti ve dřeni za fyziologických podmínek [84,85]. Tyto slibné klinické aplikace zdůrazňují potřebu dalšího zkoumání HA a jejích přídatných molekul, zejména v kontextu jejich molekulové hmotnosti. Jak výzkumníci odhalují větší složitost signalizačních mechanismů HA, mohou být tyto poznatky použity ke zlepšení prognózy dětských pacientů s různými onemocněními ledvin.

Standardizované Cistanche

Cistanche je druh pouštní rostliny, která se po staletí používá v tradiční čínské medicíně pro její zdravotní přínosy. Jednou z hlavních oblastí, kde je známo, že Cistanche má pozitivní vliv, jsou ledviny. V tomto článku prozkoumáme různé způsoby, kterými Cistanche ovlivňuje ledviny a jak může prospět těm, kteří trpí onemocněními souvisejícími s ledvinami.

REFERENCE

67. Hsu RK, Hsu CY (2016) Role akutního poškození ledvin u chronického onemocnění ledvin. Semin Nephrol 36:283–292

68. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologie chronického onemocnění ledvin u dětí. Pediatr Nephrol 27:363–373

69. Han DH, Song HK, Lee SY, Song JH, Piao SG, Yoon HE, Ghee JY, Yoon HJ, Kim J, Yang CW (20100 Upregulace hyaluronanu a jeho vazebných receptorů v experimentálním modelu chronické cyklosporinové nefropatie. Nefrologie (Carlton) 15:216-224

70. Akin D, Ozmen S, Yilmaz ME (2017) Kyselina hyaluronová jako nový biomarker k odlišení akutního poškození ledvin od chronického onemocnění ledvin. Iran J Kidney Dis 11:409–413

71. Johnsson C, Hällgren R, Wahlberg J, Tufveson G (1997) Renální akumulace a distribuce hyaluronanu po ureterální obstrukci. Scand J Urol Nephrol 31:327–331

72. Lamontagne CA, Plante GE, Grandbois M (2011) Charakterizace interakce kyseliny hyaluronové s krystaly šťavelanu vápenatého: implikace tváří krystalů, pH a citrátu. J Mol Recognit 24:733-740

73. Lewis A, Steadman R, Manley P, Craig K, de la Motte C, Hascall V, Phillips AO (2008) Diabetická nefropatie, zánět, hyaluronan a intersticiální fibróza. Histol Histopathol 23:731–739

74. Stridh S, Palm F, Hansell P (2012) Renální intersticiální hyaluronan: funkční aspekty za normálních a patologických stavů. Am J Phys Regul Integr Comp Phys 302:R1235–R1249

75. Pettitt DJ, Talton J, Dabelea D, Divers J, Imperatore G, Lawrence JM, Liese AD, Linder B, Mayer-Davis EJ, Pihoker C, Saydah SH, Standiford DA, Hamman RF, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group (2014) Prevalence diabetu u mládeže v USA v roce 2009: studie HLEDÁNÍ diabetu u mládeže. Diabetes Care 37:402–408

76. Pourghasem M, Nasiri E, Sum S, Shafi H (2013) Hodnocení časných změn koncentrace glykosaminoglykanu v ledvinách diabetických potkanů ​​pomocí barvení kritické koncentrace elektrolytu. Int J Mol Cell Med 2:58-63

77. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN (2017) IgA nefropatie. Clin J Am Soc Nephrol 12:677–686

78. Mak RH, Kuo HJ (2003) Primární ureterální reflux: nové poznatky z molekulárních a genetických studií. Curr Opin Pediatr 15:181–185

79. Bundy DG (2007) Vezikoureterální reflux. Pediatr Rev 28:e6–e8 diskuse e8

80. Kajbafzadeh AM, Tourchi A, Ebadi M (2013) Výsledek iniciální endoskopické léčby v léčbě souběžného vezikoureterálního refluxu a obstrukce ureteropelvické junkce. Urology 81:1040–1045

81. Blais AS, Morin F, Cloutier J, Moore K, Bolduc S (2015) Účinnost dextranomerní kyseliny hyaluronové a polyakrylamidového hydrogelu při endoskopické léčbě vezikoureterálního refluxu: srovnávací studie. Can Urol Assoc J 9:202–206

82. Elmore JM, Kirsch AJ, Heiss EA, Gilchrist A, Scherz HC (2008) Incidence infekcí močových cest u dětí po úspěšné reimplantaci ureteru versus endoskopická implantace dextranomeru/kyseliny hyaluronové. J Urol 179:2364–2367 diskuse 2367-2368

83. Karousou E, Misra S, Ghatak S, Dobra K, Götte M, Vigetti D, Passi A, Karamanos NK, Skandalis SS (2017) Roles and targeting of the HAS/hyaluronan/CD44 molekulární systém u rakoviny. Matrix Biol 59:3–22

84. Wells AF, Larsson E, Tengblad A, Fellström B, Tufveson G, Klareskog L, Laurent TC (1990) Lokalizace hyaluronanu v normálních a odmítnutých lidských ledvinách. Transplantace 50:240– 243

85. Hansell P, Göransson V, Odlind C, Gerdin B, Hällgren R (2000) Obsah hyaluronanu v ledvinách v různých stavech tělesné hydratace. Kidney Int 58:2061–2068

Aditya Kaul¹; Kavya L. Singampalli^1,2,3; Umang M. Parikh¹ ; Ling Yu¹; Sundeep G. Keswani¹; Xinyi Wang¹

1 Laboratoř pro regenerativní opravy tkání, Divize dětské chirurgie, Chirurgické oddělení, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA

2 Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, USA

3 Department of Bioengineering, Rice University, Houston 77030, TX, USA